EPIDEMIOLOGIE & BIOSTATISTIEK II
Bijbehorende stof uit de boeken: ‘Leerboek epidemiologie’ & ‘Inleiding in de toegepaste
biostatistiek’
Inhoud
Epidemiologisch Onderzoek.............................................................................................................................................. 4
H1: Epidemiologie ......................................................................................................................................................... 4
Prevalentie en incidentie .......................................................................................................................................... 4
Determinanten .......................................................................................................................................................... 4
H2: Frequentie .............................................................................................................................................................. 4
Soorten populaties in onderzoek .............................................................................................................................. 5
Maten voor ziektefrequentie .................................................................................................................................... 5
Continue maten van gezondheid en ziekte .............................................................................................................. 5
H3: Associatie ................................................................................................................................................................ 6
H4: Onderzoeksopzet .................................................................................................................................................... 6
Indelingen van onderzoeksopzetten ......................................................................................................................... 6
RCT ............................................................................................................................................................................ 7
Cohortonderzoek ...................................................................................................................................................... 7
Case-control .............................................................................................................................................................. 7
Transversaal onderzoek ............................................................................................................................................ 7
Ecologisch onderzoek................................................................................................................................................ 7
H5: Validiteit en betrouwbaarheid ............................................................................................................................... 7
Betrouwbaarheid ...................................................................................................................................................... 8
Betrouwbaarheidsinterval ........................................................................................................................................ 8
Statistische toets ....................................................................................................................................................... 8
0
, Validiteit .................................................................................................................................................................... 9
Confounding .............................................................................................................................................................. 9
Effectmodificatie ..................................................................................................................................................... 10
Externe validiteit ..................................................................................................................................................... 10
Validiteit, betrouwbaarheid en responsiviteit bij meetinstrumenten .................................................................... 10
H6: Etiologie en causaliteit ......................................................................................................................................... 10
Risicofactoren zijn niet noodzakelijkerwijs ook risicofactoren ............................................................................... 11
Een voldoende oorzaak ........................................................................................................................................... 11
Argumenten die causaliteit waarschijnlijker maken ............................................................................................... 11
H9: Diagnostiek en prognostiek .................................................................................................................................. 11
Fasen van diagnostisch-epidemiologisch onderzoek .............................................................................................. 11
Validiteit en reproduceerbaarheid van diagnostische tests ................................................................................... 11
Verschillende maten om de validiteit van diagnostische tests te meten ............................................................... 12
H10: Interventie .......................................................................................................................................................... 12
De vraag is altijd: welke interventie bij wie en waarmee te vergelijken, en ten aanzien van welke effecten? ..... 12
Inleiding in de toegepaste biostatistiek .......................................................................................................................... 12
H1: Inleiding ................................................................................................................................................................ 12
Soorten variabelen .................................................................................................................................................. 12
Beschrijvende versus verklarende statistiek ........................................................................................................... 13
H2: Beschrijvende statistiek ........................................................................................................................................ 13
Grafische weergave................................................................................................................................................. 13
Numerieke weergave .............................................................................................................................................. 13
De normale verdeling .............................................................................................................................................. 13
H3: Achterliggende principes van de verklarende statistiek ...................................................................................... 14
Kansen en kansverdelingen .................................................................................................................................... 14
Notatie .................................................................................................................................................................... 14
Toetsen en schatten van steekproefgemiddelden ................................................................................................. 15
De centrale limietstelling ........................................................................................................................................ 16
Toetsen op basis van het betrouwbaarheidsinterval ............................................................................................. 16
De t-verdeling.......................................................................................................................................................... 16
H4: De analyse van continue uitkomstvariabelen ...................................................................................................... 16
Het vergelijken van twee metingen bij dezelfde personen .................................................................................... 16
Het vergelijken van een gemiddelde met een standaardwaarde ........................................................................... 17
Het vergelijken van twee groepen .......................................................................................................................... 17
Scheef verdeelde uitkomstvariabelen .................................................................................................................... 18
Non-parametrische toetsen .................................................................................................................................... 18
Het vergelijken van meer dan twee groepen ......................................................................................................... 19
