Samenvatting Medische genetica
Inleiding
Het menselijk genoom:
- Nucleair DNA
o 23 chromosomen-paren:
Karyotype (= afbeelding van chromosomen, zoals deze tijdens de metafase
van de celdeling te zien zijn onder microscoop)
- Mitochondriaal DNA
DNA =
- 2 polynucleotide-ketens in tegenovergestelde richting: dubbele helix
o Dubbele helix gewonden rond histonen = nucleosoomvezel = beads on a
string (1 nucleosoom = 8 histonen + 200bp)
o Nucleosomen veel dichter bij elkaar en regelmatig gestapeld =
chromatinevezel
o Chromatinevezels in lussen
o Verdere condensatie --- chromosoom
Centrale dogma moleculaire biologie:
- Genotype: DNA
- Fenotype: eiwit dat geproduceerd wordt. (enkel dit kan je op lichaamsniveau zien)
1950: structuur DNA
1956: 46 chromosomen
1959: eerste chromosomale afwijking (trisomie 21)
1980: sequeneren globine gen
1990 - 2001: start human genoom project
2007: Next generation sequencing
,Chapter 1: What can we learn from a family history?
Genetische raadpleging:
- Anamnese
- Nazicht medische dossiers
- Familiale anamneses – stamboom – overervingswijzen eruit afleiden (Mendel)
- Klinische evaluatie / onderzoek
- Aanvullende onderzoeken (genetisch – niet-genetisch)
groepen aandoeningen:
- Monogenetische aandoeningen
o Genetische aandoening als gevolg van mutatie in 1 gen
o Aandoeningen kennen een Mendeliaanse overerving*:
Autosomaal dominant / recessief
X-gebonden dominant / recessief
Y-gebonden
- Chromosomale afwijkingen
o Vb: syndroom van Down
- Multifactoriële aandoeningen
- Aandoening door defect in mitochondriaal DNA
- Aandoening met niet-genetisch oorzaak
*Regels van de Mendeliaanse overerving
- voor elk gen op een autosoom heeft elk individu 2 exemplaren / allelen
= 2 homologe genen.
o Homozygoot: 2 allelen zijn identisch
o Heterozygoot: 2 allelen zijn verschillend
- X-chromosoom:
o Man: 1 allel voor gen op X (hemizygoot)
o Vrouw: 2 allelen voor gen op X
MAAR: Lyon hypothese:
in elke somatische cel is slechts 1 X-chromosoom actief. Andere
geïnactiveerd (Barr-lichaampje)
X inactivatie vindt vroegtijdig plaats in embryonale ontwikkeling (rond
8 blastocysten-stadium)
X inactivatie gebeurt at random (vaderlijk of moederlijk X chrom) en is
irreversiebel naar dochtercellen toe
vrouw = mozaïsch voor genen op het X chromosoom
,- Dominant – recessief
o Dominant: ziektebeeld van zodra 1 van de 2 allelen afwijkend is
o Recessief: ziektebeeld enkel als beide allelen afwijkend zijn
- Autosomaal dominante overerving:
o Vertikaal stamboom patroon: meerdere generaties aangetast
Normaal heeft aangetast persoon een aangetaste ouder (ofwel de-
novo-mutatie)
o Herhalingsrisico: ½
o Seks ratio: evenredig
o Vader-zoon transmissie
- Autosomaal recessieve overerving: (mucoviscidose)
o Horizontaal stamboom patroon: 1 of meerdere sibs zijn aangetast
Ouders zijn meestal onaangedaan
o Herhalingsrisico: ¼
o Seks ratio: evenredig
o Consanguïniteit!
