H1 : DOELGERICHTE KANKERBEHANDELINGEN
1.1 INLEIDING
1.1.1 HALLMARKS OF CANCER
Hallmarks of cancer = waarin een kankercel zich onderscheidt van een normale cel
In 2022 nog 4 extra Hallmarks
1) Fenotypische plasticiteit
2) Senescentie
3) Epigenetische herprogrammering
4) Rol van het microbioom
1.1.2 KANKERTHERAPIEËN EN BEHANDELINGEN
CONVENTIONELE KANKERTHERAPIEËN
Conventionele kankertherapieën
● Doel : complete verwijdering/vernietiging tumor
● Zeer selectief (kankercellen selectief uitschakelen, waarbij normale cellen gespaard worden)
● Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
○ 1 enkele compound kan kanker niet volledig uitschakelen
○ Combinatie van verschillende kankerbehandelingen
Keuze therapie hangt af van
● Soort tumor
● Lokale uitbreiding
● Metastasen → indien aanwezig : systemische therapie
Toediening therapie
1) Combinatie chirurgie/chemo/RT
2) Adjuvant of neo-adjuvant
o Neo-adjuvant : chemo/RT VOOR chirurgische ingreep toedienen → tumor verkleinen
o Adjuvant : chemo/RT NA chirurgie toedienen → als tumor niet volledig verwijdert kan
worden
,Nadeel
● Nevenwerkingen op normale weefsel
● Hoe minimaliseren? → gefractioneerde toediening
o Bv. 30 Grey verdelen over 5 dagen
o Links : 1x hoge dosis = kankercellen sterven sterk af + normale cellen nevenwerkingen
o Rechts : gefractioneerd = tussen elke fractie hebben cellen de mogelijkheid om schade te
recupereren. Gezonde cellen hebben een betere recuperatie tijd dan kankercellen.
Curatief en palliatief
● Curatief : om te genezen
● Palliatief : om levenskwaliteit optimaal te houden 🡪 pijn te bestrijden
via morfine
KLASSIEKE BEHANDELINGSMOGELIJKHEDEN
Klassieke behandelingsmogelijkheden
● Chirurgie: operatief verwijderen van tumor
o Voordeel : lokaal, minder nevenwerkingen, tumor wordt uit lichaam verwijderd 🡪 tumor
nadien nog onderzoeken
o Nadeel : niet in regio’s dat je niet kan bereiken (hersenen), metastasering
● Radiotherapie: tumor wordt bestraald, lokale behandeling
● Chemotherapie: systemische toediening
o IV of oraal → komt in BB → gaat celdeling stoppen
o Nadeel : treft alle cellen → nevenwerkingen
NIEUWE BEHANDELINGSMOGELIJKHEDEN
Nieuwe behandelingsmogelijkheden
● Doelgerichte (moleculaire) therapieën
● Immuuntherapie
● Gentherapie
● Anti-angiogene therapie
,1.2 DOELGERICHTE KANKERBEHANDELINGEN
1.2.1 ALGEMEEN
Beter inzicht in moleculair-biologische achtergrond tumoren:
● Kankergenen ontdekt
● Signaalpathways blootgelegd → die extra aangedreven worden in kankercellen
Ontwikkelen ‘target’gerichte of doelgerichte therapie voor geïndividualiseerde behandelingen gebaseerd op:
● Genetische achtergrond van de patiënt : bepaalde mutaties aanwezig bij patiënt
● Genetische expressieprofiel van individuele tumor : bv. overexpressie van bepaalde groeifactor
● Processen op posttranscriptieniveau
→ Gaan zich richten op kenmerken dat kankercel van normale cel onderscheidt
→ Heel selectief therapieën te ontwikkelen
→ Selectieve en geïndividualiseerde therapieën geeft minder nevenwerkingen
DEFINITIES
Definities volgens
FDA "Therapie" is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een
goedgekeurde diagnostische test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking
komt en bijgevolg voordeel kan halen uit de therapie.
→ Patiëntenselectie staat centraal
→ Bv. trastuzumab : voor borstkankerpatiënten met HER2/neu overexpressie
Oncologen/wetenschappers “Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische
pathway die, bij inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces
veroorzaakt.”
,IDEALE TARGET VOOR THERAPIE
Ideale targets voor doelgerichte therapie = macromolecule, een signaal pathway of genetisch profiel uit :
● Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
● Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
● Biologisch relevant (bv. eiwit)
● Reproduceerbare metingen
● Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst (moeten betere overleving waarnemen)
● Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met tumoren met target en
niet in patiënten met tumoren zonder target
● Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug (target moet te beïnvloeden zijn door drug)
● Geen of weinig nevenwerkingen
● Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
DOELGERICHTE THERAPIE IS GERICHT OP
Doelgerichte therapie is erop gericht :
1) Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
2) Kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem
3) De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen
4) De groei van kankercellen af te remmen
Voor elke hallmark zijn er doelgerichte therapieën in ontwikkeling/goedgekeurd.