1
, Het analyseren van de relatie tussen een continue uitkomstvariabele en andere variabelen; lineaire
regressieanalyse ...................................................................................................................................................... 20
Lineaire regressieanalyse met een dichotome determinant .................................................................................. 20
Lineaire regressieanalyse met een categoriale determinant ................................................................................. 20
Lineaire regressieanalyse met een continue determinant ..................................................................................... 21
Gestandaardiseerde regressiecoëfficiënt: correlatiecoëfficiënt ............................................................................ 21
Verklaarde variantie ................................................................................................................................................ 21
Lineaire regressieanalyse met een niet-normaal verdeelde uitkomstvariabele .................................................... 21
De non-parametrische correlatiecoëfficiënt........................................................................................................... 22
Confounding en effectmodificatie .......................................................................................................................... 22
Overzicht ................................................................................................................................................................. 22
H5: De analyse van dichotome uitkomstvariabelen ................................................................................................... 22
Het vergelijken van twee groepen .......................................................................................................................... 22
Het vergelijken van een proportie met een standaardwaarde .............................................................................. 24
Het vergelijken van twee metingen bij dezelfde persoon ...................................................................................... 24
Het vergelijken van meer dan twee groepen ......................................................................................................... 25
Een alternatieve effectmaat bij het analyseren van 2x2-tabellen: de oddsratio ................................................... 25
Het analyseren van relaties tussen een dichotome uitkomstvariabele en diverse andere variabelen: logistische
regressieanalyse ...................................................................................................................................................... 26
Logistische regressieanalyse met een dichotome determinant ............................................................................. 26
Maximum likelihood ............................................................................................................................................... 27
Logistische regressieanalyse met een categoriale determinant............................................................................. 27
Logistische regressieanalyse met een continue determinant ................................................................................ 28
Controle op lineariteit bij logistische regressieanalyse .......................................................................................... 28
Confounding en effectmodificatie .......................................................................................................................... 28
Overzicht ................................................................................................................................................................. 29
H6: De analyse van overlevingsdata (survivaldata) .................................................................................................... 29
Vergelijken van twee groepen: incidentiedichtheden ............................................................................................ 29
Vergelijken van twee groepen: Kaplan-meier-overlevingscurves .......................................................................... 30
Het vergelijken van meer dan twee groepen ......................................................................................................... 30
Het analyseren van relaties tussen overlevingsdata en diverse andere variabelen: cox-regressieanalyse ........... 30
Cox-regressieanalyse met een dichotome determinant......................................................................................... 31
Cox-regressieanalyse met een categoriale determinant ........................................................................................ 31
Cox-regressieanalyse met een continue determinant ............................................................................................ 31
Controle op lineariteit bij Cox-regressieanalyse met een continue determinant .................................................. 32
Confounding en effectmodificatie .......................................................................................................................... 32
Controleren van de proportional hazards-aanname .............................................................................................. 32
Beperkingen van de cox-regressieanalyse .............................................................................................................. 33
2
, Overzicht ................................................................................................................................................................. 33
H7: Multiple regressieanalyse: associatiemodellen en predictiemodellen ................................................................ 33
Associatiemodellen ................................................................................................................................................. 33
Predictiemodellen ................................................................................................................................................... 34
Predictie- en associatiemodellen bij een dichotome uitkomstvariabele................................................................ 35
H9: Een stap verder..................................................................................................................................................... 35
Valkuilen in statistische analyses ............................................................................................................................ 35
Het valideren van predictiemodellen ..................................................................................................................... 36
3
,Epidemiologisch Onderzoek
H1: Epidemiologie
Epidemiologie bestudeert de frequentie van ziekte in menselijke populaties. De epidemiologie is de leer of de
wetenschap die zich bezighoudt met de bestudering van de frequentie waarmee deze verschijnselen in een
populatie voorkomen. Onder een epidemie verstaat men een opmerkelijke toename in de mate van voorkomen van
bepaalde ziekten of ziekteverschijnselen in een bepaald tijdvak. Het gaat dus om de frequentie van ziekte of
ziekteverschijnselen, waarbij men de frequentie op een bepaald moment vergelijkt met wat men zou verwachten,
het tot dan toe gebruikelijke achtergrondniveau. Wanneer ziekten of ziekteverschijnselen gedurende langere tijd op
een constant hoog frequentieniveau in een populatie aanwezig zijn, spreekt men van een endemie. De
epidemiologie beschouwt het voorkomen van ziekte veelal in relatie tot het voorkomen van andere verschijnselen.
Het gaat daarbij om factoren waarvan men vermoedt dat ze van invloed zijn op het ontstaan van de desbetreffende
ziekte (etiologische factoren), een indicatie geven van de aanwezigheid van de ziekte in kwestie (diagnostische
factoren), of samenhangen met het verloop van de ziekte (prognostische factoren). De resultaten van
epidemiologisch onderzoek hebben altijd betrekking op groepen van personen: ziektefrequenties. Ziektefrequenties
voor een groep kunnen geïnterpreteerd worden als (gemiddelde) ziektekansen voor elk lid van de groep. Het in kaart
brengen van het distributiepatroon van een ziekte behoort tot het domein van de beschrijvende epidemiologie. De
tak van de epidemiologie die de oorzakelijke factoren tracht te identificeren die aan de frequentie van ziekte ten
grondslag liggen, wordt de verklarende of analytische epidemiologie genoemd.
Prevalentie en incidentie
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑒𝑛 𝑜𝑝 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑 𝑚𝑜𝑚𝑒𝑛𝑡 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
𝑃𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 =
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑢𝑖𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑒𝑛 𝑎𝑓𝑘𝑜𝑚𝑠𝑡𝑖𝑔 𝑧𝑖𝑗𝑛
Prevalentie gaat het om het totaal aantal zieken in de populatie.
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 =
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑢𝑖𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑒𝑛 𝑎𝑓𝑘𝑜𝑚𝑠𝑡𝑖𝑔 𝑧𝑖𝑗𝑛
Incidentie gaat om de nieuwe ziektegevallen in een bepaalde periode in de populatie (at risk).
