Medische Immunologie
Inhoud
Hoofdstuk 1: Inleiding tot het immuunsysteem ............................................................................................................... 4
1. Het niet-specifieke of aangeboren immuunsysteem ................................................................................................ 5
1.1. Het verloop van de aangeboren immuunrespons....................................................................................... 5
1.2. Acute fase eiwitten ...................................................................................................................................... 6
2. Het verworven, adaptieve of specifiek immuunsysteem ..................................................................................... 6
2.1. De start van het specifiek immuunsysteem ................................................................................................ 6
2.2. De humorale immuunrespons..................................................................................................................... 7
2.3. De cellulaire immuunrespons ........................................................................................................................... 7
2.4. Kenmerken van de specifieke immuunrespons........................................................................................... 7
3. Een immuunrespons met niet-specifiek en specifieke componenten ................................................................. 7
Hoofdstuk 2: Antigenen en hun immunogeniciteit ........................................................................................................... 9
1. Factoren die immunogeniciteit van een antigeen beïnvloeden ...................................................................... 9
2. Immuuntolerantie .............................................................................................................................................. 10
3. Antigeendeterminanten of epitopen .................................................................................................................... 11
Hoofdstuk 3: Immunoglobulinen of antilichamen .......................................................................................................... 12
1. Structuur van een antilichaam ........................................................................................................................... 12
1.1. Variabele en constante gedeelten.................................................................................................................... 13
1.2. Hinge region ..................................................................................................................................................... 13
2. Moleculaire basis van de antigeen-antilichaam interactie..................................................................................... 13
3. Affiniteit en aviditeit van de antilichaam-antigeenreactie ................................................................................. 14
4. Kruisreactie ........................................................................................................................................................ 15
5. Verschillende klassen immunoglobulines .......................................................................................................... 15
5.1. Structurele verschillen tussen de verschillende klassen immunoglobulines ................................................... 15
5.2. Functionele verschillen tussen de verschillende klassen immunoglobulines .................................................. 16
5.3. Iso/Allo/idiotypen diversiteit ........................................................................................................................... 17
6. Monoklonale en polyklonale antilichamen ............................................................................................................. 17
Hoofdstuk 4: Immunologische laboratoriumtoepassing: aantonen van de interactie tussen antigeen en antilichaam 18
1. Agglutinatietechnieken ...................................................................................................................................... 18
1.1. Hemagglutinatie ........................................................................................................................................ 18
1.2. Latexagglutinatie ....................................................................................................................................... 23
1.3. Bacteriële agglutinatie............................................................................................................................... 24
2. Precipitatiereactie .............................................................................................................................................. 25
2.1. Heidelberger-precipitatiecurve ................................................................................................................. 25
2.2. Neerslagtechnieken in de vloeibare fase ......................................................................................................... 26
3. Testen gebaseerd op de biologische activiteit van de Ag-Al interactie .............................................................. 26
, 3.1. Complementfixatietest ..................................................................................................................................... 26
3.2. Virusneutralisatietest ....................................................................................................................................... 27
3.3. Haemagglutinatie-inhibitietest ........................................................................................................................ 27
4. Aantonen van de Ag in een vloeistof/serum met behulp van gemerkte Al (!!!) ..................................................... 28
4.1. Algemeen principe ........................................................................................................................................... 28
4.2. Capture techniek .............................................................................................................................................. 29
4.3. Enzym-linked immunosorbent assay of ELISA.................................................................................................. 29
4.4. Enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) ........................................................................................ 32
4.5. Radio-immunoassay of RIA .............................................................................................................................. 33
4.6. Immunofluorescentie (!!) ................................................................................................................................. 36
4.7. Chemiluminescente labels ............................................................................................................................... 37
5. Aantonen van Ag op cellen met behulp van gemerkte antilichamen ..................................................................... 38
5.1. Cellulaire ELISA ................................................................................................................................................. 38
5.2. Flow cytometrie ............................................................................................................................................... 39
6. Aantonen van antigenen in weefsels met behulp van gemerkte antilichamen: immunohistochemische
kleuringen ................................................................................................................................................................... 42
