Samenva'ng moleculaire oncologie
Doelgerichte kankerbehandeling
Inleiding – Wat is kanker?
Hallmarks of cander
1) Vermijden van apoptose
2) Ongevoelig voor groeiremmende signalen
3) Zelfvoorziening in groeifactoren
4) Gene=sche instabiliteit
5) Verandert metabolisme – herprogrammering van energiemetabolisme
6) Invasie & metastasering
7) Veranderde vasculatuur – induc=e van angiogenese
8) Tumorinflamma=e – inflammatoire omgeving
- Immuuncellen aantrekken
9) Ontwijken van het immuunsysteem
10) Telomerase ac=viteit – onbeperkte celdeling
- Telomeren gaan verlengd worden
11) Senescente cellen
- Kankercellen worden slapen: ze gaan stoppen proliferen à moeilijk om dit te behandelen
12) Fenotypische plas=citeit à omschakeling van epitheliaal type cel naar een mesenchymaal type
cel
13) Rol van het microbioom
14) Epigene=sche wijziging
• Conven=onele kankertherapieën
— Complete verwijdering/vernie=ging tumor
— Zeer selec=ef
o Normale gezonden cellen die de tumor omringen moeten gespaard worden
— Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
o Combina=e van verschillende therapieën nodig om de kanker te behandeling
o 1 behandeling met 1 bepaalde medicijn om kanker uit te roeien, is vaak niet
haalbaar
• Klassieke behandelingsmogelijkheden
— Chirurgie à opera=ef wegnemen van de tumor
o Voordeel: lokaal, minder nevenwerkingen, tumor nadien onderzoeken,
kankercellen worden uit het lichaam verwijderd
o Niet al=jd haalbaar, omdat tumoren soms niet mooi afgelijnd zijn (geïnvadeerd
in het onderliggend weefsel) + ligging (bv. Hersenen) is niet op=maal +
tumoren kunnen metastaseren op afstand à blijven aanwezig en moete na-
behandeld worden
— Radiotherapie à straling à DNA-schade geven aan tumorcellen (nevenwerking bij de
gezonde cellen die ook bestraald kunnen worden)
— Chemotherapie à geneesmiddel wordt toegediend en dit zal de celdeling van de
kankercellen stoppen
o Systemisch toegediend: meestal intraveneus of via pilletje
o Nevenwerkingen bij andere snel-delende cellen bv. In het GIT
• Nieuwe behandelingsmogelijkheden
— Doelgerichte (moleculaire) therapieën
— Immuuntherapie
— Gentherapie
— An=-angiogene therapie
,Conven=onele kankertherapieën
• Soort tumor (waar de gelegen is)
— à bv. pancreas & hersenen zijn moeilijk te bereiken
• Lokale uitbreiding
• Metastases
— Van zodra er uitzaaiingen zijn, is het nodig om een systemische therapie toe te dienen
• Combina=e chirurgie/ chemo/ RT à Een kankercel gaat heel wat mechanismen instellen om
te kunnen blijven prolifereren à combina=e behandeling om kanker uit te roeien
• Adjuvant of neo-adjuvant
— Adjuvant: net na chirurgie à wanneer bv. Een borsgumor wordt weggehaald en die
chirurg ziet dat er metastasen zijn in de lymfeklieren à na de opera=e wordt er nog
radio- of chemotherapie toegediend
— Neo-adjuvant: voor de chirurgie à persoon wordt eerste bestraald, en daana pas
geopereerd
o Kan voorkomen wanneer de tumor té groot is om gelijk weggehaald te worden
à Erns=ge belemmering: nevenwerkingen op
normale weefsels
Combina=es van verschillende therapieën
om nevenwerkingen te minimaliseren
à Gefrac=oneerd en volgens bepaalde schema’s
toegediend
Verschillende dosissen op verschillende
momenten
• Voordeel
— 1 keer een grote dosis:
kankercellen gaan sterk afsterven
+ normale cellen gaan heel wat
nevenwerkingen ondervinden
