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ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90
Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos de
acción y usos clínicos
Carlos Trejo I.
RESUMEN
El tratamiento anticoagulante es una indicación frecuente en clínica, tanto en el área médica
como en la quirúrgica. La presente es una revisión de la literatura internacional sobre los agentes
anticoagulantes que con mayor frecuencia se utilizan en nuestro medio. Se enfatiza en los aspectos
prácticos de esta terapia aclarando las indicaciones, las ventajas, las principales precauciones y el
manejo de los efectos adversos de la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular
y los anticoagulantes cumarínicos. (Palabras claves/Key words: Tratamiento anticoagulante/
Anticoagulant treatment; Heparina no fraccionada/Unfraccionated heparin; Heparina de bajo peso
molecular/Low-molecular-weight heparin; Anticoagulantes orales/Oral anticoagulants).
INTRODUCCIÓN vía oral el efecto anticoagulante, es de lenta
instalación. En general, esta vía es utilizada en
Los anticoagulantes son un grupo de sustancias los tratamientos de mantención.
de distinta naturaleza química relacionados por su
efecto biológico. Se pueden dividir en: HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)
Es una mezcla de glicosaminoglicanos
Anticoagulantes de acción directa: aquellos extraída del cerdo o bovino, con un variable
que por sí solos son capaces de inhibir la número de residuos que les dan cargas
cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores negativas. Existen formas comerciales con pesos
directos de trombina (hirudina, argatroban). moleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).
Anticoagulantes de acción indirecta:
aquellos que mediante su interacción con otras Mecanismo de acción
proteínas o actuando en otras vías metabólicas, Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo
alteran el funcionamiento de la cascada de la un cambio conformacional que aumenta la
coagulación. Ejemplos: inhibidores mediados por capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los
antitrombina III (heparina no fraccionada, factores de coagulación: trombina, Xa y IXa. Para
heparinas de bajo peso molecular, danaparoide que la inactivación de trombina sea acelerada
sódico); inhibidores de la síntesis de factores de debe formarse un complejo terciario de ATIII +
coagulación (derivados del dicumarol). heparina + trombina. El factor Xa sólo requiere del
Pueden administrarse por vía parenteral cambio conformacional.
(subcutánea o endovenosa) para inducir un La limitación biológica de la reacción está
estado hipocoagulante en forma rápida. En determinada por la incapacidad del complejo
clínica esta ruta se usa, habitualmente, por cortos ATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombina
períodos de tiempo. Cuando se administran por que ya están unidas al coágulo (Figura 1).
Servicio de Medicina Interna, Hospital Base de Osorno.
, 84 Anticoagulantes: farmacología, mecanismos de acción y usos clínicos. C. Trejo
0,2 a 0,4 UI/ml con la primera, y de 0,3 a 0,6 UI/
ml con la segunda.
En clínica lo más frecuente es utilizar un
test de coagulación funcional, como el TTPa, que
mide los 3 factores inhibidos. Esto último debe
acompañarse de la estandarización del TTPa por
el laboratorio local, ya que los diferentes tipos de
reactantes y equipos de medición disponibles,
arrojan diferentes tiempos de TTPa para una
misma concentración plasmática de heparina.
El concepto “resistencia a la heparina” se
emplea para designar a aquellos casos en que,
pese a dosis crecientes de heparina, no se
observa la esperada prolongación del TTPa o
ésta es insignificante. En dichos casos lo más
recomendable es solicitar la medición de los
niveles de heparina, antes de seguir subiendo las
dosis.
