Samenvatting Farmacologie (2e bach geneeskunde UA)

Samenvatting Farmacologie

H1: FARMACODYNAMIEK: H1

Aangrijpingspunten van geneesmiddel:
- Fysische interacties
o Weinig specifiek
o Grote hoeveelheden nodig voor effect
o “simpele” werking
o Vb: antacida, actieve kool, bifosfonaten
- Biologische/Chemische interacties
o Hoge specificiteit
▪ Chemische
= 3D conformatie bepaalt affiniteit met doelwit
Vb: AngII: vervanging van 1 AZ → activiteitsverlies
▪ Biologische
= bepaald door verschillen in expressie van aangrijpingspunten (vb:
receptoren)
Vb: AngII-R wel in bloedvaten, niet in GI
o Receptoren : agonist / antagonist
▪ 4 types obv werkingsmechanisme:
• Ion-kanaal (ionotroop)
o Milisec -- CZS, skeletspieren
o Membraan
o Ionen-potentiaal
▪ Hyperpolarisatie: inhiberende signaal
▪ Depolarisatie: activerende signaal
o Vb: nACh-R, serotonine, GABAa
• G-eiwit gekoppeld (metabotroop)
o Seconden
o Membraan
o Via second messenger-systeem
▪ Gekoppeld aan AC → cAMP
• Gs: positief gekoppeld aan AC → (zet
ATP om in) cAMP → activ PKA →
fosforyleert andere proteïnen
• Gi: negatief gekoppeld aan AC -->
cAMP
▪ Gq: positief gekoppeld aan membraangebonden
PLC →(zet PIP2 om in)
• DAG → activ PKC → fosforyleert
proteinen
• IP3 → stimuleert afgifte van Ca uit ER
o contractie GSC (via activ MLCK)
o Activering bloedplaatjes
o Afgifte mediatoren
o Vb: mACh-R, a-adrenerge, b-adrenerge R

, ! GSC (bloedvaten, bronchi)
o A1-R (Gq) → PLC → IP3 → intracel Ca (vanuit SR) +
VGCC ook open → Ca nog meer → activatie MLCK →
contractie (vasoconstrictie)
o B2-R (Gs)→ AC → cAMP →activ PKA
▪ → fosforyleert en inhib MLCK → relaxatie
▪ → stimuleert SERCA: Ca terug opgenomen in ER
(cAMP zorgt in GSC meestal voor relaxatie, behalve in
uterus)
! hartspiercel
o B1 en B2-R (Gs) → AC → cAMP → activ PKA →
fosforyleert L-type Ca-kanalen → Ca-influx (deze influx
van buiten cel triggert ook Ca-vrijstelling vanuit SR)→ Ca
bindt met TnC → tropomyosine verschuift en myosine-actine kan binden →
contractie
! neuronen
o A2-R (Gi) → - AC → cAMP → verminderde vrijgave NT
(auto-inhibitie door presynaptische a2-adrenerge R)



• Enzyme- gekoppeld: Tyrosine-kinase
o Minuten – inflammatie, groeifactoren
o Membraan
o ! GM die inwerken op tyrosine-kinase-pathways = -nibs
o Vb: insuline-R, groeifactor-R, IL-R
• Intracellulaire / nucleaire R
o Uren
o Cytoplasma
o R-agonist-complex gaat naar kern → bindt op DNA →
transcriptie beïnvloeden (mRNA – eiwitten): GRE / TFRE
o Vb: steroïd-R, glucocorticoïd-R

o Niet-Receptoren
▪ Ion-kanalen
• Blokkers - Modulator
▪ Enzymes
• Inhibitor – substraat – vals substraat – prodrug
▪ Carrier transporters
• Inhibitor – substraat – vals substraat
• Vb: PPI
▪ DNA
▪ Microtubuli

! NO: bindt aan sGC → vorming cGMP → stimuleert PKG → doet IC Ca dalen
In GSC: relaxatie
In bloedplaatjes inhiberende functie