- X-gebonden dominant
o Vertikaal stamboom patroon
o Zowel mannen als vrouwen aangetast, maar bij vrouwen milder!
o Geen vader-zoon transmissie!
o Herhalingskans:
Als moeder aangetast is: ½ kans dat kind aangetast is
Als vader aangetast is: alle dohcters zijn aangetast, alle zonen zijn
normaal
- X-gebonden recessieve overerving:
o “Knight’s move” stamboom patroon: aangedane jongens hebben meestal
aangedane nonkels langs moeders kant
Ouders zijn meestal onaangedaan
o Vooral mannen aangedaan
o Geen vader-zoon transmissie! (dus aangedane mannen krijgen altij van
moeder)
o Herhalingskans:
Als moeder drager is: ½ kans dat broertje het ook heeft, ½ kans dat
zusje ook drager is
Als vader aandoening heeft: alle dochters zijn drager, alle zonen zijn
normaal
- Y-gebonden aandoening
o Vertikaal patroon
o Enkel mannen
, o Alle zonen van aangetaste vader zijn aagetast
- Mitochondriële overerving
o Transmissie enkel via vrouwen
o Zowel mannen als vrouwen aangedaan
o Alle kinderen van aangedane moeder zijn aangedaan (op + of - manier)
o Homoplasmie – heteroplasmie (dan mix van normale en mutante MT
variabele expressiviteit, lage penetrantie)
Begrippen
- Penetrantie
= statisch begrip
= proportie van mensen met het relevante genotype die het ziektebeeld hebben
- Variabele expressie
Dan is de ziekte volledig penetrant, maar er is een verschil in ernst van de ziekte:
Oorzaken:
o Omgevingsfactoren
o Modifier genen
o Allelische heterogeniteit
o Verschillende types mutaties op zelfde ziektelocus
o Straling
- Consanguïniteit = verwantheid
o Grotere kans op recessieve aandoening
- Mozaïcisme
= als in 1 individu tenminste 2 genetisch verschillende celpopulaties aanwezig zijn. 2
cellijnen zijn nochtans afkomstig van dezelfde zygote (door mutatie)
o Somatisch mozaïcisme
o Gonadaal mozaïcisme = Kiemcelmozaïcisme
= alle of een deel van de kiemcellen van een ouder zijn aangetast door de
mutatie, maar niet de somatische cellen. Dit verhoogt het herhalingsrisico v/d
nakomelingen van deze ouder.
!!! lastig, want dan moeilijk verschil te zien tussen autosomaal recessieve
aandoening of een autosomaal dominante aandoening met 1 gonadaal
mozaïcistische ouder, maar wel heel groot verschil in kansberekening.
Inleiding
Het menselijk genoom:
- Nucleair DNA
o 23 chromosomen-paren:
Karyotype (= afbeelding van chromosomen, zoals deze tijdens de metafase
van de celdeling te zien zijn onder microscoop)
- Mitochondriaal DNA
DNA =
- 2 polynucleotide-ketens in tegenovergestelde richting: dubbele helix
o Dubbele helix gewonden rond histonen = nucleosoomvezel = beads on a
string (1 nucleosoom = 8 histonen + 200bp)
o Nucleosomen veel dichter bij elkaar en regelmatig gestapeld =
chromatinevezel
o Chromatinevezels in lussen
o Verdere condensatie --- chromosoom
Centrale dogma moleculaire biologie:
- Genotype: DNA
- Fenotype: eiwit dat geproduceerd wordt. (enkel dit kan je op lichaamsniveau zien)
1950: structuur DNA
1956: 46 chromosomen
1959: eerste chromosomale afwijking (trisomie 21)
1980: sequeneren globine gen
1990 - 2001: start human genoom project
2007: Next generation sequencing
,Chapter 1: What can we learn from a family history?
Genetische raadpleging:
- Anamnese
- Nazicht medische dossiers
- Familiale anamneses – stamboom – overervingswijzen eruit afleiden (Mendel)
- Klinische evaluatie / onderzoek
- Aanvullende onderzoeken (genetisch – niet-genetisch)
groepen aandoeningen:
- Monogenetische aandoeningen
o Genetische aandoening als gevolg van mutatie in 1 gen
o Aandoeningen kennen een Mendeliaanse overerving*:
Autosomaal dominant / recessief
X-gebonden dominant / recessief
Y-gebonden
- Chromosomale afwijkingen
o Vb: syndroom van Down
- Multifactoriële aandoeningen
- Aandoening door defect in mitochondriaal DNA
- Aandoening met niet-genetisch oorzaak
*Regels van de Mendeliaanse overerving
- voor elk gen op een autosoom heeft elk individu 2 exemplaren / allelen
= 2 homologe genen.
