Therapie van oncologische aandoeningen
FA-MA301
Klassieke chemotherapie
Goedaardige tumor Kwaadaardige tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent Zelden
Groeiwijze Expansief Infiltratief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Hoog Matig-slecht
Cel/kernatypie Gering Sterk
Mitotische activiteit Gering Hoog
Ontstaan kanker
- Oncogenen: ongeremde groei tumor
o Bijv: RAS
o Mutatie in één van
chromosomen nodig voor
tumorontwikkeling
o Proto-oncogenen: betrokken bij
celgroei, differentiatie,
apoptose, signaaltransductie of
celdeling
- Tumor suppressorgenen: betrokken
bij DNA herstel
o Bijv: BRCA1, p53, APC
Figuur 1 Conversie van proto-oncogen tot oncogen
o Mutatie in beide chromosomen
nodig voor tumorontwikkeling
o Knudson’s two-hit hypothese: inactivatie van twee allelen van een tumorsuppressorgen door mutaties
of epigenetische silencing vereist om een fenotypeverandering te veroorzaken
Kleine tumor → inductie van angiogenese → groeiende tumor → metastase
Klassieke hallmarks van kanker: karakteristieken die cellen nodig hebben om kanker te worden
- Groei signaal autonomie
o Ongereguleerde groei onafhankelijk van groeisignalen
→ activatie van H-Ras oncogen
- Ontwijken van groeiremmende signalen
o Mutaties in tumor suppressorgenen, p53, pRb
→ verliezen van retinoblastoom (Rb) tumorsuppressor
▪ Rb eiwit reguleert transitie van G1 → S fase in celcyclus
▪ Antiproliferatieve signalen deactiveren Rb door hypofosforylatie
▪ Fosforylatie Rb → E2F komt vrij uit Rb-complex → transcriptie cycline A, E en cdk2 →
celproliferatie
- Ontwijken van immuundestructie
o Immuunsysteem wordt niet geactiveerd/immuunrespons wordt ontweken
- Ongelimiteerd groeipotentiaal
o Behoud van telomeerlengte
→ upregulatie van telomerase
- Tumor stimulerende inflammatie
o Secretie van groeifactoren, enzymen voor angiogenese en mutagene ROS
- Invasie en metastase
1 - 79
, o Veranderd genoom betreft celadhesie
→ inactivatie van E-cadherine
- Angiogenese
o Meer voedingsstoffen aangevoerd → tumorgroei
o Meer kans op metastase
→ inductie van VEGF secretie
- Genoom instabiliteit en mutaties
o Foutieve DNA reparaties
- Ontwijken van celdood; apoptose
→ productie van IGF overlevingsfactoren
- Herprogrammering van celmetabolisme
o Aerobe glycolyse
o Lactaat → verzuring milieu rondom tumor
▪ Remt immuuncellen
▪ Stimuleert metastase
o Warburg effect: hoog verbruik van radioactief gelabeld glucose te zien op PET-scan
Ondersteunende hallmarks
- Epigenetica
o Niet alleen genetische mutaties, maar ook verschillen in epigenetica
- Microbioom
o Rol van darmflora in ontstaan van kanker
Opkomende hallmarks
- Slapende cellen
o Tumor microenvironment
o Alle cellen om tumor heen die de tumor supporten in zijn groei
- Fenotypische plasticiteit
o Cellen kunnen op andere manieren differentiëren
Hallmarks Aangrijpingspunt oncolytica
Ontwijken van groei suppressoren Cycline-afhankelijke kinase inhibitors
Ontwijken van immuundestructie Anti CLTA4 mAbs
Oneindige groeipotentieel Telomerase remmers
Tumor stimulerende inflammatie Selectieve anti-inflammatoire geneesmiddelen
Invasie en metastase Inhibitors van HGF-c/Met
Angiogenese Inhibitors van VEGF-signalering
Genoom instabiliteit en mutatie PARP remmers
Ontwijken van apoptose Pro-apoptotische BH3 mimetica
Herprogrammering celmetabolisme Aerobe glycolyse remmers
Proliferatieve signalering EGFR inhibitors