,Basisprincipes receptor-interacties
▪ Agonist - Inverse agonist - Antagonist
• Agonist: affiniteit + activiteit
o Agonist-binding curve
Pa = Xa / (Xa + Ka) : Hill / Langmuir vergelijking
▪ Pa = fractionele bezettingsgraad
▪ Ka = dissociatieconstante
• Maat voor affiniteit van agonist aan receptor:
hoe hoger affiniteit agonist voor R, hoe lager Ka
• Als Xa = Ka → Pa = 0,5 (50% bezet)
▪ Hyperbool met Xa op x-as
▪ S-vorm met log Xa op x-as
• Als Xa >> Ka → Pa = 1 (100% bezet)
o Concentratie-effect curve
▪ EC50 = conc die 50% van max effect induceert
• Maat voor potentie: hoe lager EC50, hoe potenter
molecule
• pD2 = -logEC50 → hoe hoger pD2 hoe potenter molecule
▪ Emax = maximale effect dat bekomen kan worden
• Maat voor effectiviteit
o EC50 (effect) is niet gelijk aan Ka (binding), want
▪ Conc agonist thv R is onbekend (conc thv R kan anders zijn dan in
orgaanbadje)
▪ Soms is bezetting van kleine fractie R al voldoende om max effect
te bekomen (EC50 < Ka) = receptorreserve
▪ Intrinsieke activiteit (epsilon): bepaalt type agonist

Volle agonist: hoge intrinsieke activiteit, ze zullen max
effect van weefsel oproepen
Partiële agonisten: lagere intrinsieke activiteit, ze zullen met
zelfde R-bezetting een kleiner effect opwekken
Antagonisten: intrinsieke activiteit = 0, wel affiniteit, geen
effect
Inverse agonist: als R spontaan constitutief actief is, en zal
een agonist de R naar de inactieve status brengen.

o Allostere modulator: bindt op andere bindingsplaats, maar zal intrinsieke
activiteit veranderen
Vb: benzo’s, barbituraten, verhogen intrinsieke activiteit van GABA-R (Cl-
kanaal, sneller hyperpolarisatie, inhibitie neurotransmissie)

, • Antagonist: affiniteit, geen activiteit
o Competitieve, reversibele antagonist
Pa(b) = Xa / (Xa + Ka.R)
! R = Xb / Kb + 1
Met: Xb = conc antagonist
Kb = dissociatieconstante
antagonist = conc antagonist die
de agonist curve met factor 2
doet verschuiven
pA2 = - logKb
hoe hoger pA2, hoe
potenter de antagonist
Dus: bij toevoegen antagonist krijg je een rechtsverschuiving van de curve
→ verlies aan potentie (Onafhankelijk van conc agonist)

o Competitieve, irreversiebele antagonist
▪ Emax onderdrukt → verlies aan effectiviteit
▪ EC50 blijft hetzelfde (want Ka blijft hetzelfde)
▪ Geen rechtsverschuiving
▪ !!! geen Kb of pA2, want die is niet in evenwicht,
komt niet meer los, irreversiebel

o Antagonisme: andere vormen
▪ Competitief dualisme:
• Volle agonist + partiële agonist: dan treedt partiële agonist
op als competitieve antagonist
▪ Functioneel / fysiologisch antagonisme
• 2 moleculen die tegengestelde werking hebben
▪ Farmacokinetisch antagonisme
• Vb: interactie CYP-enzymes waardoor GM sneller wordt afgebroken
▪ Niet competitieve antagonist
• Vb: Ca-kanaal-blokkers: binden niet op de a1-R, maar op
VGCC
• Emax onderdrukt: als agonist dan bindt, kan die niet meer
max effect geven
(curves niet te onderscheiden van irreversibele
competitieve antagonist

Adaptatie : na langdurig gebruikt
- Desensitisatie (tachyfylaxie) = plots en snelle afname effect
→ drug free period nodig
- Tolerantie = geleidelijk afname effect
→ dosis verhoging nodig

Therapeutische index