Overzicht (les 1)
Geneesmiddel
= elke enkelvoudige of samengestelde substantie die:
- Ofwel wordt gepresenteerd als hebbende therapeutische of profylactische
eigenschappen met betrekking tot ziekten bij mens of dier
- Ofwel bij mens of dier kan worden gebruikt of toegediend om
o Fysiologische functies te herstellen, verbeteren of wijzigen door een
farmacologisch, immunologisch of metabolische effect te bewerkstelligen
o Medische diagnose stellen (diagnostica, contraststoffen, radiofarmaca)
Indeling van gm
- Naargelang MW
o Kleine moleculen (<500-900 dalton)
o Grotere/complexere moleculen
- Naargelang originaliteit
o Eerste middel met patent: origineel, originator, innovator
o Nieuwkomers na verval
▪ Kleine moleculen: generisch middel, generiek
▪ Grotere moleculen: biosimilar
Conclusie
- Grote diversiteit aan gm
o Diverse oorsprong (natuur, levende organismen, synthese, biotechnologie)
o Diverse fysische massa
o Diverse effecten; fysiologische, farmacologische, immunologische, metabole
o Diverse doelstellingen
o Discussie over wettelijk statuut
- De levenscyclus van ‘het’ gm bestaat dus niet
- Elk gm is uniek, en zijn levenscyclus ook
Research and development
,3 domeinen
1) chem/pharm ontwikkeling (CMC)
o productie en kwaliteit van actief farmaceutisch bestanddeel en eindproduct
o ook bio-analyse van gm
2) non-clinical
o onderzoek: niet bij mensen of dieren waarvoor gm bedoeld is
o laboratioriumwerk
o zowel in vivo als ex vivo → meer in vitro en in silico
o bevat
▪ experimentele farmacologie/farmacodynamiek
▪ veiligheidsfarmacologie
▪ toxicologie
▪ farmacokinetiek
3) clinical
o bij mensen en dieren waarvoor gm bedoeld is
o in klinische studies/proeven of in klinische praktijk
o bij mens
▪ zowel gezond als patienten (vrijwillig!)
▪ ook onderzoek van lichaamsmateriaal of reeds beschikbare gegevens
o nadruk op
▪ veiligheid en werkzaamheid
▪ positieve baten-risico balans
▪ doeltreffendheid en doelmatigheid (KE balans)
→ verlopen stapsgewijs, gedeeltelijk consecutief, ook parallel en re-iteratief
→ fasen:
- vroege: pre-klinische en klinische fase
- late ontwikkeling: pre-registratie fase en post-registratie fase
Early discovery (les 2, 3, 6)
Trechtervorm: vanuit vele producten komt 1 gm
1 introductie
wat eerst?
- Strategisch: is het een noodzaak?
o Unmet medical need: is er behoefte aan
▪ Bv gm voor hoofdpijn niet echt nodig want al meerdere op de markt
▪ Alzheimer: nog geen gm dat echt doeltreffend is → wel nodig
o Markt-analyse: opportuniteiten+risico’s
- Wetenschappelijk/technisch: kan het gedaan worden?
o Modellen, targets, verbindingen, octrooien?
, o First in class (nieuw werkingsmechanisme), fast follower (al op de markt), best
in class (verbeteren wat al op de markt is), me too?
- Operationeel: kunnen we het doen?
o Staff en expertise: ingewikkelde processen die door specialisten gekend zijn,
deze mensen moeten in de staff zitten
o Faciliteiten en kosten
Vb pfizer: stoppen met onderzoek naar alzheimer en parkinson → modellen waarmee
verbindingen konden opgespoord werden werkten goed op proefdieren maar dit bleek niet
bij patienten
!! DOEL = om farmacologisch actieve moleculen te identificeren voor welke duidelijke
indicaties zijn dat ze een farmacologisch target in het lichaam raken in voldoende
hoeveeldheden dat ze het gewenste effect beoogen zonder toxiciteit
2 Biologie: target- of fenotypische benadering
Hoe worden nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld?