6.1. Histologische immuno-enzymatische methodes ............................................................................................. 42
6.2. Directe methode: ............................................................................................................................................. 42
6.3. Indirecte methode = tweestapsmethode......................................................................................................... 42
6.4. Driestaps indirecte methode............................................................................................................................ 43
6.5. Oplosbaar enzyme-immunocomplex methode ............................................................................................... 43
6.6. (Strept)avidine-biotine methodes .................................................................................................................... 43
6.7. Technieken met grote amplificatie van signaal ................................................................................................ 45
Hoofdstuk 5: Niet-specifiek immuunsysteem in detail ................................................................................................... 46
1. DE ONMIDDELLIJKE EN VROEG-GEÏNDUCEERDE RESPONS ................................................................................. 46
1.1. Het complementsysteem .......................................................................................................................... 46
1.2. Controlemechanisme ................................................................................................................................ 50
1.3. De cellulaire respons ................................................................................................................................. 50
2. Rol van cytokines of signaalmolecules ............................................................................................................... 53
2.1. Wat zijn cytokines...................................................................................................................................... 53
2.2. Enkele belangrijke cytokines in niet-specifiek immuunsysteem ...................................................................... 54
2.3. Groeifactoren zorgen voor de aanmaak van meer witte bloedcellen tijdens een acute infectie .................. 54
Hoofdstuk 6: Antigeenpresentatie als start van het specifieke immuunsysteem ........................................................... 55
1. Het major histocompatibiliteits complex (MHC) ..................................................................................................... 55
1.1. Moleculaire structuur van de HLA-Antigenen ........................................................................................... 55
1.2. Functie van MHC moleculen ..................................................................................................................... 56
Hoofdstuk 7: de lymfocyten en hun rol in het specifiek ................................................................................................. 59
1. Ontwikkeling van de lymfocyten ............................................................................................................................. 59
2. T-lymfocyten....................................................................................................................................................... 59
2.1. Verschillende soorten T-lymfocyten ................................................................................................................. 59
, 2.2. Antigeenherkenning via de antigeenreceptor of T-cel receptor (TCR) ...................................................... 61
2.3. De ontwikkeling van t-lymfocyten en de rol van de thymus ..................................................................... 62
2.4. De moleculaire mechanismen van de T-lymfocytenactivatie .................................................................... 64
3. B-lymfocyten ...................................................................................................................................................... 66
3.1. Antigeenherkenning door de B-lymfocyt ......................................................................................................... 66
3.2. Ontwikkeling van B-lymfocyten ................................................................................................................. 66
3.3. Genetische codering van antilichamen ............................................................................................................ 67
3.4. DE ONTWIKKELINGSFASEN VAN DE B-LYMFOCYT IN HET BEENMERG ............................................................. 68
3.5. ANTIGEENSTIMULATIE VAN NAÏEVE B-LYMFOCYTEN ....................................................................................... 69
3.6. T-cel afhankelijke activatie van de B-cel resulteert in proliferatie, isotype switch en affiniteitsmaturatie...... 70
3.7. De geproduceerde antilichamen kunnen nu hun functie uitoefenen, dit is de humorale immuunrespons ... 71
3.8. Het verloop van de antilichaamproductie ifv de tijd........................................................................................ 71
Hoofdstuk 8: passieve en actieve immunisatie ............................................................................................................... 72
1. Passieve immunisatie .............................................................................................................................................. 72
2. Actieve immunisatie ................................................................................................................................................ 72
Hoofdstuk 9: Afwijkende reacties van het immuunsysteem........................................................................................... 73
1. Overgevoeligheidsreacties of allergieën ................................................................................................................. 73
1.1. Reacties van type 1, overgevoeligheidsreacties van het onmiddelijke type ............................................. 73
1.2. Behandeling van allergie ........................................................................................................................... 75
2. Auto-immuunziekten (AIZ) ................................................................................................................................. 75
2.1. Mechanismen die aanleiding geven tot AIZ .............................................................................................. 75
2.2. Genetische voorbestemdheid voor AIZ ..................................................................................................... 76
2.3. Mechanismen van weefselbeschadiging ................................................................................................... 76
2.4. Ziektebeelden ............................................................................................................................................ 77
2.5. Genetische voorbestemdheid voor het ontwikkelen van AIZ ................................................................... 78
, Hoofdstuk 1: Inleiding tot het immuunsysteem
De hoofdtaak van ons immuunsysteem bestaat er in ons te beschermen tegen lichaamsvreemde en schadelijke
stoffen zoals:
• Micro-organismen
• Toxines
• Kwaadaardige cellen
Het is belangrijk dat het immuunsysteem een onderscheid kan maken tussen gevaarlijke en ongevaarlijke stoffen
(danger). Micro-organismen zijn gevaarlijk maar het inademen van pollen bijvoorbeeld niet. Ook het infiltreren van
voedingsantigenen uit de maag inde bloedsomloop is onschadelijk.