, 1.2.2 VOORBEELDEN VAN DOELGERICHTE THERAPIE
1) HORMONALE THERAPIE
Toepassingen van hormonale therapie
● Baarmoeder- en borstkanker
● Prostaatkanker
● (neo)-adjuvant of palliatief
TAMOXIFEN
● Borstkankercellen opreguleren oestrogeenreceptor
● Tamoxifen inhibeert oestrogeenreceptor
● Target ER+ tumorcellen
● Weinig/geen bijwerkingen → preventief toegediend bij vrouwen dat kans hebben op
borstkanker
AROMATISCHE INHIBITOREN
● Aromatase = enzym dat androgeen omzet tot oestrogeen
● Voor postmenopauzale borstkanker patiënten
CHEMISCHE CASTRATIE
● Gebruikt bij prostaatkanker
● Tumorcellen zijn afhankelijk van testosteron
○ Geproduceerd in testikels (en bijnier)
○ Productie gereguleerd door LH (hypofyse) → beïnvloed door LHRH (hypothalamus)
Castratie
● Hormoonproducerend gedeelte van de testikels verwijderen
● Testosteron wordt niet meer geproduceerd
● Tumor sterft af door testosteron tekort
● Castratie is onomkeerbaar → vaak chemische castratie
-
Chemische castratie = analoog of agonist LHRH
→ testosteron productie stilleggen door chemische compound
→ stimuleert eerst productie van testosteron = flair-up
→ na een tijd geraakt productie op → geen testosteron
Anti-androgenen: inhiberen binding testosteron op androgene receptor
Firmagon = LHRH-antagonist → geen flair-up periode → rechtstreeks productie
testosteron stilleggen
1.1 INLEIDING
1.1.1 HALLMARKS OF CANCER
Hallmarks of cancer = waarin een kankercel zich onderscheidt van een normale cel
In 2022 nog 4 extra Hallmarks
1) Fenotypische plasticiteit
2) Senescentie
3) Epigenetische herprogrammering
4) Rol van het microbioom
1.1.2 KANKERTHERAPIEËN EN BEHANDELINGEN
CONVENTIONELE KANKERTHERAPIEËN
Conventionele kankertherapieën
● Doel : complete verwijdering/vernietiging tumor
● Zeer selectief (kankercellen selectief uitschakelen, waarbij normale cellen gespaard worden)
● Ideale ‘single agent’ kankergeneesmiddel niet voorhanden
○ 1 enkele compound kan kanker niet volledig uitschakelen
○ Combinatie van verschillende kankerbehandelingen
Keuze therapie hangt af van
● Soort tumor
● Lokale uitbreiding
● Metastasen → indien aanwezig : systemische therapie
Toediening therapie
1) Combinatie chirurgie/chemo/RT
2) Adjuvant of neo-adjuvant
o Neo-adjuvant : chemo/RT VOOR chirurgische ingreep toedienen → tumor verkleinen
o Adjuvant : chemo/RT NA chirurgie toedienen → als tumor niet volledig verwijdert kan
worden
,Nadeel
● Nevenwerkingen op normale weefsel
● Hoe minimaliseren? → gefractioneerde toediening
o Bv. 30 Grey verdelen over 5 dagen
o Links : 1x hoge dosis = kankercellen sterven sterk af + normale cellen nevenwerkingen
o Rechts : gefractioneerd = tussen elke fractie hebben cellen de mogelijkheid om schade te
recupereren. Gezonde cellen hebben een betere recuperatie tijd dan kankercellen.