High troughput screening (eerste review)
- Fenotypische target based discovery
- 5 methodes met hetzelfde doel: verbindingen opsporen die klinisch worden ingezet
als antitumorale verbinding
1 In vitro antiproliferation assay (cells)
Een van de zoektochten maakt gebruikt van 96 well plaatje → gevuld met cellen die naar
bodem zakken en zich vastzetten
1) medium aanbrengen met pipet (=steriel) → hierin zitten cellen, deze suspendeer je
2) cellen dalen tot de bodem en hechten zich op well
3) cellen gaan zich spontaan delen na enkele dagen = kenmerk van kankercellen dus
na enkele dagen zijn er meer cellen aanwezig dan voordien
4) aantal cellen moet gevisualiseerd worden met een andere vloeistof
5) geinteresseerd in antiproliferatie dus kijken waar de cellen niet delen → kijken of
gm werkt of niet
→ komen geen dieren aan te pas, GI50 waarden worden bepaald
→ 2D cultuur: groeien niet in de hoogte maar enkel naar links of rechts
, 2 In vivo antitumorale assay (animal)
→ zitten ethische aspecten aan vast: eerst in vitro werken en geeft een grafiek
→ men gaat de cellen die gevoelig zijn onderhuids inspuiten bij naakte muizen
Onderhuids wordt een tumor gevormd
Dieren hebben hier geen last van omdat ze niet kunnen prolifereren want zijn menselijke
cellen → je ziet de groei omdat de muizen naakt zijn
De muizen zijn immuundeficient: maken geen T en B cellen aan: hierdoor gaan ze de
vreemde cellen niet aanvallen
→ kijken bij welk gm de cellen niet delen
3 Protein tyrosine kinase
= enzyme dat een fosfaat ontrekt op adenosine
→ als deze PTK de verkeerde dingen doen verandert
cel in tumorcel
→ een aantal van deze kinases zijn receptoren (PDGF):
thv membraan
Constitutief actief = altijd actief → continu het
groeisignaal naar binnen geven
Kan komen door amplificatie
Geneesmiddel
= elke enkelvoudige of samengestelde substantie die:
- Ofwel wordt gepresenteerd als hebbende therapeutische of profylactische
eigenschappen met betrekking tot ziekten bij mens of dier
- Ofwel bij mens of dier kan worden gebruikt of toegediend om
o Fysiologische functies te herstellen, verbeteren of wijzigen door een
farmacologisch, immunologisch of metabolische effect te bewerkstelligen
o Medische diagnose stellen (diagnostica, contraststoffen, radiofarmaca)
Indeling van gm
- Naargelang MW
o Kleine moleculen (<500-900 dalton)
o Grotere/complexere moleculen
- Naargelang originaliteit
o Eerste middel met patent: origineel, originator, innovator
o Nieuwkomers na verval
▪ Kleine moleculen: generisch middel, generiek
▪ Grotere moleculen: biosimilar
Conclusie
- Grote diversiteit aan gm
o Diverse oorsprong (natuur, levende organismen, synthese, biotechnologie)
o Diverse fysische massa
o Diverse effecten; fysiologische, farmacologische, immunologische, metabole
o Diverse doelstellingen
o Discussie over wettelijk statuut
- De levenscyclus van ‘het’ gm bestaat dus niet
- Elk gm is uniek, en zijn levenscyclus ook
Research and development
,3 domeinen
1) chem/pharm ontwikkeling (CMC)
o productie en kwaliteit van actief farmaceutisch bestanddeel en eindproduct
o ook bio-analyse van gm
2) non-clinical
o onderzoek: niet bij mensen of dieren waarvoor gm bedoeld is
o laboratioriumwerk
o zowel in vivo als ex vivo → meer in vitro en in silico
o bevat
▪ experimentele farmacologie/farmacodynamiek
▪ veiligheidsfarmacologie
▪ toxicologie
▪ farmacokinetiek
3) clinical
o bij mensen en dieren waarvoor gm bedoeld is
o in klinische studies/proeven of in klinische praktijk
o bij mens
▪ zowel gezond als patienten (vrijwillig!)
