Genetische basis van kanker
1. Inleiding:
Kanker: genetische ziekte op somatische celniveau, gekenmerkt
door aanwezigheid van genproducten die afkomstig zijn van
gemuteerde of abnormaal tot expressie gebracht genen.
Gecombineerde effecten van abnormale genproducten leiden tot
ongecontroleerde groei en verspreiding van kankercellen.
Kanker wordt veroorzaakt door mutaties die ontstaan in somatische
cellen.
Kankers ontstaan door de accumulatie van vele mutaties in vele
genen
Deze mutaties beïnvloeden meerdere cellulaire functies, zoals
celdeling, apoptose, cel-celcontact,…
Kanker mutaties kunnen voorkomen in genen die betrokken zijn bij
stimulatie van proliferatie (=leidt tot continue activering cab
celprolifertie) of mutaties in genen die zorgen voor de onderdrukking
van celproliferatie.
Mutaties kunnen ook in mutatorgenen: gemakkelijker nieuwe
mutaties ontstaan.
Veranderingen kunnen voorkomen in de expressie van microRNA-
genen spelen een rol in silencing van tumorsuppressorgenen of
van proto-oncogenen.
Kanker: gevolg van reeks onafhankelijke zeldzame mutaties in 1
enkele cel.
Kanker?
Genetische ziekte die ontstaat door ongecontroleerde deling/groei
van een primaire kloon van gemuteerde cellen.
Klinisch gezien: een groot aantal complexe aandoeningen die zich
verschillend gedragen, afhankelijk van celtype waaruit ze afkomstig
zijn en type genetische veranderingen.
Kankers variëren in: beginleeftijd, groeisnelheid, invasiviteit,
prognoses en reponsiviteit op behandelingen.
Tumoren? (Neoplasma)
Wanneer een cel ongehinderd/ongecontroleerd deelt in het lichaam,
kan het zorgen voor weefsel-ophopingen.
,Oncogenesis?
Initiatie van tumoren in een organisme door verlies van
groeibeperking
Kankercellen delen 2 fundamentele eigenschappen:
- Abnormale celgroei en -deling (proliferatie)
- Defecten in de normale beperkingen die cellen ervan weerhouden
zich te verspreiden en andere delen van het lichaam te koloniseren
(=metastase).
Er zijn 2 soorten kanker:
- Benigne tumor (=goedaardig)
Als de getransformeerde cellen in 1-enkele massa (tumor)
samenblijven
Meestal niet levensbedreigend
Kunnen operationeel verwijderd worden
- Maligne tumor (=kwaadaardig)
Als de cellen van een tumor kunnen binnenvallen in naburige
weefsels en deze weefsels kunnen functie verstoren ze
invaseren cellen in naburig weefsel veroorzaken kanker
(invasiteit = binnendringen van tumor in andere weefsels)
Wel levensbedreigend
Cellen kunnen afsplitsen en bewegen door bloed-/lymfatisch
systeem – komen op andere plek en vormen daar secundaire
tumoren
Metastase = spreiding van maligne tumoren in het lichaam =
uitzaaiing
! Normale cellen stoppen met delen door contact-inhibitie: proces waarbij
cellen die in contact staan communiceren en de celdeling stoppen.
Getransformeerde cellen houden geen rekening met deze inhibitie.
Fenomeen tumorprogressie:
Het proces waarbij een tumor geleidelijk in omvang toeneemt en
verergerd in agressiviteit, wat leidt tot een meer kwaadaardige en
gevaarlijke vorm van kanker. Dit fenomeen omvat verschillende
stadia waarin de tumor zich ontwikkelt.
Dit proces omvat opeenvolgende fasen en natuurlijke selecties.
Parameters die de evolutiesnelheid van kanker beïnvloeden:
, - De mutatieratio
- Aantal individuen (cellen) in de populatie
- Reproductiesnelheid (delingssnelheid)
- Selectieve voordeel van succesvolle mutanten
Mutatieratio?
Een maat voor hoe vaak DNA-sequenties veranderen
!! we hebben mutaties die het aantal cellen doen stijgen en mutaties die
de mutatieratio doen toenemen.
Er zijn 2 mutatieroutes die leiden tot verhoogde celdeling:
- Een stimulatorgen kan hyperactief worden, deze mutatie heeft een
dominant effect, het gemuteerde gen is een oncogen (wilde-type=
proto-oncogen)
- Een inhibitorisch gen kan geïnactiveerd worden, deze mutatie heeft
een recessief effect, (wild-type gen = tumorsuppresorgen).
!!mutaties in mutatorgenen doen de mutatieratio stijgen en hebben
meestal een recessif karakter.
Drivermutatie en passenger mutatie:
Drivermutatie?
Dit zijn genetische veranderingen die de groei en overleving van
kankercellen bevorderen. Ze kunnen bepaalde genen activeren die
normaal gesproken geen kanker zouden veroorzaken, of ze kunnen
juist genen uitschakelen die celdeling reguleren.