TNM classificatie
- T: grootte of directe uitbreiding van primaire tumor 0-4 4 is slechtste prognose
- N: uitbreiding naar regionale lymfeklieren 0-3 0 is geen metastasen
- M: metastasen op afstand 0-1 1 is metastasen op afstand
Behandeling kanker
- Lokale behandeling radiotherapie/chirurgie zowel curatief als palliatief
- Systemische behandeling zowel curatief als palliatief
o Klassieke (empirische) chemotherapie
o Hormonale therapie
o Doelgerichte (targeted) therapie
▪ Doelgerichte eiwitten
▪ Doelgerichte small molecules
o Immunotherapie
2 - 79
,Klassieke oncolytica
- Kenmerken
o Aspecifieke aangrijping; grijpen aan op alle delende cellen
o Toevallige ontdekkingen, oorsprong in de natuur
- Groepen
o Antimetabolieten
o Taxanen
o Vinca-alkaloïden
o Topo-isomeraseremmers
o Cytotoxische antibiotica
o Alkylerende middelen
o Platina verbindingen
De celcyclus
- Interfase
o G1: groei
▪ Duplicatie alle celdelen, behalve de
chromosomen
o S: synthese van DNA
▪ Topo-isomeraseremmers en
antimetabolieten
▪ Duplicatie chromosomen
o G2: meer celgroei, voorbereiding op mitose
▪ Dubbelcheck van gedupliceerde
chromosomen
▪ Tumorsuppressorgenen actief
- Mitose (M): celdeling
o Vinca-alkaloïden en taxanen
o Profase: chromatine condenseert tot
chromosomen
o Metafase: spoeltjesvorming uit microtubuli,
chromosomen verplaatsen zich naar het
midden
o Anafase: zusterchromatiden worden
gescheiden
o Telofase: celdeling
- G0: rustfase ‘slapende cellen’
Niet celcyclusspecifieke klassieke oncolytica
- Alkylerende middelen
- Platinaverbindingen
- Cytotoxische antibiotica
Remming sneldelende cellen
- Tumorcellen
- Beenmergcellen beenmergsuppressie
- Slijmvliezen darmatrofie
- Haarzakjes alopecie
Werking = bijwerking
- Maximum tolerated dose o.b.v. body surface area mg/m2
3 - 79
, Acute toxiciteit Cumulatieve en specifieke toxiciteit
Beenmergtoxiciteit; na ± 8 dagen Hand voet syndroom
→ reeds circulerende beenmergcellen niet geremd → tintelingen, branderig gevoel handen en voeten, blaren
Maagdarmtoxiciteit: misselijkheid, braken, diarree of rode huid
Tumorlysis syndroom Neurotoxiciteit
→ snel celverval in grote tumoren → ophoping aspecifieke Cardiotoxiciteit
cellen en afvalproducten → inflammatiereactie Ototoxiciteit
→ tot doofheid
Cardiale/vasculaire toxiciteit
Groep Mechanisme Complicatie
Anthracyclines Oxidatieve stress → apoptose Chronische cardiomyopathie → hartfalen
Abnormale groei en herstel myocard → contractiele Hartfalen, veelal reversibel
HER2-remmers
dysfunctie, verminderde myocyt survival
NO-productie ↓ → endotheeldysfunctie Hypertensie, arteriële trombo-embolie →
VEGF-remmers myocardinfarct
Cardiale ischemie
BCR-ABL kinase “off-target toxiciteit” in cardiomyocyten → verlies Oedeem, hypertensie, aritmieën, QTc
remmers van cellen en functie verlenging, pericardeffusie, LV dysfunctie
5-fluorouracil Niet opgehelderd, mogelijk via proteïne kinase C Myocard infarct, coronaire spasmen
De chemoman
- N: nitro-urea (alkyleerders)
o Centrale neuropathie: verwardheid
- C: cisplatin > carboplatine
o Ototoxiciteit en nefrotoxiciteit
- V: vinca-alkaloïden T: taxanen
o Perifere neuropathie
- B: bleomycine, busulfan
o Pulmonale fibrose
- D: doxorubicine, anthracyclines
o Cardiale toxiciteit
- P: cycloPhosphamide
o Blaastoxiciteit
- M/F: MTX / 5-FU
o Beenmergsuppressie
Neurotoxiciteit, encefalopathie: cyclofosfamide/ifosfamide passeren de bloedhersenbarrière