— Gefrac=oneerd: cellen hebben de
mogelijkheid om te recupereren
à normale cellen hebben een
betere recupera=evermogen
à Cura=ef of pallia=ef
• Cura=ef: dient om te genezen
• Pallia=ef: levenskwaliteit te behouden, maar pa=ënt kan niet meer genezen
Doelgerichte kankerbehandeling
Algemeen: defini4e
• Beter inzicht in moleculair-biologische achtergrond tumoren:
— kankergenen
— signaalpathways
• Ontwikkelen van ‘target’ gerichte of doelgerichte therapie voor geïndividualiseerde
behandelingen gebaseerd op:
— gene=sche achtergrond van de pa=ënt
— gene=sche expressieprofiel van individuele tumor
— processen op posgranscrip=eniveau
• Selec=eve en geïndividualiseerde therapieën à minder nevenwerkingen
, • Doelgerichte therapieën
— Gaan zich richten op bepaalde eigenschappen die de kankercel onderscheid van de
normale cel
— Op basis van de genetische achtergrond van de patiënt
o Bepaalde mutaties
— Op basis van genetische expressieprofiel van de individuele tumor
— Op basis van processen op posttranscriptieniveau
• Belangrijk om de juiste patiënt de juiste therapie te geven
— Er zijn immers veel doelgerichte therapieën
Defini=es
• FDA (food and drug administra=on): “Therapie is pas doelgericht als de medica=e gekoppeld is
aan een goedgekeurde diagnos=sche test, waaruit blijkt dat de pa=ënt in aanmerking komt en
bijgevolg voordeel kan halen uit de therapie.”
à Pa=ëntselec=e staat centraal
à bv. Trastuzumab (Monoklonaal an=lichaam): voor borstkankerpa=ënten met HER2/neu
overexpressie (hieraan gekoppeld is er diagnos=sche test om de overexpressie van HER2 te
bepalen)
• Oncologen/wetenschappers: “Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een
biologische pathway die, bij inac=va=e, regressie of stopzeong van het maligne proces
veroorzaakt.”
— Volgens wetenschappers is doelgerichte therapie breder
Ideale targets:
macromolecule, een signaalpathway of een gene=sch profiel dat:
• Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
— Gericht tegen iets dat enkel aanwezig is in kankercellen
• Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
• Biologisch relevant
— Bv. Een eiwit met een bepaalde func=e in de apoptose pathway
• Reproduceerbare me=ngen
• Ondubbelzinnige correla=e met uitkomst (met de overleving van de kankerpa=ënt)
— Wanneer we een drug gaan ontwikkelen tegen een bepaalde muta=e moeten we ook
een beter overleving kunnen zien door die drug
• Inhibi=e/onderdrukking/uitschakeling geeq klinische reac=e in pa=ënt met tumoren met
target en niet in pa=ënten met tumoren zonder target
— Bv. Trastuzumab: als dat een goed compound is, gaat dat een klinische reac=e geven
bij pa=ënten waarbij HER2 tot overexpressie komt (en dus niet bij pa=ënten waarbij er
geen overexpressie is van HER2)
• Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
• Geen of weinig nevenwerkingen
• Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
Doelgerichte therapie is erop gericht (waar kan die ingrijpen?):
• kankercellen te s=muleren zichzelf te vernie=gen
• kankercellen te vernie=gen m.b.v. immuunsysteem
• de aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen à an=-angiogene therapie
• de groei van kankercellen af te remmen
à verschillende inhibitoren worden op de markt gebracht tegen 1 of meerdere ‘hallmarks of cancer’ +
ook nog veel onderzoek naar heel wat doelgerichte therapieën.