We willen dat het immuunsysteem tumorcellen of geïnfecteerde cellen vernietigt, maar we willen geen direct aanval
op lichaamseigen cellen. Het immuunsysteem moet dus lichaamseigen materiaal kunnen onderscheiden van
lichaamsvreemd materiaal (=tolerantie).
Bij een immuunrespons moet het pathogeen of lichaamsvreemde materiaal eerst worden herkend voordat een
reactie kan opgezet worden om het te elimineren. De verschillende immuunresponsen worden onder twee
categorieën verdeelt:
• de aangeboren of niet-specifieke immuunresponsen
• de verworven, adaptieve of specifieke immuunresponsen
Een verworven immuunrespons is zeer specifiek aan een bepaald pathogeen aangepast. Een niet- specifieke
immuunrespons reageert op lichaamsvreemde stoffen die als gevaarlijk worden aanzien. Een verworven respons
wordt bij elke nieuwe ontmoeting met hetzelfde pathogeen steeds doeltreffender, terwijl de aangeboren respons bij
herhaalde infectie niet verandert. Het verworven immuunsysteem herinnert zich de infectieuze binnendringers en
kan voorkomen dat deze nogmaals ziekte veroorzaken.
Een immuunrespons wordt vooral veroorzaakt door leukocyten en de signaalmoleculen die zij uitscheiden. De
fagocyten zijn een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Ze herkennen op een niet-specifieke manier een
verscheidenheid aan microbiële producten die ze vervolgens opnemen en afbreken. Lymfocyten zijn een onderdeel
van het verworven immuunsysteem. Ze zijn verantwoordelijk voor de specifieke herkenning van pathogenen.
Inhoud
Hoofdstuk 1: Inleiding tot het immuunsysteem ............................................................................................................... 4
1. Het niet-specifieke of aangeboren immuunsysteem ................................................................................................ 5
1.1. Het verloop van de aangeboren immuunrespons....................................................................................... 5
1.2. Acute fase eiwitten ...................................................................................................................................... 6
2. Het verworven, adaptieve of specifiek immuunsysteem ..................................................................................... 6
2.1. De start van het specifiek immuunsysteem ................................................................................................ 6
2.2. De humorale immuunrespons..................................................................................................................... 7
2.3. De cellulaire immuunrespons ........................................................................................................................... 7
2.4. Kenmerken van de specifieke immuunrespons........................................................................................... 7
3. Een immuunrespons met niet-specifiek en specifieke componenten ................................................................. 7
Hoofdstuk 2: Antigenen en hun immunogeniciteit ........................................................................................................... 9
1. Factoren die immunogeniciteit van een antigeen beïnvloeden ...................................................................... 9
2. Immuuntolerantie .............................................................................................................................................. 10
3. Antigeendeterminanten of epitopen .................................................................................................................... 11
Hoofdstuk 3: Immunoglobulinen of antilichamen .......................................................................................................... 12
1. Structuur van een antilichaam ........................................................................................................................... 12
1.1. Variabele en constante gedeelten.................................................................................................................... 13
1.2. Hinge region ..................................................................................................................................................... 13
2. Moleculaire basis van de antigeen-antilichaam interactie..................................................................................... 13
3. Affiniteit en aviditeit van de antilichaam-antigeenreactie ................................................................................. 14
4. Kruisreactie ........................................................................................................................................................ 15
5. Verschillende klassen immunoglobulines .......................................................................................................... 15
5.1. Structurele verschillen tussen de verschillende klassen immunoglobulines ................................................... 15
5.2. Functionele verschillen tussen de verschillende klassen immunoglobulines .................................................. 16
5.3. Iso/Allo/idiotypen diversiteit ........................................................................................................................... 17
6. Monoklonale en polyklonale antilichamen ............................................................................................................. 17
Hoofdstuk 4: Immunologische laboratoriumtoepassing: aantonen van de interactie tussen antigeen en antilichaam 18
1. Agglutinatietechnieken ...................................................................................................................................... 18
1.1. Hemagglutinatie ........................................................................................................................................ 18
1.2. Latexagglutinatie ....................................................................................................................................... 23
1.3. Bacteriële agglutinatie............................................................................................................................... 24