▪ ook onderzoek van lichaamsmateriaal of reeds beschikbare gegevens
o nadruk op
▪ veiligheid en werkzaamheid
▪ positieve baten-risico balans
▪ doeltreffendheid en doelmatigheid (KE balans)
→ verlopen stapsgewijs, gedeeltelijk consecutief, ook parallel en re-iteratief
→ fasen:
- vroege: pre-klinische en klinische fase
- late ontwikkeling: pre-registratie fase en post-registratie fase
Early discovery (les 2, 3, 6)
Trechtervorm: vanuit vele producten komt 1 gm
1 introductie
wat eerst?
- Strategisch: is het een noodzaak?
o Unmet medical need: is er behoefte aan
▪ Bv gm voor hoofdpijn niet echt nodig want al meerdere op de markt
▪ Alzheimer: nog geen gm dat echt doeltreffend is → wel nodig
o Markt-analyse: opportuniteiten+risico’s
- Wetenschappelijk/technisch: kan het gedaan worden?
o Modellen, targets, verbindingen, octrooien?
, o First in class (nieuw werkingsmechanisme), fast follower (al op de markt), best
in class (verbeteren wat al op de markt is), me too?
- Operationeel: kunnen we het doen?
o Staff en expertise: ingewikkelde processen die door specialisten gekend zijn,
deze mensen moeten in de staff zitten
o Faciliteiten en kosten
Vb pfizer: stoppen met onderzoek naar alzheimer en parkinson → modellen waarmee
verbindingen konden opgespoord werden werkten goed op proefdieren maar dit bleek niet
bij patienten
!! DOEL = om farmacologisch actieve moleculen te identificeren voor welke duidelijke
indicaties zijn dat ze een farmacologisch target in het lichaam raken in voldoende
hoeveeldheden dat ze het gewenste effect beoogen zonder toxiciteit
2 Biologie: target- of fenotypische benadering
Hoe worden nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld?
High troughput screening (eerste review)
- Fenotypische target based discovery
- 5 methodes met hetzelfde doel: verbindingen opsporen die klinisch worden ingezet
als antitumorale verbinding
1 In vitro antiproliferation assay (cells)
Een van de zoektochten maakt gebruikt van 96 well plaatje → gevuld met cellen die naar
bodem zakken en zich vastzetten
1) medium aanbrengen met pipet (=steriel) → hierin zitten cellen, deze suspendeer je
2) cellen dalen tot de bodem en hechten zich op well
3) cellen gaan zich spontaan delen na enkele dagen = kenmerk van kankercellen dus
na enkele dagen zijn er meer cellen aanwezig dan voordien
4) aantal cellen moet gevisualiseerd worden met een andere vloeistof
5) geinteresseerd in antiproliferatie dus kijken waar de cellen niet delen → kijken of
gm werkt of niet
→ komen geen dieren aan te pas, GI50 waarden worden bepaald
→ 2D cultuur: groeien niet in de hoogte maar enkel naar links of rechts
, 2 In vivo antitumorale assay (animal)
→ zitten ethische aspecten aan vast: eerst in vitro werken en geeft een grafiek
→ men gaat de cellen die gevoelig zijn onderhuids inspuiten bij naakte muizen
Onderhuids wordt een tumor gevormd
Dieren hebben hier geen last van omdat ze niet kunnen prolifereren want zijn menselijke
cellen → je ziet de groei omdat de muizen naakt zijn
De muizen zijn immuundeficient: maken geen T en B cellen aan: hierdoor gaan ze de
vreemde cellen niet aanvallen
→ kijken bij welk gm de cellen niet delen
3 Protein tyrosine kinase
= enzyme dat een fosfaat ontrekt op adenosine
→ als deze PTK de verkeerde dingen doen verandert
cel in tumorcel
→ een aantal van deze kinases zijn receptoren (PDGF):
thv membraan
Constitutief actief = altijd actief → continu het
groeisignaal naar binnen geven
Kan komen door amplificatie