Determinanten
De factoren die het ontstaan of het verloop van een ziekte beïnvloeden (determinanten), zijn in drie categorieën in
te delen: genen, gedrag en omgeving. Genetische en biologische factoren zijn belangrijk, maar niet of nauwelijks te
manipuleren. Aangrijpingspunten voor interventies om de kans op ziekte te beïnvloeden vindt men meer in
omgevings- en gedragsfactoren waarmee de mens vrijwillig of gedwongen in aanraking komt. De ziekte is altijd de
afhankelijke variabele/uitkomst en de determinant is dan de onafhankelijke variabele. Vaak staat er één determinant
van de ziekte centraal, maar als men goed zicht wil krijgen op de relatie tussen deze determinant en de ziekte,
moeten vrijwel altijd ook andere determinanten gemeten en betrokken worden bij de opzet van het onderzoek en
de analyse van de resultaten. De aanwezigheid van deze andere determinanten kunnen het onderzoeksresultaat
beïnvloeden. Als het effect voor bepaalde groepen anders is, dan is er sprake van effectmodificatie. Als er een
andere variabele is die het pure effect van de determinant in de weg staat, dan is er sprake van confounding.
H2: Frequentie
Het is duidelijk dat de geschatte frequentie van een ziekte in een populatie direct afhankelijk is van de wijze waarop
de ziekte in een populatie direct afhankelijk is van de wijze waarop de ziekte en daarmee ook de afwezigheid van
ziekte (gezondheid) wordt gedefinieerd en gemeten. Ziekte en gezondheid beschouwen we als twee kanten van
dezelfde medaille. In de literatuur is een groot aantal verschillende definities van ‘gezondheid’ te vinden. De
bekendste is die van de WHO: ‘A state of complete physical, mental and social well-being and not merely the
absence of disease or infirmity’. Dergelijke omschrijvingen van gezondheid bieden weinig houvast voor
epidemiologisch onderzoek. Het begrip ‘gezondheid’ of ‘ziekte’ zal dan in een meetbare vorm geformuleerd moeten
worden. Anders gezegd: het begrip moet worden geoperationaliseerd. De operationalisatie van gezondheid of van
een bepaald aspect wordt een gezondheidsindicator genoemd. Er zijn een groot aantal gezondheidsindicatoren
mogelijk, zoals opnamecijfers, operaties, gebruik van bepaalde medicijnen.
4
,Soorten populaties in onderzoek
Het aantal mensen in de populatie waarin de ziektegevallen worden geteld is belangrijk. Bij het samenstellen van
deze populatie heeft men twee mogelijkheden: een cohort of een dynamische populatie. Een cohort is een gesloten
populatie. Het lidmaatschap wordt bepaald door een specifieke gebeurtenis en is van onbeperkte duur. Voor ieder
individu (t0) waarop men in het cohort wordt opgenomen. Dit tijdstip kan voor ieder lid hetzelfde kalendertijdstip
zijn, maar dit hoeft niet het geval te zijn. Doorgaans wordt het moment van optreden van de gebeurtenissen in een
cohort uitgedrukt ten opzichte van t0, en daarom in cohorttijd. Bij een volledige follow-up weet men vanaf t0 tot aan
het einde van de onderzoeksperiode precies wat er met de leden van het cohort gebeurde (in termen van
gezondheidsuitkomsten). Behalve door ‘loss to follow-up’ (weigeren, verhuizen, etc.) zal de follow-up van leden van
een cohort ook op reguliere wijze eindigen bij: overlijden, het optreden van de bestudeerde gezondheidsuitkomst en
het einde van de gegevensverzameling voor de studie. In tegenstelling tot het cohort heeft de dynamische populatie
een open karakter. Het lidmaatschap hangt samen met een specifieke toestand en eindigt zodra een individu niet
meer in deze toestand verkeert. Het lidmaatschap is van variabele duur. In tegenstelling tot die van een cohort,
behoeven de kenmerken van een dynamische populatie niet te veranderen met de tijd.