, à in prak=jk zijn combina=etherapieën heel belangrijk om de kankercel vanuit verschillende kanten
aan te vallen
Voorbeelden van doelgerichte therapie
1) Hormonale therapie
— Baarmoeder- en borstkanker
— Prostaatkanker
— (neo)-adjuvant of pallia=ef
a) Tamoxifen
— Oestrogeenreceptor als doelwit à vaak overexpressie waardoor er prolifera=e is van
de kankercel
— ER+ tumorcellen
— Tamoxifen zal binden met de oestrogeenreceptor
— Niet enkel bij behandeling, maar het wordt ook preven=ef gebruikt bij vrouwen
waarvan vermoed wordt dat we een vergrote kans hebben op borstkanker
— Weinig/geen bijwerkingen
— Enkel effect op oestrogeenreceptor posi=eve cellen (bij ¾ tot expressie à ¾ van de
pa=ënten kan hiervan baat hebben)
b) Aromatase inhibitoren
— Postmenopauzale borstkanker pa=ënten
— Androgeen à oestrogeen
o Androgeen is een belangrijk bron van oestrogeen na de menopauze
— Er zal minder oestrogeen worden aangemaakt à kankercel zal minder ges=muleerd
worden om te prolifereren
c) Chemische castra=e
— Prostaatkanker: Prostaagumorcellen zijn au van testosteron om te blijven
prolifereren
— Tumorcellen auankelijk van testosteron (voor de prolifera=e)
Produc=e van testosteron
à geproduceerd in tes=kels (en bijnier)
à gereguleerd door LH (hypofyse) onder controle van LHRH (Luteïniserend hormoon
releasing hormone) (Hypothalamus)
— Castra=e
— Analoog of agonist LHRH = chemische castra=e à gaat de produc=e van testosteron
s=lleggen
o In eerste instan=e wordt er meer testosteron aangemaakt = flair-up
o Na enkele weken komen we tot een inhiberend effect à produc=e van
testosteron wordt s=lgelegd
— An=-androgenen: inhiberen binding testosteron op androgene receptor
o Om de flair-up periode te overbruggen
— 2008: LHRH-antagonist Firmagon goedgekeurd door FDA.
o Gaat de produc=e van testosteron rechtstreeks s=lleggen
2) Behandelingen gericht op intracellulaire signaaltransduc=e
• EGFR, IGFR, … à ac=va=e downstreampathways
• Verschillende gerichte therapieën
— rapamycine à mTOR
— MK-2206 à Akt
— volaser=b à Plk1
Doelgerichte kankerbehandeling
Inleiding – Wat is kanker?
Hallmarks of cander
1) Vermijden van apoptose
2) Ongevoelig voor groeiremmende signalen
3) Zelfvoorziening in groeifactoren
4) Gene=sche instabiliteit
5) Verandert metabolisme – herprogrammering van energiemetabolisme
6) Invasie & metastasering
7) Veranderde vasculatuur – induc=e van angiogenese
8) Tumorinflamma=e – inflammatoire omgeving
- Immuuncellen aantrekken
9) Ontwijken van het immuunsysteem
10) Telomerase ac=viteit – onbeperkte celdeling
- Telomeren gaan verlengd worden
11) Senescente cellen
- Kankercellen worden slapen: ze gaan stoppen proliferen à moeilijk om dit te behandelen
12) Fenotypische plas=citeit à omschakeling van epitheliaal type cel naar een mesenchymaal type
cel
13) Rol van het microbioom
14) Epigene=sche wijziging
• Conven=onele kankertherapieën
— Complete verwijdering/vernie=ging tumor
— Zeer selec=ef
o Normale gezonden cellen die de tumor omringen moeten gespaard worden
— Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
o Combina=e van verschillende therapieën nodig om de kanker te behandeling
o 1 behandeling met 1 bepaalde medicijn om kanker uit te roeien, is vaak niet
haalbaar
• Klassieke behandelingsmogelijkheden
— Chirurgie à opera=ef wegnemen van de tumor
o Voordeel: lokaal, minder nevenwerkingen, tumor nadien onderzoeken,
kankercellen worden uit het lichaam verwijderd
o Niet al=jd haalbaar, omdat tumoren soms niet mooi afgelijnd zijn (geïnvadeerd
in het onderliggend weefsel) + ligging (bv. Hersenen) is niet op=maal +
