RECEPTOR ENZYMEN
Algemeen kinasen enzymen
Wat zijn kinasen
- Cel oppervlakte eiwit kinasen:
› Fosforyleren effectoreiwitten aan het binnenste celoppervlak door uitwisseling van
eindstandige fosfaatgroep
- Verandering van de biochemische activiteit van de effectoreiwitten:
› Signaal transductie en reguleren van cellulaire functies vb. proliferatie, differentiatie
- Celcyclus checkpoint controle
- Ook guanylylcyclase activiteit
ATP en Mg2+ als cofactor
Soorten
- Ongeveer 600 soorten gekend allemaal verwant met elkaar: selectiviteit is belangrijk bij GM!
- Tyrosine kinase
- Serine & threonine kinasen
- Gemengde kinasen
- Er bestaan ook niet-receptor kinasen:
› Downstrem effectoreiwitten
› Vaak serine/threonine kinasen
Liganden
- Insuline
- Interleukines
- Interferon
- Groeifactor
- Antigenen
- binden aan de buitenkant van de cel
Pagina 1 van 53
,RECEPTOR ENZYMEN
Effect kinasen
- Fosforylatie van effectoreiwitten zorgt voor conformatieverandering
- Activeren andere eiwitten
- Migratie naar celkern
- Beïnvloeden genexpressie verandering eiwitsynthese met mRNA als tussenstap
Inwerken op kinasen
- Soms zijn kinasen niet meer onder controle bij kanker = upgereguleerd
- Ideaal voor targeted therapie behandeling gericht op specifiek tumorprofiel (vb. enkel gericht op
gemuteerd kinasen)
- Andere manieren:
› Monoclonaal antilichaam tegen het ligand
› Monoclonaal antilichaam tegen receptor
› Inhibitor van receptor kinase
› Inhibitor van cytosol kinase
- GM bindt aan ATP-bindingssite:
› Elk kinase bevat bindingssite voor ATP moeilijke selectiviteit
› GM bevatten dus altijd een deel in het structuur die in de ATP-bindingsplaats kan binden
Pagina 2 van 53
,RECEPTOR ENZYMEN
ERLOTINIB & GEFITINIB
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: enzymen
- Receptor tyrosine kinase > inhibitoren > antagonisten van HER1/EGFR
B. WERKINGSMECHANISME
Types
- HER = humane epidermale receptor
- EGFR = epidermale groeifactor receptor = HER1
› Soms upgereguleerd bij tumoren ontstaan van ongecontroleerde celgroei
Werking
- Internalisatie & autofosforylatie:
› Bindingssite voor downstream signaalmoleculen
- Activatie pathways:
› Ras-Raf mitogeen geactiveerde pathway
› Fosfatidyl inositol 3’ kinase
› Akt pathway
Effecten
- Gen expressie
- Cellulaire proliferatie – controle van celcyclus: blijft of gaat in G1-fase
- Angiogenese door stimulatie van VEGF en MMPs
- Apoptose inhibitie
- In tumorcellen:
› Metastase
› Tumorcel adhesie
Tumorcellen HER1/EGFR genmutaties resulteren in verhoogde activatie
Tumoren met defecte HER
- Slechte prognose
- Tumor is resistent tegen chemotherapie
Pagina 3 van 53
, RECEPTOR ENZYMEN
- Vb. non-small-cell longkanker (NSCLC) 40-80 %
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
Specifiek voor dit GM:
- Karakteristieken:
› Deel dat bindt in ATP-bindingsplaats van kinase = 4-anilinoquinazoline
o Purinering die adenosine van ATP nabootst
› Gekoppeld aan benzeenring
› Dubbele ethergroep in positie 6 en 7 = elektrondonor
- Erlotinib:
› Metabolisatie tot demethylerlotinib even actief of zelf actiever
- Gefitinib:
› Beperkte respons
› Afhankelijk van EGFR mutatie status
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
Algemeen gebruik
- Kanker:
› Mutanten (vb. EGFRvIII):
o Geen ligand domein constant geactiveerd
o Bij solid tumoren
› Overproductie van liganden samen met HER1 overexpressie (autocriene activatie loop)
› Defecte internalisatie
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
/
F. EXTRA INFORMATIE
- Beide hun metabolisme is afhankelijk van CYP3A4
- Nevenwerkingen:
› Uitslag
› Diarree
› Droge huid
› Pruritus
› Misselijkheid
Pagina 4 van 53
Algemeen kinasen enzymen
Wat zijn kinasen
- Cel oppervlakte eiwit kinasen:
› Fosforyleren effectoreiwitten aan het binnenste celoppervlak door uitwisseling van
eindstandige fosfaatgroep
- Verandering van de biochemische activiteit van de effectoreiwitten:
› Signaal transductie en reguleren van cellulaire functies vb. proliferatie, differentiatie
- Celcyclus checkpoint controle
- Ook guanylylcyclase activiteit
ATP en Mg2+ als cofactor
Soorten
- Ongeveer 600 soorten gekend allemaal verwant met elkaar: selectiviteit is belangrijk bij GM!