2. Precipitatiereactie .............................................................................................................................................. 25
2.1. Heidelberger-precipitatiecurve ................................................................................................................. 25
2.2. Neerslagtechnieken in de vloeibare fase ......................................................................................................... 26
3. Testen gebaseerd op de biologische activiteit van de Ag-Al interactie .............................................................. 26
, 3.1. Complementfixatietest ..................................................................................................................................... 26
3.2. Virusneutralisatietest ....................................................................................................................................... 27
3.3. Haemagglutinatie-inhibitietest ........................................................................................................................ 27
4. Aantonen van de Ag in een vloeistof/serum met behulp van gemerkte Al (!!!) ..................................................... 28
4.1. Algemeen principe ........................................................................................................................................... 28
4.2. Capture techniek .............................................................................................................................................. 29
4.3. Enzym-linked immunosorbent assay of ELISA.................................................................................................. 29
4.4. Enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) ........................................................................................ 32
4.5. Radio-immunoassay of RIA .............................................................................................................................. 33
4.6. Immunofluorescentie (!!) ................................................................................................................................. 36
4.7. Chemiluminescente labels ............................................................................................................................... 37
5. Aantonen van Ag op cellen met behulp van gemerkte antilichamen ..................................................................... 38
5.1. Cellulaire ELISA ................................................................................................................................................. 38
5.2. Flow cytometrie ............................................................................................................................................... 39
6. Aantonen van antigenen in weefsels met behulp van gemerkte antilichamen: immunohistochemische
kleuringen ................................................................................................................................................................... 42
6.1. Histologische immuno-enzymatische methodes ............................................................................................. 42
6.2. Directe methode: ............................................................................................................................................. 42
6.3. Indirecte methode = tweestapsmethode......................................................................................................... 42
6.4. Driestaps indirecte methode............................................................................................................................ 43
6.5. Oplosbaar enzyme-immunocomplex methode ............................................................................................... 43
6.6. (Strept)avidine-biotine methodes .................................................................................................................... 43
6.7. Technieken met grote amplificatie van signaal ................................................................................................ 45
Hoofdstuk 5: Niet-specifiek immuunsysteem in detail ................................................................................................... 46
1. DE ONMIDDELLIJKE EN VROEG-GEÏNDUCEERDE RESPONS ................................................................................. 46
1.1. Het complementsysteem .......................................................................................................................... 46
1.2. Controlemechanisme ................................................................................................................................ 50
1.3. De cellulaire respons ................................................................................................................................. 50
2. Rol van cytokines of signaalmolecules ............................................................................................................... 53
2.1. Wat zijn cytokines...................................................................................................................................... 53
2.2. Enkele belangrijke cytokines in niet-specifiek immuunsysteem ...................................................................... 54
2.3. Groeifactoren zorgen voor de aanmaak van meer witte bloedcellen tijdens een acute infectie .................. 54
Hoofdstuk 6: Antigeenpresentatie als start van het specifieke immuunsysteem ........................................................... 55
1. Het major histocompatibiliteits complex (MHC) ..................................................................................................... 55
1.1. Moleculaire structuur van de HLA-Antigenen ........................................................................................... 55
1.2. Functie van MHC moleculen ..................................................................................................................... 56
Hoofdstuk 7: de lymfocyten en hun rol in het specifiek ................................................................................................. 59