Maten voor ziektefrequentie
• Prevalentie
o Puntprevalentie
o Life-timeprevalentie
o Periodeprevalentie
• Incidentie
o Cumulatieve incidentie (berekening bij vorig hoofdstuk)
o Incidentiedichtheid
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
▪
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑔𝑒𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑒𝑒𝑟𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑜𝑛𝑠𝑗𝑎𝑟𝑒𝑛 𝑎𝑡 𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑔𝑒𝑑𝑢𝑟𝑒𝑛𝑑𝑒 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
• Sterftecijfers (= incidentie van overlijden)
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
o
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑢𝑖𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑎𝑓𝑘𝑜𝑚𝑠𝑡𝑖𝑔 𝑧𝑖𝑗𝑛 𝑎𝑎𝑛 ℎ𝑒𝑡 𝑏𝑒𝑔𝑖𝑛 𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
o Leeftijdsspecifieke sterfte
o Oorzaakspecifieke sterfte
o Letaliteitspercentage
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑑𝑜𝑜𝑟 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒
▪
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑝𝑎𝑡𝑖ë𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑚𝑒𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒
o Proportioneel sterftecijfer
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑑𝑜𝑜𝑟 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒
▪ 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒
• Levensverwachting
• Overlevingskansen
• QALY’s & DALY’s
Continue maten van gezondheid en ziekte
• Centrale maten:
o Het gemiddelde: de som van alle meetuitkomsten, gedeeld door het aantal metingen
o De mediaan: de waarde waar 50% van de meetuitkomsten boven en eveneens 50% van de
meetuitkomsten onder ligt
o De modus: de meetwaarde die het vaakst voorkomt
• Spreidingsmaten:
o De standaarddeviatie (SD) van de gemiddelde meetwaarde: dit is bij benadering de absolute waarde
van het gemiddelde verschil tussen de individuele meetuitkomsten en de gemiddelde waarde van
alle meetuitkomsten
o De interpercentielspreiding: een zone gemarkeerd door twee meetuitkomsten, waarbinnen een
bepaald percentage van de waarnemingen valt
o De rang: de afstand tussen de hoogste en de laagste meetwaarde
5
, H3: Associatie
In epidemiologisch onderzoek is de bestudeerde uitkomst altijd een aspect van ziekte of gezondheid. De aan- of
afwezigheid van ziekte of een ziektestadium wordt in epidemiologisch onderzoek daarmee bezien als de resultante
van een of meer op het individu inwerkende factoren, de determinanten. Determinanten in etiologisch onderzoek
zijn in drie categorieën in te delen: gedrag, constitutie en omgeving. Om met gerichte preventieve maatregelen te
kunnen voorkomen dat mensen ziek worden, is kennis nodig van de etiologische determinanten van gezondheid en
ziekte. Welke determinanten dit zijn, zal verschillen van populatie tot populatie.
Veel associatiematen in de epidemiologie zijn gebaseerd op een vergelijking van ziektefrequenties tussen twee
categorieën van een dichotome determinant:
• Het attributief risico (AR) = I1 – I0 (incidentie blootgestelden – incidentie niet-blootgestelden) → ook wel
risicoverschil (RV) genoemd
• Number needed to treat = 1/AR (hoeveel personen er behandeld moeten worden om één geval te
voorkomen)
• Relatief risico = I1/I0 (de verhouding tussen incidenties)
• Hazard ratio (incidentiedichtheidsratio) = ID1/ID0
• Odds ratio = (oddszieken / oddsniet-zieken)
• De attributieve proportie bij blootgestelden (APB) = (I1 – I0)/I1 = 1 – (1/RR)
• De attributieve proportie voor de totale populatie (APT) = (IT – I0)/IT
Associatiematen voor continue gezondheidsmaten:
• Het verschil van gemiddelden
• Correlatie en regressie
• Regressieanalyse
o Lineaire regressie
H4: Onderzoeksopzet
Er zijn verschillende benaderingen van onderzoek mogelijk, bijvoorbeeld: onderzoek naar de invloed van factoren op
het ontstaan van een bepaalde aandoening (etiologisch onderzoek), onderzoek naar de invloed van factoren op het
ziekteverloop (prognostisch onderzoek), onderzoek naar de mate van het correct voorspellen van medische testen
(diagnostisch onderzoek) of onderzoek naar de effectiviteit van preventieve of therapeutische interventies
(interventieonderzoek).
1. De vraagstelling bevat de te onderzoeken determinanten en uitkomsten, de doelpopulatie en de relaties
tussen de te onderzoeken kenmerken
a. Population, intervention, comparator, outcome (PICO)
2. Situationele vraagstukken zijn plaats- en tijdgebonden, abstracte vraagstukken staan los van tijd en plaats
3. De epidemiologische functie is de formele notatie van de vraagstelling
4. Selecteer de onderzoekspopulatie zodat je efficiënt een valide antwoord op de vraagstelling krijgt
a. Representativiteit is een absolute voorwaarde
b. De steekproef is de feitelijke onderzoekspopulatie en is in statistische zin representatief voor de
bronpopulatie, zodat de uitkomsten in de steekproef ook geldig zijn voor de bronpopulatie
Indelingen van onderzoeksopzetten
• Ecologische onderzoeken
o Tijdstrend onderzoek
o Geografisch correlatieonderzoek
• Individuele onderzoeken
o Transversaal onderzoek
o Longitudinaal onderzoek
▪ Experimenteel onderzoek (sprake van een interventie door de onderzoeker)
• RCT
▪ Niet-experimenteel onderzoek/observationeel onderzoek
• Patiënt-controleonderzoek
• Cohortonderzoek
6
Bijbehorende stof uit de boeken: ‘Leerboek epidemiologie’ & ‘Inleiding in de toegepaste
biostatistiek’
Inhoud
Epidemiologisch Onderzoek.............................................................................................................................................. 4
H1: Epidemiologie ......................................................................................................................................................... 4
Prevalentie en incidentie .......................................................................................................................................... 4
Determinanten .......................................................................................................................................................... 4
H2: Frequentie .............................................................................................................................................................. 4
Soorten populaties in onderzoek .............................................................................................................................. 5
Maten voor ziektefrequentie .................................................................................................................................... 5
Continue maten van gezondheid en ziekte .............................................................................................................. 5
H3: Associatie ................................................................................................................................................................ 6
H4: Onderzoeksopzet .................................................................................................................................................... 6
Indelingen van onderzoeksopzetten ......................................................................................................................... 6
RCT ............................................................................................................................................................................ 7
Cohortonderzoek ...................................................................................................................................................... 7
Case-control .............................................................................................................................................................. 7
Transversaal onderzoek ............................................................................................................................................ 7