Passenger mutatie?
Genetische veranderingen die voorkomen in kankercellen, maar die
niet direct bijdragen aan de groei of voortbestaan van de kanker.
Kankerstamcelhypothese:
Kankerstamcellen?
Subpopulatie binnen een tumor die de eigenschappen van
zelfvernieuwing en differentiatie bezit, waardoor ze in staat zijn om
de tumor te initiëren, te onderhouden en te laten doorgroeien.
, Stamcel zal bij deling het ontstaan geven aan 1 nieuwe stamcel en 1
cel die zich ontwikkelt tot een terminaal gedifferentieerde niet-
delende cel.
Wanneer stamcellen sneller delen, dan zal dit proces (van vorige zin)
versneld worden, maar balans tussen aangroei en afsterven zal
enkel worden verstoord wanneer de differentiatie verstoord is en/of
wanneer de cellen geen apoptose ondergaan.
Kanker als een meerstappenproces:
1 enkele mutatie is niet voldoende om een normale cel te
transformeren in een tumorvormende kwaadaardige cel.
De incidentie van meeste kankers neemt exponentieel toe met de
leeftijd.
De kans op het ontwikkelen van kanker toeneemt naarmate mensen
ouder worden
Komt door de ophoping van genetische mutaties.
Een andere indicatie dat kanker een meerstappenproces is: De
vertraging tussen blootstelling aan een carcinogeen (zoals
sigarettenrook of asbest) en het ontstaan van kanker laat zien dat
kanker een lang proces is dat in verschillende stappen verloopt.
Elke stap in tumorigenese (=ontwikkeling van kwaadaardige tumor)
is het resultaat van 2 of meer genetische veranderingen die een
kankerstamcel vrijmaken
Stapsgewijze ontwikkeling van colorectale kanker:
Colorectale kanker?
kanker die ontstaat in de dikke darm (colon) of de endeldarm
(rectum).
Stap 1:
Omzetting van een normale epitheelcel in een kleine cluster
(=adenoom of poliep).
Deze stap vereist het inactiveren van mutaties in APC-gen (=een
tumorsuppresorgen)
Resulterende adenoom groeit langzaam en wordt goedaardig
beschouwd.
Stap 2:
2de stap: verwerving van een 2de genetische verandering in een van
de cellen binnen het kleine adenoom.
1. Inleiding:
Kanker: genetische ziekte op somatische celniveau, gekenmerkt
door aanwezigheid van genproducten die afkomstig zijn van
gemuteerde of abnormaal tot expressie gebracht genen.
Gecombineerde effecten van abnormale genproducten leiden tot
ongecontroleerde groei en verspreiding van kankercellen.
Kanker wordt veroorzaakt door mutaties die ontstaan in somatische
cellen.
Kankers ontstaan door de accumulatie van vele mutaties in vele
genen
Deze mutaties beïnvloeden meerdere cellulaire functies, zoals
celdeling, apoptose, cel-celcontact,…
Kanker mutaties kunnen voorkomen in genen die betrokken zijn bij
stimulatie van proliferatie (=leidt tot continue activering cab
celprolifertie) of mutaties in genen die zorgen voor de onderdrukking
van celproliferatie.
Mutaties kunnen ook in mutatorgenen: gemakkelijker nieuwe
mutaties ontstaan.
Veranderingen kunnen voorkomen in de expressie van microRNA-
genen spelen een rol in silencing van tumorsuppressorgenen of
van proto-oncogenen.
Kanker: gevolg van reeks onafhankelijke zeldzame mutaties in 1
enkele cel.
Kanker?
Genetische ziekte die ontstaat door ongecontroleerde deling/groei
van een primaire kloon van gemuteerde cellen.
Klinisch gezien: een groot aantal complexe aandoeningen die zich
verschillend gedragen, afhankelijk van celtype waaruit ze afkomstig
zijn en type genetische veranderingen.
Kankers variëren in: beginleeftijd, groeisnelheid, invasiviteit,
prognoses en reponsiviteit op behandelingen.
Tumoren? (Neoplasma)
Wanneer een cel ongehinderd/ongecontroleerd deelt in het lichaam,
kan het zorgen voor weefsel-ophopingen.
,Oncogenesis?
Initiatie van tumoren in een organisme door verlies van
groeibeperking
Kankercellen delen 2 fundamentele eigenschappen:
- Abnormale celgroei en -deling (proliferatie)
- Defecten in de normale beperkingen die cellen ervan weerhouden
zich te verspreiden en andere delen van het lichaam te koloniseren
(=metastase).