1. Ontwikkeling van de lymfocyten ............................................................................................................................. 59
2. T-lymfocyten....................................................................................................................................................... 59
2.1. Verschillende soorten T-lymfocyten ................................................................................................................. 59
, 2.2. Antigeenherkenning via de antigeenreceptor of T-cel receptor (TCR) ...................................................... 61
2.3. De ontwikkeling van t-lymfocyten en de rol van de thymus ..................................................................... 62
2.4. De moleculaire mechanismen van de T-lymfocytenactivatie .................................................................... 64
3. B-lymfocyten ...................................................................................................................................................... 66
3.1. Antigeenherkenning door de B-lymfocyt ......................................................................................................... 66
3.2. Ontwikkeling van B-lymfocyten ................................................................................................................. 66
3.3. Genetische codering van antilichamen ............................................................................................................ 67
3.4. DE ONTWIKKELINGSFASEN VAN DE B-LYMFOCYT IN HET BEENMERG ............................................................. 68
3.5. ANTIGEENSTIMULATIE VAN NAÏEVE B-LYMFOCYTEN ....................................................................................... 69
3.6. T-cel afhankelijke activatie van de B-cel resulteert in proliferatie, isotype switch en affiniteitsmaturatie...... 70
3.7. De geproduceerde antilichamen kunnen nu hun functie uitoefenen, dit is de humorale immuunrespons ... 71
3.8. Het verloop van de antilichaamproductie ifv de tijd........................................................................................ 71
Hoofdstuk 8: passieve en actieve immunisatie ............................................................................................................... 72
1. Passieve immunisatie .............................................................................................................................................. 72
2. Actieve immunisatie ................................................................................................................................................ 72
Hoofdstuk 9: Afwijkende reacties van het immuunsysteem........................................................................................... 73
1. Overgevoeligheidsreacties of allergieën ................................................................................................................. 73
1.1. Reacties van type 1, overgevoeligheidsreacties van het onmiddelijke type ............................................. 73
1.2. Behandeling van allergie ........................................................................................................................... 75
2. Auto-immuunziekten (AIZ) ................................................................................................................................. 75
2.1. Mechanismen die aanleiding geven tot AIZ .............................................................................................. 75
2.2. Genetische voorbestemdheid voor AIZ ..................................................................................................... 76
2.3. Mechanismen van weefselbeschadiging ................................................................................................... 76
2.4. Ziektebeelden ............................................................................................................................................ 77
2.5. Genetische voorbestemdheid voor het ontwikkelen van AIZ ................................................................... 78
, Hoofdstuk 1: Inleiding tot het immuunsysteem
De hoofdtaak van ons immuunsysteem bestaat er in ons te beschermen tegen lichaamsvreemde en schadelijke
stoffen zoals:
• Micro-organismen
• Toxines
• Kwaadaardige cellen
Het is belangrijk dat het immuunsysteem een onderscheid kan maken tussen gevaarlijke en ongevaarlijke stoffen
(danger). Micro-organismen zijn gevaarlijk maar het inademen van pollen bijvoorbeeld niet. Ook het infiltreren van
voedingsantigenen uit de maag inde bloedsomloop is onschadelijk.
We willen dat het immuunsysteem tumorcellen of geïnfecteerde cellen vernietigt, maar we willen geen direct aanval
op lichaamseigen cellen. Het immuunsysteem moet dus lichaamseigen materiaal kunnen onderscheiden van
lichaamsvreemd materiaal (=tolerantie).
Bij een immuunrespons moet het pathogeen of lichaamsvreemde materiaal eerst worden herkend voordat een
reactie kan opgezet worden om het te elimineren. De verschillende immuunresponsen worden onder twee
categorieën verdeelt:
• de aangeboren of niet-specifieke immuunresponsen
• de verworven, adaptieve of specifieke immuunresponsen
Een verworven immuunrespons is zeer specifiek aan een bepaald pathogeen aangepast. Een niet- specifieke
immuunrespons reageert op lichaamsvreemde stoffen die als gevaarlijk worden aanzien. Een verworven respons
wordt bij elke nieuwe ontmoeting met hetzelfde pathogeen steeds doeltreffender, terwijl de aangeboren respons bij
herhaalde infectie niet verandert. Het verworven immuunsysteem herinnert zich de infectieuze binnendringers en
kan voorkomen dat deze nogmaals ziekte veroorzaken.
Een immuunrespons wordt vooral veroorzaakt door leukocyten en de signaalmoleculen die zij uitscheiden. De
fagocyten zijn een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Ze herkennen op een niet-specifieke manier een
verscheidenheid aan microbiële producten die ze vervolgens opnemen en afbreken. Lymfocyten zijn een onderdeel
van het verworven immuunsysteem. Ze zijn verantwoordelijk voor de specifieke herkenning van pathogenen.