4 - 79
FA-MA301
Klassieke chemotherapie
Goedaardige tumor Kwaadaardige tumor
Begrenzing Scherp Onregelmatig
Kapsel Frequent Zelden
Groeiwijze Expansief Infiltratief
Groeisnelheid Laag Hoog
Necrose Zelden Frequent
Differentiatie Hoog Matig-slecht
Cel/kernatypie Gering Sterk
Mitotische activiteit Gering Hoog
Ontstaan kanker
- Oncogenen: ongeremde groei tumor
o Bijv: RAS
o Mutatie in één van
chromosomen nodig voor
tumorontwikkeling
o Proto-oncogenen: betrokken bij
celgroei, differentiatie,
apoptose, signaaltransductie of
celdeling
- Tumor suppressorgenen: betrokken
bij DNA herstel
o Bijv: BRCA1, p53, APC
Figuur 1 Conversie van proto-oncogen tot oncogen
o Mutatie in beide chromosomen
nodig voor tumorontwikkeling
o Knudson’s two-hit hypothese: inactivatie van twee allelen van een tumorsuppressorgen door mutaties
of epigenetische silencing vereist om een fenotypeverandering te veroorzaken
Kleine tumor → inductie van angiogenese → groeiende tumor → metastase
Klassieke hallmarks van kanker: karakteristieken die cellen nodig hebben om kanker te worden
- Groei signaal autonomie
o Ongereguleerde groei onafhankelijk van groeisignalen
→ activatie van H-Ras oncogen
- Ontwijken van groeiremmende signalen
o Mutaties in tumor suppressorgenen, p53, pRb
→ verliezen van retinoblastoom (Rb) tumorsuppressor
▪ Rb eiwit reguleert transitie van G1 → S fase in celcyclus
▪ Antiproliferatieve signalen deactiveren Rb door hypofosforylatie
▪ Fosforylatie Rb → E2F komt vrij uit Rb-complex → transcriptie cycline A, E en cdk2 →
celproliferatie
- Ontwijken van immuundestructie
o Immuunsysteem wordt niet geactiveerd/immuunrespons wordt ontweken
- Ongelimiteerd groeipotentiaal
o Behoud van telomeerlengte
→ upregulatie van telomerase
- Tumor stimulerende inflammatie
o Secretie van groeifactoren, enzymen voor angiogenese en mutagene ROS
- Invasie en metastase
1 - 79
, o Veranderd genoom betreft celadhesie
→ inactivatie van E-cadherine
- Angiogenese
o Meer voedingsstoffen aangevoerd → tumorgroei
o Meer kans op metastase
→ inductie van VEGF secretie
- Genoom instabiliteit en mutaties
o Foutieve DNA reparaties
- Ontwijken van celdood; apoptose
→ productie van IGF overlevingsfactoren
- Herprogrammering van celmetabolisme
o Aerobe glycolyse
o Lactaat → verzuring milieu rondom tumor
▪ Remt immuuncellen
▪ Stimuleert metastase
o Warburg effect: hoog verbruik van radioactief gelabeld glucose te zien op PET-scan
Ondersteunende hallmarks
- Epigenetica
o Niet alleen genetische mutaties, maar ook verschillen in epigenetica
- Microbioom
o Rol van darmflora in ontstaan van kanker
Opkomende hallmarks
- Slapende cellen
o Tumor microenvironment
o Alle cellen om tumor heen die de tumor supporten in zijn groei
- Fenotypische plasticiteit
o Cellen kunnen op andere manieren differentiëren
Hallmarks Aangrijpingspunt oncolytica
Ontwijken van groei suppressoren Cycline-afhankelijke kinase inhibitors
Ontwijken van immuundestructie Anti CLTA4 mAbs
Oneindige groeipotentieel Telomerase remmers
Tumor stimulerende inflammatie Selectieve anti-inflammatoire geneesmiddelen
Invasie en metastase Inhibitors van HGF-c/Met
Angiogenese Inhibitors van VEGF-signalering
Genoom instabiliteit en mutatie PARP remmers
Ontwijken van apoptose Pro-apoptotische BH3 mimetica
Herprogrammering celmetabolisme Aerobe glycolyse remmers
Proliferatieve signalering EGFR inhibitors
TNM classificatie