Ecologisch onderzoek................................................................................................................................................ 7
H5: Validiteit en betrouwbaarheid ............................................................................................................................... 7
Betrouwbaarheid ...................................................................................................................................................... 8
Betrouwbaarheidsinterval ........................................................................................................................................ 8
Statistische toets ....................................................................................................................................................... 8
0
, Validiteit .................................................................................................................................................................... 9
Confounding .............................................................................................................................................................. 9
Effectmodificatie ..................................................................................................................................................... 10
Externe validiteit ..................................................................................................................................................... 10
Validiteit, betrouwbaarheid en responsiviteit bij meetinstrumenten .................................................................... 10
H6: Etiologie en causaliteit ......................................................................................................................................... 10
Risicofactoren zijn niet noodzakelijkerwijs ook risicofactoren ............................................................................... 11
Een voldoende oorzaak ........................................................................................................................................... 11
Argumenten die causaliteit waarschijnlijker maken ............................................................................................... 11
H9: Diagnostiek en prognostiek .................................................................................................................................. 11
Fasen van diagnostisch-epidemiologisch onderzoek .............................................................................................. 11
Validiteit en reproduceerbaarheid van diagnostische tests ................................................................................... 11
Verschillende maten om de validiteit van diagnostische tests te meten ............................................................... 12
H10: Interventie .......................................................................................................................................................... 12
De vraag is altijd: welke interventie bij wie en waarmee te vergelijken, en ten aanzien van welke effecten? ..... 12
Inleiding in de toegepaste biostatistiek .......................................................................................................................... 12
H1: Inleiding ................................................................................................................................................................ 12
Soorten variabelen .................................................................................................................................................. 12
Beschrijvende versus verklarende statistiek ........................................................................................................... 13
H2: Beschrijvende statistiek ........................................................................................................................................ 13
Grafische weergave................................................................................................................................................. 13
Numerieke weergave .............................................................................................................................................. 13
De normale verdeling .............................................................................................................................................. 13
H3: Achterliggende principes van de verklarende statistiek ...................................................................................... 14
Kansen en kansverdelingen .................................................................................................................................... 14
Notatie .................................................................................................................................................................... 14
Toetsen en schatten van steekproefgemiddelden ................................................................................................. 15
De centrale limietstelling ........................................................................................................................................ 16
Toetsen op basis van het betrouwbaarheidsinterval ............................................................................................. 16
De t-verdeling.......................................................................................................................................................... 16
H4: De analyse van continue uitkomstvariabelen ...................................................................................................... 16
Het vergelijken van twee metingen bij dezelfde personen .................................................................................... 16
Het vergelijken van een gemiddelde met een standaardwaarde ........................................................................... 17
Het vergelijken van twee groepen .......................................................................................................................... 17
Scheef verdeelde uitkomstvariabelen .................................................................................................................... 18
Non-parametrische toetsen .................................................................................................................................... 18
Het vergelijken van meer dan twee groepen ......................................................................................................... 19
1
, Het analyseren van de relatie tussen een continue uitkomstvariabele en andere variabelen; lineaire
regressieanalyse ...................................................................................................................................................... 20
Lineaire regressieanalyse met een dichotome determinant .................................................................................. 20
Lineaire regressieanalyse met een categoriale determinant ................................................................................. 20
Lineaire regressieanalyse met een continue determinant ..................................................................................... 21
Gestandaardiseerde regressiecoëfficiënt: correlatiecoëfficiënt ............................................................................ 21
Verklaarde variantie ................................................................................................................................................ 21
Lineaire regressieanalyse met een niet-normaal verdeelde uitkomstvariabele .................................................... 21
De non-parametrische correlatiecoëfficiënt........................................................................................................... 22
