Cardiovasculaire Aandoeningen
Week 1: Hart, bloedvaten en de nier
Samenvatting te bestuderen lesstof Rang & Dales Pharmacology
Hoofdstuk 4 Muscle contraction
De effecten van medicijnen op de samentrekking van gladde spieren vormt de basis van verschillende
therapeutische toepassingen. Dit komt omdat de samentrekking van gladde spieren een belangrijk
element vormt van veel fysiologische systemen waaronder bloedvaten, het darmstelsel, de
luchtwegen en de urinewegen maar ook hart en skeletspieren. Het werkingsmechanisme van
samentrekking is gebaseerd op de interactie tussen actin en myosin onder invloed van ATP en in gang
gezet door een verhoogde concentratie aan Ca2+. Toch zijn er kleine verschillend tussen de drie
verschillende soorten spieren welke verantwoordelijk zijn voor de reactie op medicijnen en chemische
mediatoren. Deze verschillen 1) het verband tussen membraan gevolgen en de toename van Ca2+; 2)
het mechanisme waarbij Ca2+ de samentrekking reguleert.
Skeletspieren
Skeletspieren hebben een reeks transversale T-tubuli die zich vanuit het plasmamembraan in de cel
uitstrekken. Het actiepotentiaal van het plasma membraan hangt af van de voltage-gated natrium
kanalen, zoals in de meeste zenuwcellen, en verspreid zich voort van de plaats van oorsprong naar de
rest van de vezel. De T-tubuli membraan bestaat uit voltage-gated natrium kanalen welke
dihydropyridine receptoren (DHRPs) worden genoemd. Deze receptoren reageren op membraan
depolarisatie welke passief wordt uitgevoerd via de
T-tubuli wanneer het plasmamembraan wordt
getriggerd door een actiepotentiaal. De DHRPs
receptoren bevinden zich dicht op de ryanodine
receptoren (RyRs) in het naastliggende SR-
membraan. Activatie van RyRs zorgt voor de vrijgave
van Ca2+ vanuit de SR. Directe koppeling tussen de
DHRPs van de T-tubuli en de RyRs van de SR zorgt
ervoor dat RyRs zich openen en membraan
depolarisatie ontstaat. Door de depolarisatie wordt
RyRs geactiveerd welke een korte hoeveelheid aan
Ca2+ vanuit de SR naar het sacroplasma afgeeft. Ca2+
bindt aan troponin, een eiwit wat normaal de
interactie tussen actin en myosin blokkeert.
Hierdoor wordt troponin verwijderd en wordt de
samentrekking in gang gezet.
, Hartspieren
Hartspieren verschillen in verschillende aspecten in vergelijking tot skeletspieren. De actiepotentiaal
van het hart kan verschillen in configuratie in verschillende delen van het hart maar vertoont
gewoonlijk een zeer snelle actiepotentiaal na snelle
depolarisatie. De T-tubuli in de hartspieren bevatten L-
type calcium kanalen welke openen wanneer de
actiepotentiaal in gang gezet wordt waardoor Ca2+
binnen kan komen. Ca2+ reageert op RyRs welke Ca2+
vrijgeven aan de SR. De Ca2+ geactiveerde Ca2+ vrijgave
via de RyRs speelt een belangrijke rol in verschillende
vormen van hartritmestoornissen. Er wordt
gesuggereerd dat de anti ritmestoornissen effecten van
flecainide en beta blokkers worden veroorzaakt door
hun mogelijkheden tot het verlagen van de vrijgave van
Ca2+. Mutaties van RyRs zijn de oorzaak van
verschillende ziekten van skelet en hartspieren
functionering.
Gladde spieren
De eigenschappen van gladde spieren kunnen verschillend zijn in verschillende organen en het
mechanisme van de koppeling van de membraan gebeurtenissen en de samentrekkingen zijn variabel
en complexer dan andere soorten spieren. Spontane samentrekkingen kunnen optreden in
verschillende organen door mechanismen welke oscillaties van Ca2+ produceren. De actiepotentiaal in
gladde spieren is over het algemeen een nogal luie en vage affaire in vergelijking met het meer militaire
gedrag van skelet- en hartspieren en gebeurd langzamer en onzekerder. In de meeste gevallen wordt
de actiepotentiaal veroorzaakt door de L-type calcium kanalen via welke Ca2+ binnentreedt. Daarbij
hebben veel gladde spieren P2X receptoren welke ligand-gated cation kanalen zijn. Via deze kanalen
kan Ca2+ binnenkomen wanneer de kanalen geactiveerd zijn door ATP welke vrijgegeven is vanuit de
anatomische zenuwen. Gladde spieren kunnen ook Ca2+ opslaan in het ER vanwaar dit vrijgegeven
wordt door activatie van IP3R. IP3 wordt
gevormd door activatie van verschillende
type van G protein gekoppelde receptoren.
Dus in tegenstelling tot skelet- en
hartspieren kan de samentrekking van de
gladde spieren en de vrijgave van Ca2+
optreden zonder dat depolarisatie van het
plasmamembraan optreedt. Ook in gladde
spieren zijn RyRs aanwezig; vrijgave van
Ca2+ via deze kanalen speelt een belangrijke
rol in het tot stand brengen van de
spiersamentrekking of het koppeling van
plasma membranen calcium-geactiveerde
K+ kanalen voor de regulatie van het
membraanpotentiaal.
De samentrekking van gladde spieren wordt geactiveerd doordat de myosin light chain fosforylering
ondergaat waardoor de light chain loskomt van de actin filamenten (katalyse door myosin light chain
kinase MLCK). Beide enzymen spelen dus een rol in samentrekking en ontspanning van de gladde
spieren en er is dus sprake van een balans effect.