Curatief en palliatief
● Curatief : om te genezen
● Palliatief : om levenskwaliteit optimaal te houden 🡪 pijn te bestrijden
via morfine
KLASSIEKE BEHANDELINGSMOGELIJKHEDEN
Klassieke behandelingsmogelijkheden
● Chirurgie: operatief verwijderen van tumor
o Voordeel : lokaal, minder nevenwerkingen, tumor wordt uit lichaam verwijderd 🡪 tumor
nadien nog onderzoeken
o Nadeel : niet in regio’s dat je niet kan bereiken (hersenen), metastasering
● Radiotherapie: tumor wordt bestraald, lokale behandeling
● Chemotherapie: systemische toediening
o IV of oraal → komt in BB → gaat celdeling stoppen
o Nadeel : treft alle cellen → nevenwerkingen
NIEUWE BEHANDELINGSMOGELIJKHEDEN
Nieuwe behandelingsmogelijkheden
● Doelgerichte (moleculaire) therapieën
● Immuuntherapie
● Gentherapie
● Anti-angiogene therapie
,1.2 DOELGERICHTE KANKERBEHANDELINGEN
1.2.1 ALGEMEEN
Beter inzicht in moleculair-biologische achtergrond tumoren:
● Kankergenen ontdekt
● Signaalpathways blootgelegd → die extra aangedreven worden in kankercellen
Ontwikkelen ‘target’gerichte of doelgerichte therapie voor geïndividualiseerde behandelingen gebaseerd op:
● Genetische achtergrond van de patiënt : bepaalde mutaties aanwezig bij patiënt
● Genetische expressieprofiel van individuele tumor : bv. overexpressie van bepaalde groeifactor
● Processen op posttranscriptieniveau
→ Gaan zich richten op kenmerken dat kankercel van normale cel onderscheidt
→ Heel selectief therapieën te ontwikkelen
→ Selectieve en geïndividualiseerde therapieën geeft minder nevenwerkingen
DEFINITIES
Definities volgens
FDA "Therapie" is pas doelgericht als de medicatie gekoppeld is aan een
goedgekeurde diagnostische test, waaruit blijkt dat de patiënt in aanmerking
komt en bijgevolg voordeel kan halen uit de therapie.
→ Patiëntenselectie staat centraal
→ Bv. trastuzumab : voor borstkankerpatiënten met HER2/neu overexpressie
Oncologen/wetenschappers “Doelgerichte therapie richt zich op een specifiek doelwit of een biologische
pathway die, bij inactivatie, regressie of stopzetting van het maligne proces
veroorzaakt.”
,IDEALE TARGET VOOR THERAPIE
Ideale targets voor doelgerichte therapie = macromolecule, een signaal pathway of genetisch profiel uit :
● Cruciaal en specifiek voor maligne fenotype
● Niet of in beperkte mate tot expressie in vitale organen/weefsels
● Biologisch relevant (bv. eiwit)
● Reproduceerbare metingen
● Ondubbelzinnige correlatie met uitkomst (moeten betere overleving waarnemen)
● Inhibitie/onderdrukking/uitschakeling geeft klinische reactie in patiënt met tumoren met target en
niet in patiënten met tumoren zonder target
● Moet beïnvloed kunnen worden door toe te dienen drug (target moet te beïnvloeden zijn door drug)
● Geen of weinig nevenwerkingen
● Geen of beheersbare toxiciteit in vitale niet-tumorcellen
DOELGERICHTE THERAPIE IS GERICHT OP
Doelgerichte therapie is erop gericht :
1) Kankercellen te stimuleren zichzelf te vernietigen
2) Kankercellen te vernietigen m.b.v. immuunsysteem
3) De aanmaak van bloedvaten naar kankercellen af te remmen
4) De groei van kankercellen af te remmen
Voor elke hallmark zijn er doelgerichte therapieën in ontwikkeling/goedgekeurd.
, 1.2.2 VOORBEELDEN VAN DOELGERICHTE THERAPIE
1) HORMONALE THERAPIE
Toepassingen van hormonale therapie
● Baarmoeder- en borstkanker
● Prostaatkanker
● (neo)-adjuvant of palliatief
TAMOXIFEN
● Borstkankercellen opreguleren oestrogeenreceptor
● Tamoxifen inhibeert oestrogeenreceptor
● Target ER+ tumorcellen
● Weinig/geen bijwerkingen → preventief toegediend bij vrouwen dat kans hebben op
borstkanker
AROMATISCHE INHIBITOREN
● Aromatase = enzym dat androgeen omzet tot oestrogeen
● Voor postmenopauzale borstkanker patiënten
CHEMISCHE CASTRATIE
● Gebruikt bij prostaatkanker
● Tumorcellen zijn afhankelijk van testosteron
○ Geproduceerd in testikels (en bijnier)
○ Productie gereguleerd door LH (hypofyse) → beïnvloed door LHRH (hypothalamus)
Castratie
● Hormoonproducerend gedeelte van de testikels verwijderen
● Testosteron wordt niet meer geproduceerd
● Tumor sterft af door testosteron tekort
● Castratie is onomkeerbaar → vaak chemische castratie
-
Chemische castratie = analoog of agonist LHRH
→ testosteron productie stilleggen door chemische compound
→ stimuleert eerst productie van testosteron = flair-up
→ na een tijd geraakt productie op → geen testosteron
Anti-androgenen: inhiberen binding testosteron op androgene receptor
Firmagon = LHRH-antagonist → geen flair-up periode → rechtstreeks productie
testosteron stilleggen