Confounding en effectmodificatie .......................................................................................................................... 22
Overzicht ................................................................................................................................................................. 22
H5: De analyse van dichotome uitkomstvariabelen ................................................................................................... 22
Het vergelijken van twee groepen .......................................................................................................................... 22
Het vergelijken van een proportie met een standaardwaarde .............................................................................. 24
Het vergelijken van twee metingen bij dezelfde persoon ...................................................................................... 24
Het vergelijken van meer dan twee groepen ......................................................................................................... 25
Een alternatieve effectmaat bij het analyseren van 2x2-tabellen: de oddsratio ................................................... 25
Het analyseren van relaties tussen een dichotome uitkomstvariabele en diverse andere variabelen: logistische
regressieanalyse ...................................................................................................................................................... 26
Logistische regressieanalyse met een dichotome determinant ............................................................................. 26
Maximum likelihood ............................................................................................................................................... 27
Logistische regressieanalyse met een categoriale determinant............................................................................. 27
Logistische regressieanalyse met een continue determinant ................................................................................ 28
Controle op lineariteit bij logistische regressieanalyse .......................................................................................... 28
Confounding en effectmodificatie .......................................................................................................................... 28
Overzicht ................................................................................................................................................................. 29
H6: De analyse van overlevingsdata (survivaldata) .................................................................................................... 29
Vergelijken van twee groepen: incidentiedichtheden ............................................................................................ 29
Vergelijken van twee groepen: Kaplan-meier-overlevingscurves .......................................................................... 30
Het vergelijken van meer dan twee groepen ......................................................................................................... 30
Het analyseren van relaties tussen overlevingsdata en diverse andere variabelen: cox-regressieanalyse ........... 30
Cox-regressieanalyse met een dichotome determinant......................................................................................... 31
Cox-regressieanalyse met een categoriale determinant ........................................................................................ 31
Cox-regressieanalyse met een continue determinant ............................................................................................ 31
Controle op lineariteit bij Cox-regressieanalyse met een continue determinant .................................................. 32
Confounding en effectmodificatie .......................................................................................................................... 32
Controleren van de proportional hazards-aanname .............................................................................................. 32
Beperkingen van de cox-regressieanalyse .............................................................................................................. 33
2
, Overzicht ................................................................................................................................................................. 33
H7: Multiple regressieanalyse: associatiemodellen en predictiemodellen ................................................................ 33
Associatiemodellen ................................................................................................................................................. 33
Predictiemodellen ................................................................................................................................................... 34
Predictie- en associatiemodellen bij een dichotome uitkomstvariabele................................................................ 35
H9: Een stap verder..................................................................................................................................................... 35
Valkuilen in statistische analyses ............................................................................................................................ 35
Het valideren van predictiemodellen ..................................................................................................................... 36
3
,Epidemiologisch Onderzoek
H1: Epidemiologie
Epidemiologie bestudeert de frequentie van ziekte in menselijke populaties. De epidemiologie is de leer of de
wetenschap die zich bezighoudt met de bestudering van de frequentie waarmee deze verschijnselen in een
populatie voorkomen. Onder een epidemie verstaat men een opmerkelijke toename in de mate van voorkomen van
bepaalde ziekten of ziekteverschijnselen in een bepaald tijdvak. Het gaat dus om de frequentie van ziekte of
ziekteverschijnselen, waarbij men de frequentie op een bepaald moment vergelijkt met wat men zou verwachten,
het tot dan toe gebruikelijke achtergrondniveau. Wanneer ziekten of ziekteverschijnselen gedurende langere tijd op
een constant hoog frequentieniveau in een populatie aanwezig zijn, spreekt men van een endemie. De
epidemiologie beschouwt het voorkomen van ziekte veelal in relatie tot het voorkomen van andere verschijnselen.
Het gaat daarbij om factoren waarvan men vermoedt dat ze van invloed zijn op het ontstaan van de desbetreffende
ziekte (etiologische factoren), een indicatie geven van de aanwezigheid van de ziekte in kwestie (diagnostische
factoren), of samenhangen met het verloop van de ziekte (prognostische factoren). De resultaten van
epidemiologisch onderzoek hebben altijd betrekking op groepen van personen: ziektefrequenties. Ziektefrequenties
voor een groep kunnen geïnterpreteerd worden als (gemiddelde) ziektekansen voor elk lid van de groep. Het in kaart
brengen van het distributiepatroon van een ziekte behoort tot het domein van de beschrijvende epidemiologie. De
tak van de epidemiologie die de oorzakelijke factoren tracht te identificeren die aan de frequentie van ziekte ten
grondslag liggen, wordt de verklarende of analytische epidemiologie genoemd.
Prevalentie en incidentie
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑒𝑛 𝑜𝑝 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑 𝑚𝑜𝑚𝑒𝑛𝑡 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
𝑃𝑟𝑒𝑣𝑎𝑙𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 =
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑢𝑖𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑒𝑛 𝑎𝑓𝑘𝑜𝑚𝑠𝑡𝑖𝑔 𝑧𝑖𝑗𝑛
Prevalentie gaat het om het totaal aantal zieken in de populatie.
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑡𝑖𝑒 =
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑢𝑖𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒 𝑖𝑛𝑑𝑖𝑣𝑖𝑑𝑢𝑒𝑛 𝑎𝑓𝑘𝑜𝑚𝑠𝑡𝑖𝑔 𝑧𝑖𝑗𝑛
Incidentie gaat om de nieuwe ziektegevallen in een bepaalde periode in de populatie (at risk).