o Homozygoot: 2 allelen zijn identisch
o Heterozygoot: 2 allelen zijn verschillend
- X-chromosoom:
o Man: 1 allel voor gen op X (hemizygoot)
o Vrouw: 2 allelen voor gen op X
MAAR: Lyon hypothese:
in elke somatische cel is slechts 1 X-chromosoom actief. Andere
geïnactiveerd (Barr-lichaampje)
X inactivatie vindt vroegtijdig plaats in embryonale ontwikkeling (rond
8 blastocysten-stadium)
X inactivatie gebeurt at random (vaderlijk of moederlijk X chrom) en is
irreversiebel naar dochtercellen toe
vrouw = mozaïsch voor genen op het X chromosoom
,- Dominant – recessief
o Dominant: ziektebeeld van zodra 1 van de 2 allelen afwijkend is
o Recessief: ziektebeeld enkel als beide allelen afwijkend zijn
- Autosomaal dominante overerving:
o Vertikaal stamboom patroon: meerdere generaties aangetast
Normaal heeft aangetast persoon een aangetaste ouder (ofwel de-
novo-mutatie)
o Herhalingsrisico: ½
o Seks ratio: evenredig
o Vader-zoon transmissie
- Autosomaal recessieve overerving: (mucoviscidose)
o Horizontaal stamboom patroon: 1 of meerdere sibs zijn aangetast
Ouders zijn meestal onaangedaan
o Herhalingsrisico: ¼
o Seks ratio: evenredig
o Consanguïniteit!
- X-gebonden dominant
o Vertikaal stamboom patroon
o Zowel mannen als vrouwen aangetast, maar bij vrouwen milder!
o Geen vader-zoon transmissie!
o Herhalingskans:
Als moeder aangetast is: ½ kans dat kind aangetast is
Als vader aangetast is: alle dohcters zijn aangetast, alle zonen zijn
normaal
- X-gebonden recessieve overerving:
o “Knight’s move” stamboom patroon: aangedane jongens hebben meestal
aangedane nonkels langs moeders kant
Ouders zijn meestal onaangedaan
o Vooral mannen aangedaan
o Geen vader-zoon transmissie! (dus aangedane mannen krijgen altij van
moeder)
o Herhalingskans:
Als moeder drager is: ½ kans dat broertje het ook heeft, ½ kans dat
zusje ook drager is
Als vader aandoening heeft: alle dochters zijn drager, alle zonen zijn
normaal
- Y-gebonden aandoening
o Vertikaal patroon
o Enkel mannen
, o Alle zonen van aangetaste vader zijn aagetast
- Mitochondriële overerving
o Transmissie enkel via vrouwen
o Zowel mannen als vrouwen aangedaan
o Alle kinderen van aangedane moeder zijn aangedaan (op + of - manier)
o Homoplasmie – heteroplasmie (dan mix van normale en mutante MT
variabele expressiviteit, lage penetrantie)
Begrippen
- Penetrantie
= statisch begrip
= proportie van mensen met het relevante genotype die het ziektebeeld hebben
- Variabele expressie
Dan is de ziekte volledig penetrant, maar er is een verschil in ernst van de ziekte:
Oorzaken:
o Omgevingsfactoren
o Modifier genen
o Allelische heterogeniteit
o Verschillende types mutaties op zelfde ziektelocus
o Straling
- Consanguïniteit = verwantheid
o Grotere kans op recessieve aandoening
- Mozaïcisme
= als in 1 individu tenminste 2 genetisch verschillende celpopulaties aanwezig zijn. 2
cellijnen zijn nochtans afkomstig van dezelfde zygote (door mutatie)
o Somatisch mozaïcisme
o Gonadaal mozaïcisme = Kiemcelmozaïcisme
= alle of een deel van de kiemcellen van een ouder zijn aangetast door de
mutatie, maar niet de somatische cellen. Dit verhoogt het herhalingsrisico v/d
nakomelingen van deze ouder.
!!! lastig, want dan moeilijk verschil te zien tussen autosomaal recessieve
aandoening of een autosomaal dominante aandoening met 1 gonadaal
mozaïcistische ouder, maar wel heel groot verschil in kansberekening.