Er zijn 2 soorten kanker:
- Benigne tumor (=goedaardig)
Als de getransformeerde cellen in 1-enkele massa (tumor)
samenblijven
Meestal niet levensbedreigend
Kunnen operationeel verwijderd worden
- Maligne tumor (=kwaadaardig)
Als de cellen van een tumor kunnen binnenvallen in naburige
weefsels en deze weefsels kunnen functie verstoren ze
invaseren cellen in naburig weefsel veroorzaken kanker
(invasiteit = binnendringen van tumor in andere weefsels)
Wel levensbedreigend
Cellen kunnen afsplitsen en bewegen door bloed-/lymfatisch
systeem – komen op andere plek en vormen daar secundaire
tumoren
Metastase = spreiding van maligne tumoren in het lichaam =
uitzaaiing
! Normale cellen stoppen met delen door contact-inhibitie: proces waarbij
cellen die in contact staan communiceren en de celdeling stoppen.
Getransformeerde cellen houden geen rekening met deze inhibitie.
Fenomeen tumorprogressie:
Het proces waarbij een tumor geleidelijk in omvang toeneemt en
verergerd in agressiviteit, wat leidt tot een meer kwaadaardige en
gevaarlijke vorm van kanker. Dit fenomeen omvat verschillende
stadia waarin de tumor zich ontwikkelt.
Dit proces omvat opeenvolgende fasen en natuurlijke selecties.
Parameters die de evolutiesnelheid van kanker beïnvloeden:
, - De mutatieratio
- Aantal individuen (cellen) in de populatie
- Reproductiesnelheid (delingssnelheid)
- Selectieve voordeel van succesvolle mutanten
Mutatieratio?
Een maat voor hoe vaak DNA-sequenties veranderen
!! we hebben mutaties die het aantal cellen doen stijgen en mutaties die
de mutatieratio doen toenemen.
Er zijn 2 mutatieroutes die leiden tot verhoogde celdeling:
- Een stimulatorgen kan hyperactief worden, deze mutatie heeft een
dominant effect, het gemuteerde gen is een oncogen (wilde-type=
proto-oncogen)
- Een inhibitorisch gen kan geïnactiveerd worden, deze mutatie heeft
een recessief effect, (wild-type gen = tumorsuppresorgen).
!!mutaties in mutatorgenen doen de mutatieratio stijgen en hebben
meestal een recessif karakter.
Drivermutatie en passenger mutatie:
Drivermutatie?
Dit zijn genetische veranderingen die de groei en overleving van
kankercellen bevorderen. Ze kunnen bepaalde genen activeren die
normaal gesproken geen kanker zouden veroorzaken, of ze kunnen
juist genen uitschakelen die celdeling reguleren.
Passenger mutatie?
Genetische veranderingen die voorkomen in kankercellen, maar die
niet direct bijdragen aan de groei of voortbestaan van de kanker.
Kankerstamcelhypothese:
Kankerstamcellen?
Subpopulatie binnen een tumor die de eigenschappen van
zelfvernieuwing en differentiatie bezit, waardoor ze in staat zijn om
de tumor te initiëren, te onderhouden en te laten doorgroeien.
, Stamcel zal bij deling het ontstaan geven aan 1 nieuwe stamcel en 1
cel die zich ontwikkelt tot een terminaal gedifferentieerde niet-
delende cel.
Wanneer stamcellen sneller delen, dan zal dit proces (van vorige zin)
versneld worden, maar balans tussen aangroei en afsterven zal
enkel worden verstoord wanneer de differentiatie verstoord is en/of
wanneer de cellen geen apoptose ondergaan.
Kanker als een meerstappenproces:
1 enkele mutatie is niet voldoende om een normale cel te
transformeren in een tumorvormende kwaadaardige cel.
De incidentie van meeste kankers neemt exponentieel toe met de
leeftijd.
De kans op het ontwikkelen van kanker toeneemt naarmate mensen
ouder worden
Komt door de ophoping van genetische mutaties.
Een andere indicatie dat kanker een meerstappenproces is: De
vertraging tussen blootstelling aan een carcinogeen (zoals
sigarettenrook of asbest) en het ontstaan van kanker laat zien dat
kanker een lang proces is dat in verschillende stappen verloopt.
Elke stap in tumorigenese (=ontwikkeling van kwaadaardige tumor)
is het resultaat van 2 of meer genetische veranderingen die een
kankerstamcel vrijmaken
Stapsgewijze ontwikkeling van colorectale kanker:
Colorectale kanker?
kanker die ontstaat in de dikke darm (colon) of de endeldarm
(rectum).
Stap 1:
Omzetting van een normale epitheelcel in een kleine cluster
(=adenoom of poliep).
Deze stap vereist het inactiveren van mutaties in APC-gen (=een
tumorsuppresorgen)
Resulterende adenoom groeit langzaam en wordt goedaardig
beschouwd.
Stap 2:
2de stap: verwerving van een 2de genetische verandering in een van
de cellen binnen het kleine adenoom.