Determinanten
De factoren die het ontstaan of het verloop van een ziekte beïnvloeden (determinanten), zijn in drie categorieën in
te delen: genen, gedrag en omgeving. Genetische en biologische factoren zijn belangrijk, maar niet of nauwelijks te
manipuleren. Aangrijpingspunten voor interventies om de kans op ziekte te beïnvloeden vindt men meer in
omgevings- en gedragsfactoren waarmee de mens vrijwillig of gedwongen in aanraking komt. De ziekte is altijd de
afhankelijke variabele/uitkomst en de determinant is dan de onafhankelijke variabele. Vaak staat er één determinant
van de ziekte centraal, maar als men goed zicht wil krijgen op de relatie tussen deze determinant en de ziekte,
moeten vrijwel altijd ook andere determinanten gemeten en betrokken worden bij de opzet van het onderzoek en
de analyse van de resultaten. De aanwezigheid van deze andere determinanten kunnen het onderzoeksresultaat
beïnvloeden. Als het effect voor bepaalde groepen anders is, dan is er sprake van effectmodificatie. Als er een
andere variabele is die het pure effect van de determinant in de weg staat, dan is er sprake van confounding.
H2: Frequentie
Het is duidelijk dat de geschatte frequentie van een ziekte in een populatie direct afhankelijk is van de wijze waarop
de ziekte in een populatie direct afhankelijk is van de wijze waarop de ziekte en daarmee ook de afwezigheid van
ziekte (gezondheid) wordt gedefinieerd en gemeten. Ziekte en gezondheid beschouwen we als twee kanten van
dezelfde medaille. In de literatuur is een groot aantal verschillende definities van ‘gezondheid’ te vinden. De
bekendste is die van de WHO: ‘A state of complete physical, mental and social well-being and not merely the
absence of disease or infirmity’. Dergelijke omschrijvingen van gezondheid bieden weinig houvast voor
epidemiologisch onderzoek. Het begrip ‘gezondheid’ of ‘ziekte’ zal dan in een meetbare vorm geformuleerd moeten
worden. Anders gezegd: het begrip moet worden geoperationaliseerd. De operationalisatie van gezondheid of van
een bepaald aspect wordt een gezondheidsindicator genoemd. Er zijn een groot aantal gezondheidsindicatoren
mogelijk, zoals opnamecijfers, operaties, gebruik van bepaalde medicijnen.
4
,Soorten populaties in onderzoek
Het aantal mensen in de populatie waarin de ziektegevallen worden geteld is belangrijk. Bij het samenstellen van
deze populatie heeft men twee mogelijkheden: een cohort of een dynamische populatie. Een cohort is een gesloten
populatie. Het lidmaatschap wordt bepaald door een specifieke gebeurtenis en is van onbeperkte duur. Voor ieder
individu (t0) waarop men in het cohort wordt opgenomen. Dit tijdstip kan voor ieder lid hetzelfde kalendertijdstip
zijn, maar dit hoeft niet het geval te zijn. Doorgaans wordt het moment van optreden van de gebeurtenissen in een
cohort uitgedrukt ten opzichte van t0, en daarom in cohorttijd. Bij een volledige follow-up weet men vanaf t0 tot aan
het einde van de onderzoeksperiode precies wat er met de leden van het cohort gebeurde (in termen van
gezondheidsuitkomsten). Behalve door ‘loss to follow-up’ (weigeren, verhuizen, etc.) zal de follow-up van leden van
een cohort ook op reguliere wijze eindigen bij: overlijden, het optreden van de bestudeerde gezondheidsuitkomst en
het einde van de gegevensverzameling voor de studie. In tegenstelling tot het cohort heeft de dynamische populatie
een open karakter. Het lidmaatschap hangt samen met een specifieke toestand en eindigt zodra een individu niet
meer in deze toestand verkeert. Het lidmaatschap is van variabele duur. In tegenstelling tot die van een cohort,
behoeven de kenmerken van een dynamische populatie niet te veranderen met de tijd.