tumoren kunnen metastaseren op afstand à blijven aanwezig en moete na-
behandeld worden
— Radiotherapie à straling à DNA-schade geven aan tumorcellen (nevenwerking bij de
gezonde cellen die ook bestraald kunnen worden)
— Chemotherapie à geneesmiddel wordt toegediend en dit zal de celdeling van de
kankercellen stoppen
o Systemisch toegediend: meestal intraveneus of via pilletje
o Nevenwerkingen bij andere snel-delende cellen bv. In het GIT
• Nieuwe behandelingsmogelijkheden
— Doelgerichte (moleculaire) therapieën
— Immuuntherapie
— Gentherapie
— An=-angiogene therapie
,Conven=onele kankertherapieën
• Soort tumor (waar de gelegen is)
— à bv. pancreas & hersenen zijn moeilijk te bereiken
• Lokale uitbreiding
• Metastases
— Van zodra er uitzaaiingen zijn, is het nodig om een systemische therapie toe te dienen
• Combina=e chirurgie/ chemo/ RT à Een kankercel gaat heel wat mechanismen instellen om
te kunnen blijven prolifereren à combina=e behandeling om kanker uit te roeien
• Adjuvant of neo-adjuvant
— Adjuvant: net na chirurgie à wanneer bv. Een borsgumor wordt weggehaald en die
chirurg ziet dat er metastasen zijn in de lymfeklieren à na de opera=e wordt er nog
radio- of chemotherapie toegediend
— Neo-adjuvant: voor de chirurgie à persoon wordt eerste bestraald, en daana pas
geopereerd
o Kan voorkomen wanneer de tumor té groot is om gelijk weggehaald te worden
à Erns=ge belemmering: nevenwerkingen op
normale weefsels
Combina=es van verschillende therapieën
om nevenwerkingen te minimaliseren
à Gefrac=oneerd en volgens bepaalde schema’s
toegediend
Verschillende dosissen op verschillende
momenten
• Voordeel
— 1 keer een grote dosis:
kankercellen gaan sterk afsterven
+ normale cellen gaan heel wat
nevenwerkingen ondervinden
— Gefrac=oneerd: cellen hebben de
mogelijkheid om te recupereren
à normale cellen hebben een
betere recupera=evermogen
à Cura=ef of pallia=ef
• Cura=ef: dient om te genezen
• Pallia=ef: levenskwaliteit te behouden, maar pa=ënt kan niet meer genezen
Doelgerichte kankerbehandeling
Algemeen: defini4e
• Beter inzicht in moleculair-biologische achtergrond tumoren:
— kankergenen
— signaalpathways
• Ontwikkelen van ‘target’ gerichte of doelgerichte therapie voor geïndividualiseerde
behandelingen gebaseerd op:
— gene=sche achtergrond van de pa=ënt
— gene=sche expressieprofiel van individuele tumor
— processen op posgranscrip=eniveau
• Selec=eve en geïndividualiseerde therapieën à minder nevenwerkingen
, • Doelgerichte therapieën
— Gaan zich richten op bepaalde eigenschappen die de kankercel onderscheid van de
normale cel
— Op basis van de genetische achtergrond van de patiënt
o Bepaalde mutaties
— Op basis van genetische expressieprofiel van de individuele tumor
— Op basis van processen op posttranscriptieniveau
• Belangrijk om de juiste patiënt de juiste therapie te geven
— Er zijn immers veel doelgerichte therapieën
Defini=es
• FDA (food and drug administra=on): “Therapie is pas doelgericht als de medica=e gekoppeld is
aan een goedgekeurde diagnos=sche test, waaruit blijkt dat de pa=ënt in aanmerking komt en
bijgevolg voordeel kan halen uit de therapie.”
à Pa=ëntselec=e staat centraal
à bv. Trastuzumab (Monoklonaal an=lichaam): voor borstkankerpa=ënten met HER2/neu
overexpressie (hieraan gekoppeld is er diagnos=sche test om de overexpressie van HER2 te
bepalen)
• Oncologen/wetenschappers: “Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een
biologische pathway die, bij inac=va=e, regressie of stopzeong van het maligne proces
veroorzaakt.”