Farmacocinética
La vida media de la heparina depende del Reacciones adversas
tamaño de las moléculas y de la dosis 1. Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el
administrada. sangrado es leve basta con suspender la
Su depuración ocurre por depolimerización infusión por 1 hora, y reiniciar con una dosis
intracelular, siendo las moléculas más grandes más baja. Si esta complicación amenaza la
las que más rápido se depuran. El sistema es vida, puede usarse el antagonista Sulfato de
saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de
en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una heparina). El cálculo de la dosis de
de 25 UI/ kg sólo en media hora. protamina requerida para antagonizar toda
Sus cargas negativas la unen de forma la heparina administrada, puede efectuarse
inespecífica a diversas proteínas plasmáticas sumando el total pasado en 1 hora, más la
(vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, mitad de la dosis de la hora previa, más un
fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4], factor cuarto de la dosis pasada 3 horas antes.
von Willebrand), lo que reduce el número de Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/hora
moléculas de heparina disponibles para el cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI
combinarse con ATIII. La concentración de estas =2625UI de heparina a neutralizar =26,25
proteínas ligadoras inespecíficas es variable de mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min.
una persona a otra. Este hecho explica la Los diabéticos en tratamiento con insulina
variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a NPH[lenta] pueden presentar anafilaxia.
dosis iguales en personas diferentes. 2. Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis.
La heparina induce reabsorción ósea
Control de terapia acelerada. En general se observa luego de
Las limitaciones farmacocinéticas expuestas 3 meses de uso.
obligan a realizar un control estricto de la terapia, 3. Asociadas a formación de complejos
para evitar la sobre o subdosificación. Esto es inmunes: Síndrome de trombocitopenia /
válido cuando la heparina es utilizada a dosis trombosis y necrosis cutánea por heparina.
terapéuticas, buscando anticoagulación inmediata. La unión de heparina con el factor
Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevención plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la
de tromboembolismo venoso, no se requiere de formación de autoanticuerpos. Los
control. complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG),
Se pueden monitorizar directamente los son capaces de activar a las plaquetas
niveles plasmáticos de heparina por titulación con provocando un estado de hiper
protamina o midiendo la actividad anti-Xa del coagulabilidad paradójico, con consumo
suero heparinizado. Si se utilizan estas técnicas plaquetario (trombocitopenia), y coagulación
se recomienda mantener niveles plasmáticos de intravascular (trombosis y necrosis cutánea
ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90
Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos de
acción y usos clínicos
Carlos Trejo I.
RESUMEN
El tratamiento anticoagulante es una indicación frecuente en clínica, tanto en el área médica
como en la quirúrgica. La presente es una revisión de la literatura internacional sobre los agentes
anticoagulantes que con mayor frecuencia se utilizan en nuestro medio. Se enfatiza en los aspectos
prácticos de esta terapia aclarando las indicaciones, las ventajas, las principales precauciones y el
manejo de los efectos adversos de la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular
y los anticoagulantes cumarínicos. (Palabras claves/Key words: Tratamiento anticoagulante/
Anticoagulant treatment; Heparina no fraccionada/Unfraccionated heparin; Heparina de bajo peso
molecular/Low-molecular-weight heparin; Anticoagulantes orales/Oral anticoagulants).
INTRODUCCIÓN vía oral el efecto anticoagulante, es de lenta
instalación. En general, esta vía es utilizada en
Los anticoagulantes son un grupo de sustancias los tratamientos de mantención.
de distinta naturaleza química relacionados por su
efecto biológico. Se pueden dividir en: HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)
Es una mezcla de glicosaminoglicanos
Anticoagulantes de acción directa: aquellos extraída del cerdo o bovino, con un variable
que por sí solos son capaces de inhibir la número de residuos que les dan cargas
cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores negativas. Existen formas comerciales con pesos
directos de trombina (hirudina, argatroban). moleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).
Anticoagulantes de acción indirecta:
aquellos que mediante su interacción con otras Mecanismo de acción
proteínas o actuando en otras vías metabólicas, Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo
alteran el funcionamiento de la cascada de la un cambio conformacional que aumenta la
coagulación. Ejemplos: inhibidores mediados por capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los
antitrombina III (heparina no fraccionada, factores de coagulación: trombina, Xa y IXa. Para
heparinas de bajo peso molecular, danaparoide que la inactivación de trombina sea acelerada
sódico); inhibidores de la síntesis de factores de debe formarse un complejo terciario de ATIII +
coagulación (derivados del dicumarol). heparina + trombina. El factor Xa sólo requiere del
Pueden administrarse por vía parenteral cambio conformacional.