Maten voor ziektefrequentie
• Prevalentie
o Puntprevalentie
o Life-timeprevalentie
o Periodeprevalentie
• Incidentie
o Cumulatieve incidentie (berekening bij vorig hoofdstuk)
o Incidentiedichtheid
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑛𝑖𝑒𝑢𝑤𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
▪
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑔𝑒𝑜𝑏𝑠𝑒𝑟𝑣𝑒𝑒𝑟𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑜𝑛𝑠𝑗𝑎𝑟𝑒𝑛 𝑎𝑡 𝑟𝑖𝑠𝑘 𝑔𝑒𝑑𝑢𝑟𝑒𝑛𝑑𝑒 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
• Sterftecijfers (= incidentie van overlijden)
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
o
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑟𝑠𝑜𝑛𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒 𝑤𝑎𝑎𝑟𝑢𝑖𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑎𝑓𝑘𝑜𝑚𝑠𝑡𝑖𝑔 𝑧𝑖𝑗𝑛 𝑎𝑎𝑛 ℎ𝑒𝑡 𝑏𝑒𝑔𝑖𝑛 𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑜𝑑𝑒
o Leeftijdsspecifieke sterfte
o Oorzaakspecifieke sterfte
o Letaliteitspercentage
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑑𝑜𝑜𝑟 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒
▪
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑝𝑎𝑡𝑖ë𝑛𝑡𝑒𝑛 𝑚𝑒𝑡 𝑑𝑒𝑧𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒
o Proportioneel sterftecijfer
𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑑𝑜𝑜𝑟 𝑒𝑒𝑛 𝑏𝑒𝑝𝑎𝑎𝑙𝑑𝑒 𝑧𝑖𝑒𝑘𝑡𝑒
▪ 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑎𝑙 𝑎𝑎𝑛𝑡𝑎𝑙 𝑠𝑡𝑒𝑟𝑓𝑔𝑒𝑣𝑎𝑙𝑙𝑒𝑛 𝑖𝑛 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑒
• Levensverwachting
• Overlevingskansen
• QALY’s & DALY’s
Continue maten van gezondheid en ziekte
• Centrale maten:
o Het gemiddelde: de som van alle meetuitkomsten, gedeeld door het aantal metingen
o De mediaan: de waarde waar 50% van de meetuitkomsten boven en eveneens 50% van de
meetuitkomsten onder ligt
o De modus: de meetwaarde die het vaakst voorkomt
• Spreidingsmaten:
o De standaarddeviatie (SD) van de gemiddelde meetwaarde: dit is bij benadering de absolute waarde
van het gemiddelde verschil tussen de individuele meetuitkomsten en de gemiddelde waarde van
alle meetuitkomsten
o De interpercentielspreiding: een zone gemarkeerd door twee meetuitkomsten, waarbinnen een
bepaald percentage van de waarnemingen valt
o De rang: de afstand tussen de hoogste en de laagste meetwaarde
5
, H3: Associatie
In epidemiologisch onderzoek is de bestudeerde uitkomst altijd een aspect van ziekte of gezondheid. De aan- of
afwezigheid van ziekte of een ziektestadium wordt in epidemiologisch onderzoek daarmee bezien als de resultante
van een of meer op het individu inwerkende factoren, de determinanten. Determinanten in etiologisch onderzoek
zijn in drie categorieën in te delen: gedrag, constitutie en omgeving. Om met gerichte preventieve maatregelen te
kunnen voorkomen dat mensen ziek worden, is kennis nodig van de etiologische determinanten van gezondheid en
ziekte. Welke determinanten dit zijn, zal verschillen van populatie tot populatie.
Veel associatiematen in de epidemiologie zijn gebaseerd op een vergelijking van ziektefrequenties tussen twee
categorieën van een dichotome determinant:
• Het attributief risico (AR) = I1 – I0 (incidentie blootgestelden – incidentie niet-blootgestelden) → ook wel
risicoverschil (RV) genoemd
• Number needed to treat = 1/AR (hoeveel personen er behandeld moeten worden om één geval te
voorkomen)
• Relatief risico = I1/I0 (de verhouding tussen incidenties)
• Hazard ratio (incidentiedichtheidsratio) = ID1/ID0
• Odds ratio = (oddszieken / oddsniet-zieken)
• De attributieve proportie bij blootgestelden (APB) = (I1 – I0)/I1 = 1 – (1/RR)
• De attributieve proportie voor de totale populatie (APT) = (IT – I0)/IT
Associatiematen voor continue gezondheidsmaten:
• Het verschil van gemiddelden
• Correlatie en regressie
• Regressieanalyse
o Lineaire regressie
H4: Onderzoeksopzet
Er zijn verschillende benaderingen van onderzoek mogelijk, bijvoorbeeld: onderzoek naar de invloed van factoren op
het ontstaan van een bepaalde aandoening (etiologisch onderzoek), onderzoek naar de invloed van factoren op het
ziekteverloop (prognostisch onderzoek), onderzoek naar de mate van het correct voorspellen van medische testen
(diagnostisch onderzoek) of onderzoek naar de effectiviteit van preventieve of therapeutische interventies
(interventieonderzoek).
1. De vraagstelling bevat de te onderzoeken determinanten en uitkomsten, de doelpopulatie en de relaties
tussen de te onderzoeken kenmerken
a. Population, intervention, comparator, outcome (PICO)
2. Situationele vraagstukken zijn plaats- en tijdgebonden, abstracte vraagstukken staan los van tijd en plaats
3. De epidemiologische functie is de formele notatie van de vraagstelling
4. Selecteer de onderzoekspopulatie zodat je efficiënt een valide antwoord op de vraagstelling krijgt
a. Representativiteit is een absolute voorwaarde
b. De steekproef is de feitelijke onderzoekspopulatie en is in statistische zin representatief voor de
bronpopulatie, zodat de uitkomsten in de steekproef ook geldig zijn voor de bronpopulatie
Indelingen van onderzoeksopzetten
• Ecologische onderzoeken
o Tijdstrend onderzoek
o Geografisch correlatieonderzoek
• Individuele onderzoeken
o Transversaal onderzoek
o Longitudinaal onderzoek
▪ Experimenteel onderzoek (sprake van een interventie door de onderzoeker)
• RCT
▪ Niet-experimenteel onderzoek/observationeel onderzoek
• Patiënt-controleonderzoek
• Cohortonderzoek
6