— Volgens wetenschappers is doelgerichte therapie breder
Ideale targets:
macromolecule, een signaalpathway of een gene=sch profiel dat:
• Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
— Gericht tegen iets dat enkel aanwezig is in kankercellen
• Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
• Biologisch relevant
— Bv. Een eiwit met een bepaalde func=e in de apoptose pathway
• Reproduceerbare me=ngen
• Ondubbelzinnige correla=e met uitkomst (met de overleving van de kankerpa=ënt)
— Wanneer we een drug gaan ontwikkelen tegen een bepaalde muta=e moeten we ook
een beter overleving kunnen zien door die drug
• Inhibi=e/onderdrukking/uitschakeling geeq klinische reac=e in pa=ënt met tumoren met
target en niet in pa=ënten met tumoren zonder target
— Bv. Trastuzumab: als dat een goed compound is, gaat dat een klinische reac=e geven
bij pa=ënten waarbij HER2 tot overexpressie komt (en dus niet bij pa=ënten waarbij er
geen overexpressie is van HER2)
• Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug
• Geen of weinig nevenwerkingen
• Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
Doelgerichte therapie is erop gericht (waar kan die ingrijpen?):
• kankercellen te s=muleren zichzelf te vernie=gen
• kankercellen te vernie=gen m.b.v. immuunsysteem
• de aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen à an=-angiogene therapie
• de groei van kankercellen af te remmen
à verschillende inhibitoren worden op de markt gebracht tegen 1 of meerdere ‘hallmarks of cancer’ +
ook nog veel onderzoek naar heel wat doelgerichte therapieën.
, à in prak=jk zijn combina=etherapieën heel belangrijk om de kankercel vanuit verschillende kanten
aan te vallen
Voorbeelden van doelgerichte therapie
1) Hormonale therapie
— Baarmoeder- en borstkanker
— Prostaatkanker
— (neo)-adjuvant of pallia=ef
a) Tamoxifen
— Oestrogeenreceptor als doelwit à vaak overexpressie waardoor er prolifera=e is van
de kankercel
— ER+ tumorcellen
— Tamoxifen zal binden met de oestrogeenreceptor
— Niet enkel bij behandeling, maar het wordt ook preven=ef gebruikt bij vrouwen
waarvan vermoed wordt dat we een vergrote kans hebben op borstkanker
— Weinig/geen bijwerkingen
— Enkel effect op oestrogeenreceptor posi=eve cellen (bij ¾ tot expressie à ¾ van de
pa=ënten kan hiervan baat hebben)
b) Aromatase inhibitoren
— Postmenopauzale borstkanker pa=ënten
— Androgeen à oestrogeen
o Androgeen is een belangrijk bron van oestrogeen na de menopauze
— Er zal minder oestrogeen worden aangemaakt à kankercel zal minder ges=muleerd
worden om te prolifereren
c) Chemische castra=e
— Prostaatkanker: Prostaagumorcellen zijn au van testosteron om te blijven
prolifereren
— Tumorcellen auankelijk van testosteron (voor de prolifera=e)
Produc=e van testosteron
à geproduceerd in tes=kels (en bijnier)
à gereguleerd door LH (hypofyse) onder controle van LHRH (Luteïniserend hormoon
releasing hormone) (Hypothalamus)
— Castra=e
— Analoog of agonist LHRH = chemische castra=e à gaat de produc=e van testosteron
s=lleggen
o In eerste instan=e wordt er meer testosteron aangemaakt = flair-up
o Na enkele weken komen we tot een inhiberend effect à produc=e van
testosteron wordt s=lgelegd
— An=-androgenen: inhiberen binding testosteron op androgene receptor
o Om de flair-up periode te overbruggen
— 2008: LHRH-antagonist Firmagon goedgekeurd door FDA.
o Gaat de produc=e van testosteron rechtstreeks s=lleggen
2) Behandelingen gericht op intracellulaire signaaltransduc=e
• EGFR, IGFR, … à ac=va=e downstreampathways
• Verschillende gerichte therapieën
— rapamycine à mTOR
— MK-2206 à Akt
— volaser=b à Plk1
