FARMACOLOGIE
Inhoudsopgave
1 FARMACODYNAMIE ............................................................................................................................................ 2
2 GENEESMIDDELENDISPOSITIE EN FARMACOKINETIEK .......................................................................................... 9
3 INDIVIDUELE VARIATIE EN GM INTERACTIES ...................................................................................................... 22
4 CHEMISCHE TRANSMISSIE EN AUTONOOM ZENUWSTELSEL............................................................................... 26
5 CHOLINERGE TRANSMISSIE ................................................................................................................................ 28
6 ADRENERGE NEUROTRANSMISSIE ..................................................................................................................... 36
7 ANDERE PERIFERE MEDIATOREN: 5-HYDROXYTRYPTAMINE .............................................................................. 45
8 PURINES ............................................................................................................................................................ 47
9 STIKSTOFOXIDE ................................................................................................................................................. 48
10 LOKALE HORMONEN, ONTSTEKING EN ALLERGIE ........................................................................................... 50
11 ANTI-INFLAMMATOIRE EN IMMUNOSUPPRESIEVE FARMACA ........................................................................ 56
12 HEMOSTASE EN TROMBOSE........................................................................................................................... 65
13 LIJST VAN PRODUCTEN VERMELD IN PARTIM I .............................................................................................. 77
14 HYPOLIPEMIERENDE FARMACA ..................................................................................................................... 78
15 HET HART....................................................................................................................................................... 81
16 HET VASCULAIR SYSTEEM .............................................................................................................................. 91
17 DIURETICA ..................................................................................................................................................... 95
18 FARMACOLOGIE VAN HET ADEMHALINGSSTELSEL ......................................................................................... 98
19 FARMACOLOGIE VAN HET MAAGDARMSTELSEL........................................................................................... 100
20 CHEMISCHE TRANSMISSIE EN WERKING VAN GENEESMIDDELEN IN ZS ........................................................ 105
21 AMINOZUREN ALS TRANSMITTER ................................................................................................................ 106
22 ANDERE TRANSMITTERS EN MODULATOREN IN CZS .................................................................................... 108
23 NEURODEGENERATIEVE AANDOENINGEN .................................................................................................... 110
24 ANTIPSYCHOTICA ......................................................................................................................................... 113
25 FARMACA BIJ AFFECTIEVE STOORNISSEN ..................................................................................................... 115
26 ANXIOLYTICA EN HYPNO-SEDATIVA ............................................................................................................. 118
27 ANTI-EPILEPTICA .......................................................................................................................................... 119
28 LIJST VAN PRODUCTEN VERMELD IN PARTIM II ............................................................................................ 121
1
,1 FARMACODYNAMIE
1.1 INLEIDING
Farmacodynamiek onderzoekt hoe en waar geneesmiddel werkt in organisme
Onderverdeling specifieke werking
- Weinig specifiek:
o Lage chemische en biologische specifiteit
o Simpele fysiochemische werking (antacida, actieve kool, plasmavervangingsmiddelen)
o Relatief grote hoeveelheden nodig voor effect
- Specifieke: hoge chemische en biologische specifiteit, 4 aangrijpingspunten:
o Receptoren (Ach, NA, serotonine, histamine, …)
o Ion-kanalen
o Enzymen
o Transportmoleculen (diuretica, PPI)