- Tyrosine kinase
- Serine & threonine kinasen
- Gemengde kinasen
- Er bestaan ook niet-receptor kinasen:
› Downstrem effectoreiwitten
› Vaak serine/threonine kinasen
Liganden
- Insuline
- Interleukines
- Interferon
- Groeifactor
- Antigenen
- binden aan de buitenkant van de cel
Pagina 1 van 53
,RECEPTOR ENZYMEN
Effect kinasen
- Fosforylatie van effectoreiwitten zorgt voor conformatieverandering
- Activeren andere eiwitten
- Migratie naar celkern
- Beïnvloeden genexpressie verandering eiwitsynthese met mRNA als tussenstap
Inwerken op kinasen
- Soms zijn kinasen niet meer onder controle bij kanker = upgereguleerd
- Ideaal voor targeted therapie behandeling gericht op specifiek tumorprofiel (vb. enkel gericht op
gemuteerd kinasen)
- Andere manieren:
› Monoclonaal antilichaam tegen het ligand
› Monoclonaal antilichaam tegen receptor
› Inhibitor van receptor kinase
› Inhibitor van cytosol kinase
- GM bindt aan ATP-bindingssite:
› Elk kinase bevat bindingssite voor ATP moeilijke selectiviteit
› GM bevatten dus altijd een deel in het structuur die in de ATP-bindingsplaats kan binden
Pagina 2 van 53
,RECEPTOR ENZYMEN
ERLOTINIB & GEFITINIB
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: enzymen
- Receptor tyrosine kinase > inhibitoren > antagonisten van HER1/EGFR
B. WERKINGSMECHANISME
Types
- HER = humane epidermale receptor
- EGFR = epidermale groeifactor receptor = HER1
› Soms upgereguleerd bij tumoren ontstaan van ongecontroleerde celgroei
Werking
- Internalisatie & autofosforylatie:
› Bindingssite voor downstream signaalmoleculen
- Activatie pathways:
› Ras-Raf mitogeen geactiveerde pathway
› Fosfatidyl inositol 3’ kinase
› Akt pathway
Effecten
- Gen expressie
- Cellulaire proliferatie – controle van celcyclus: blijft of gaat in G1-fase
- Angiogenese door stimulatie van VEGF en MMPs
- Apoptose inhibitie
- In tumorcellen:
› Metastase
› Tumorcel adhesie
Tumorcellen HER1/EGFR genmutaties resulteren in verhoogde activatie
Tumoren met defecte HER
- Slechte prognose
- Tumor is resistent tegen chemotherapie
Pagina 3 van 53
, RECEPTOR ENZYMEN
- Vb. non-small-cell longkanker (NSCLC) 40-80 %
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
Specifiek voor dit GM:
- Karakteristieken:
› Deel dat bindt in ATP-bindingsplaats van kinase = 4-anilinoquinazoline
o Purinering die adenosine van ATP nabootst
› Gekoppeld aan benzeenring
› Dubbele ethergroep in positie 6 en 7 = elektrondonor
- Erlotinib:
› Metabolisatie tot demethylerlotinib even actief of zelf actiever
- Gefitinib:
› Beperkte respons
› Afhankelijk van EGFR mutatie status
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
Algemeen gebruik
- Kanker:
› Mutanten (vb. EGFRvIII):
o Geen ligand domein constant geactiveerd
o Bij solid tumoren
› Overproductie van liganden samen met HER1 overexpressie (autocriene activatie loop)
› Defecte internalisatie
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
/
F. EXTRA INFORMATIE
- Beide hun metabolisme is afhankelijk van CYP3A4
- Nevenwerkingen:
› Uitslag
› Diarree
› Droge huid
› Pruritus
› Misselijkheid
Pagina 4 van 53