Week 1: Hart, bloedvaten en de nier
Samenvatting te bestuderen lesstof Rang & Dales Pharmacology
Hoofdstuk 4 Muscle contraction
De effecten van medicijnen op de samentrekking van gladde spieren vormt de basis van verschillende
therapeutische toepassingen. Dit komt omdat de samentrekking van gladde spieren een belangrijk
element vormt van veel fysiologische systemen waaronder bloedvaten, het darmstelsel, de
luchtwegen en de urinewegen maar ook hart en skeletspieren. Het werkingsmechanisme van
samentrekking is gebaseerd op de interactie tussen actin en myosin onder invloed van ATP en in gang
gezet door een verhoogde concentratie aan Ca2+. Toch zijn er kleine verschillend tussen de drie
verschillende soorten spieren welke verantwoordelijk zijn voor de reactie op medicijnen en chemische
mediatoren. Deze verschillen 1) het verband tussen membraan gevolgen en de toename van Ca2+; 2)
het mechanisme waarbij Ca2+ de samentrekking reguleert.
Skeletspieren
Skeletspieren hebben een reeks transversale T-tubuli die zich vanuit het plasmamembraan in de cel
uitstrekken. Het actiepotentiaal van het plasma membraan hangt af van de voltage-gated natrium
kanalen, zoals in de meeste zenuwcellen, en verspreid zich voort van de plaats van oorsprong naar de
rest van de vezel. De T-tubuli membraan bestaat uit voltage-gated natrium kanalen welke
dihydropyridine receptoren (DHRPs) worden genoemd. Deze receptoren reageren op membraan
depolarisatie welke passief wordt uitgevoerd via de
T-tubuli wanneer het plasmamembraan wordt
getriggerd door een actiepotentiaal. De DHRPs
receptoren bevinden zich dicht op de ryanodine
receptoren (RyRs) in het naastliggende SR-
membraan. Activatie van RyRs zorgt voor de vrijgave
van Ca2+ vanuit de SR. Directe koppeling tussen de
DHRPs van de T-tubuli en de RyRs van de SR zorgt
ervoor dat RyRs zich openen en membraan
depolarisatie ontstaat. Door de depolarisatie wordt
RyRs geactiveerd welke een korte hoeveelheid aan
Ca2+ vanuit de SR naar het sacroplasma afgeeft. Ca2+
bindt aan troponin, een eiwit wat normaal de
interactie tussen actin en myosin blokkeert.
Hierdoor wordt troponin verwijderd en wordt de
samentrekking in gang gezet.
, Hartspieren
Hartspieren verschillen in verschillende aspecten in vergelijking tot skeletspieren. De actiepotentiaal
van het hart kan verschillen in configuratie in verschillende delen van het hart maar vertoont
gewoonlijk een zeer snelle actiepotentiaal na snelle
depolarisatie. De T-tubuli in de hartspieren bevatten L-
type calcium kanalen welke openen wanneer de
actiepotentiaal in gang gezet wordt waardoor Ca2+
binnen kan komen. Ca2+ reageert op RyRs welke Ca2+
vrijgeven aan de SR. De Ca2+ geactiveerde Ca2+ vrijgave
via de RyRs speelt een belangrijke rol in verschillende
vormen van hartritmestoornissen. Er wordt
gesuggereerd dat de anti ritmestoornissen effecten van
flecainide en beta blokkers worden veroorzaakt door
hun mogelijkheden tot het verlagen van de vrijgave van
Ca2+. Mutaties van RyRs zijn de oorzaak van
verschillende ziekten van skelet en hartspieren
functionering.
Gladde spieren
De eigenschappen van gladde spieren kunnen verschillend zijn in verschillende organen en het
mechanisme van de koppeling van de membraan gebeurtenissen en de samentrekkingen zijn variabel
en complexer dan andere soorten spieren. Spontane samentrekkingen kunnen optreden in
verschillende organen door mechanismen welke oscillaties van Ca2+ produceren. De actiepotentiaal in
gladde spieren is over het algemeen een nogal luie en vage affaire in vergelijking met het meer militaire
gedrag van skelet- en hartspieren en gebeurd langzamer en onzekerder. In de meeste gevallen wordt
de actiepotentiaal veroorzaakt door de L-type calcium kanalen via welke Ca2+ binnentreedt. Daarbij
hebben veel gladde spieren P2X receptoren welke ligand-gated cation kanalen zijn. Via deze kanalen
kan Ca2+ binnenkomen wanneer de kanalen geactiveerd zijn door ATP welke vrijgegeven is vanuit de
anatomische zenuwen. Gladde spieren kunnen ook Ca2+ opslaan in het ER vanwaar dit vrijgegeven
wordt door activatie van IP3R. IP3 wordt
gevormd door activatie van verschillende
type van G protein gekoppelde receptoren.
Dus in tegenstelling tot skelet- en
hartspieren kan de samentrekking van de
gladde spieren en de vrijgave van Ca2+
optreden zonder dat depolarisatie van het
plasmamembraan optreedt. Ook in gladde
spieren zijn RyRs aanwezig; vrijgave van
Ca2+ via deze kanalen speelt een belangrijke
rol in het tot stand brengen van de
spiersamentrekking of het koppeling van
plasma membranen calcium-geactiveerde
K+ kanalen voor de regulatie van het
membraanpotentiaal.
De samentrekking van gladde spieren wordt geactiveerd doordat de myosin light chain fosforylering
ondergaat waardoor de light chain loskomt van de actin filamenten (katalyse door myosin light chain
kinase MLCK). Beide enzymen spelen dus een rol in samentrekking en ontspanning van de gladde
spieren en er is dus sprake van een balans effect.