(subcutánea o endovenosa) para inducir un La limitación biológica de la reacción está
estado hipocoagulante en forma rápida. En determinada por la incapacidad del complejo
clínica esta ruta se usa, habitualmente, por cortos ATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombina
períodos de tiempo. Cuando se administran por que ya están unidas al coágulo (Figura 1).
Servicio de Medicina Interna, Hospital Base de Osorno.
, 84 Anticoagulantes: farmacología, mecanismos de acción y usos clínicos. C. Trejo
0,2 a 0,4 UI/ml con la primera, y de 0,3 a 0,6 UI/
ml con la segunda.
En clínica lo más frecuente es utilizar un
test de coagulación funcional, como el TTPa, que
mide los 3 factores inhibidos. Esto último debe
acompañarse de la estandarización del TTPa por
el laboratorio local, ya que los diferentes tipos de
reactantes y equipos de medición disponibles,
arrojan diferentes tiempos de TTPa para una
misma concentración plasmática de heparina.
El concepto “resistencia a la heparina” se
emplea para designar a aquellos casos en que,
pese a dosis crecientes de heparina, no se
observa la esperada prolongación del TTPa o
ésta es insignificante. En dichos casos lo más
recomendable es solicitar la medición de los
niveles de heparina, antes de seguir subiendo las
dosis.
Farmacocinética
La vida media de la heparina depende del Reacciones adversas
tamaño de las moléculas y de la dosis 1. Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el
administrada. sangrado es leve basta con suspender la
Su depuración ocurre por depolimerización infusión por 1 hora, y reiniciar con una dosis
intracelular, siendo las moléculas más grandes más baja. Si esta complicación amenaza la
las que más rápido se depuran. El sistema es vida, puede usarse el antagonista Sulfato de
saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de
en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una heparina). El cálculo de la dosis de
de 25 UI/ kg sólo en media hora. protamina requerida para antagonizar toda
Sus cargas negativas la unen de forma la heparina administrada, puede efectuarse
inespecífica a diversas proteínas plasmáticas sumando el total pasado en 1 hora, más la
(vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, mitad de la dosis de la hora previa, más un
fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4], factor cuarto de la dosis pasada 3 horas antes.
von Willebrand), lo que reduce el número de Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/hora
moléculas de heparina disponibles para el cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI
combinarse con ATIII. La concentración de estas =2625UI de heparina a neutralizar =26,25
proteínas ligadoras inespecíficas es variable de mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min.
una persona a otra. Este hecho explica la Los diabéticos en tratamiento con insulina
variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a NPH[lenta] pueden presentar anafilaxia.
dosis iguales en personas diferentes. 2. Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis.
La heparina induce reabsorción ósea
Control de terapia acelerada. En general se observa luego de
Las limitaciones farmacocinéticas expuestas 3 meses de uso.
obligan a realizar un control estricto de la terapia, 3. Asociadas a formación de complejos
para evitar la sobre o subdosificación. Esto es inmunes: Síndrome de trombocitopenia /
válido cuando la heparina es utilizada a dosis trombosis y necrosis cutánea por heparina.
terapéuticas, buscando anticoagulación inmediata. La unión de heparina con el factor
Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevención plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la
de tromboembolismo venoso, no se requiere de formación de autoanticuerpos. Los
control. complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG),
Se pueden monitorizar directamente los son capaces de activar a las plaquetas
niveles plasmáticos de heparina por titulación con provocando un estado de hiper
protamina o midiendo la actividad anti-Xa del coagulabilidad paradójico, con consumo
suero heparinizado. Si se utilizan estas técnicas plaquetario (trombocitopenia), y coagulación
se recomienda mantener niveles plasmáticos de intravascular (trombosis y necrosis cutánea