- T: grootte of directe uitbreiding van primaire tumor 0-4 4 is slechtste prognose
- N: uitbreiding naar regionale lymfeklieren 0-3 0 is geen metastasen
- M: metastasen op afstand 0-1 1 is metastasen op afstand
Behandeling kanker
- Lokale behandeling radiotherapie/chirurgie zowel curatief als palliatief
- Systemische behandeling zowel curatief als palliatief
o Klassieke (empirische) chemotherapie
o Hormonale therapie
o Doelgerichte (targeted) therapie
▪ Doelgerichte eiwitten
▪ Doelgerichte small molecules
o Immunotherapie
2 - 79
,Klassieke oncolytica
- Kenmerken
o Aspecifieke aangrijping; grijpen aan op alle delende cellen
o Toevallige ontdekkingen, oorsprong in de natuur
- Groepen
o Antimetabolieten
o Taxanen
o Vinca-alkaloïden
o Topo-isomeraseremmers
o Cytotoxische antibiotica
o Alkylerende middelen
o Platina verbindingen
De celcyclus
- Interfase
o G1: groei
▪ Duplicatie alle celdelen, behalve de
chromosomen
o S: synthese van DNA
▪ Topo-isomeraseremmers en
antimetabolieten
▪ Duplicatie chromosomen
o G2: meer celgroei, voorbereiding op mitose
▪ Dubbelcheck van gedupliceerde
chromosomen
▪ Tumorsuppressorgenen actief
- Mitose (M): celdeling
o Vinca-alkaloïden en taxanen
o Profase: chromatine condenseert tot
chromosomen
o Metafase: spoeltjesvorming uit microtubuli,
chromosomen verplaatsen zich naar het
midden
o Anafase: zusterchromatiden worden
gescheiden
o Telofase: celdeling
- G0: rustfase ‘slapende cellen’
Niet celcyclusspecifieke klassieke oncolytica
- Alkylerende middelen
- Platinaverbindingen
- Cytotoxische antibiotica
Remming sneldelende cellen
- Tumorcellen
- Beenmergcellen beenmergsuppressie
- Slijmvliezen darmatrofie
- Haarzakjes alopecie
Werking = bijwerking
- Maximum tolerated dose o.b.v. body surface area mg/m2
3 - 79
, Acute toxiciteit Cumulatieve en specifieke toxiciteit
Beenmergtoxiciteit; na ± 8 dagen Hand voet syndroom
→ reeds circulerende beenmergcellen niet geremd → tintelingen, branderig gevoel handen en voeten, blaren
Maagdarmtoxiciteit: misselijkheid, braken, diarree of rode huid
Tumorlysis syndroom Neurotoxiciteit
→ snel celverval in grote tumoren → ophoping aspecifieke Cardiotoxiciteit
cellen en afvalproducten → inflammatiereactie Ototoxiciteit
→ tot doofheid
Cardiale/vasculaire toxiciteit
Groep Mechanisme Complicatie
Anthracyclines Oxidatieve stress → apoptose Chronische cardiomyopathie → hartfalen
Abnormale groei en herstel myocard → contractiele Hartfalen, veelal reversibel
HER2-remmers
dysfunctie, verminderde myocyt survival
NO-productie ↓ → endotheeldysfunctie Hypertensie, arteriële trombo-embolie →
VEGF-remmers myocardinfarct
Cardiale ischemie
BCR-ABL kinase “off-target toxiciteit” in cardiomyocyten → verlies Oedeem, hypertensie, aritmieën, QTc
remmers van cellen en functie verlenging, pericardeffusie, LV dysfunctie
5-fluorouracil Niet opgehelderd, mogelijk via proteïne kinase C Myocard infarct, coronaire spasmen
De chemoman
- N: nitro-urea (alkyleerders)
o Centrale neuropathie: verwardheid
- C: cisplatin > carboplatine
o Ototoxiciteit en nefrotoxiciteit
- V: vinca-alkaloïden T: taxanen
o Perifere neuropathie
- B: bleomycine, busulfan
o Pulmonale fibrose
- D: doxorubicine, anthracyclines
o Cardiale toxiciteit
- P: cycloPhosphamide
o Blaastoxiciteit
- M/F: MTX / 5-FU
o Beenmergsuppressie
Neurotoxiciteit, encefalopathie: cyclofosfamide/ifosfamide passeren de bloedhersenbarrière
4 - 79