Biologische specifiteit: bepaald door verschillen in expressie van receptoren
- Bv. Angiotensine II medieert contractie gladde spiercellen in bloedvaten (niet andere organen)
- Stimuleren van Na+ reabsorptie in proximale tubuli van nier, geen invloed op darmepithelium
Chemische specifiteit: 3D ruimtelijke conformatie van geneesmiddel bepaalt binding (affiniteit) met doelwit
- Bv angiotensie II = octapeptide, vervanging van 1 L-aminozuur door D-vorm of afsplitsing van 1 AZ à verlies
van activiteit (minder affiniteit voor receptor)
Agonist: stimuleren van receptor
Antagonisten: blokkeren van de werking van receptor
1.2 RECEPTOREN
= sensoren voor bepaalde moleculen (hormonen, neurotransmitters, mediatoren, …)
Die chemische communicatie tussen cellen mogelijk maakt
Grote chemische en biologische selectiviteit
Onderverdeling door werkingsmechansime:
- Type 1: regelt ion-kanalen: ionotropische receptor (snelle reactie, milisec)
- Type 2: regelt indirect via koppeling G-eiwit functie tweede boodschapper systeem of ion-kanaal:
metabotropische receptor (G-protein coupled receptor GPCR) (reactietijd sec)
o GPCR kenmerkende structuur: 7 transmembranaire a-helices, receptor in membraan houden
fosforylatie van serine of threonine in C-terminale, cytoplasmatische einde receptor à reactie. G-
eiwit verstoren à desensitisatie
- Type 3: fosforyleert bepaalde eiwitten (reactietijd min)
- Type 4: intracellulaire receptor, na binding receptor-agonist complex naar celkern diffunderen en DNA
transcriptie beinvloeden (reactietijd uren)
2
,1.2.1 TWEEDE BOODSCHAPPER SYSTEMEN GPCR
Koppeling aan adenylaat cyclase met vorming van cyclisch AMP (cAMP) à Ga
Effecten van cAMP verschillend naargelang weefsel
*GSC (bloedvaten, bronchi):
- Contractie meeste GSC via activatie fosfolipase C, intracellulair Ca vrijstellen uit sacroplasmatisch reticulum,
cAMP in meeste GSC relactie geven
- Stimulatie van cAMP in vasculair GSC (stimulatie door B2 adrenerge rceptoren) à activatie proteinekinase A
PKA fosforyleert myosine light chain (MLC) kinase à inactief worden à contractie eindigen
- PKA stimuleert Ca2+ pomp (SERCA, sacro-endoplasmatische reticulum) à vrije intracelulaire Ca dalen
*In het hart
- Contractie door stijging intracellulaire Ca via L-type Ca kanalen, verhoging cAMP via activering PKA à Ca
kanalen fosforyleren met toename Ca influx à toegenomen contractie
- Positief inotroop
*In neuronen
- cAMP betrokken bij exocytose van neurotransmitter vesikels, verhoging cAMP à vrijgave neurotransmitters
faciliteren, verlaging cAMP à verminderde vrijgave neurotransmitters
cAMP afgebroken door fosfodiesterase (FDE), FDE III preferentiaal cAMP afbreken
Koppeling aan fosfolipase C/ inositolfosfaat (IP) systeem à Gq
Verschillende receptoren van 7 TM type activatie via G eiwitten à membraangebonden fosfolipase
PLC klieft fosfatidyl bifosfaat (PIP2) in lipofiele diacylglycerol (DAG) en wateroplosbare inositoltri-fosfaat (IP3)
- Beide fungeren als second messenger
DAG activeert proteine kinase C, IP3 stimuleert afgifte intracellulaire Ca uit glad endoplasmatisch reticulum
- Stijging cytoplasmatische Ca spiegel lokt cellulair antwoorden (contractie gladde spiercel, activering
bloedplaatjes, afgifte mediatoren, etc)
Via PI cyclus à IP3 en DAG recycleren tot PIP2
Guanylaat cyclase en cyclisch GMP
Soluable GC (sGC) niet gekoppeld aan GPCR, geactiveerd door stikstofmonoxide (NO), binden aan haemgroep sGC
cGMP = belangrijke intracellulaire boodschapper, cGMP stimuleert kinases (proteine kinase G à intracellulaire Ca conc
doen dalen, activatie van SERCA Ca pomp)
- In GSC: cGMP à relaxatie
- In bloedplaatjes : cGMP à inhiberende functie
1.3 GENEESMIDDELEN EN SIGNAALTRANSDUCTIE
Weinig werken rechtstreeks op intracellulaire signaaltransductie (Lithium en fosfodiesterase remmers exclusief)
1.3.1 LITHIUM
Psychofarmacon werking door blokkering IP cyclus
1.3.2 FOSFODIËTERASE REMMERS
Cyclische nucleotiden cyclisch AMP (cAMP) en cyclisch GMP (cGMP) à geinactiveerd door fosfodësterases (FDE, iso-
enzymen), verschillenen in weefsel lokalisatie, in substraatspecifiteit en wijze waarop ze geactiveerd/geremd worden
FDE-III
- In hart en bloedplaatje
- Substraat: cAMP >> cGMP
- FDE III geremd door cGMP
- Milrinone inhiberen preferentieel FDE III
Stijging van CAMP in hart à verhoogt contraciliteit (inotroop effect) en hartritme (chronotroop effect)
3
, FDE-V
- In hart, bloedvaten en bloedplaatjes
- FDE-V splitst cGMP
- Sildenafil (viagra) en vaatverwijder dipyridamol remmen preferentieel FDE-V
stijging cGMP à relaxatie vasculair GSC en dilatatie bloedvaten
à betere vulling copora cavernosa in penis à erectie
Niet specifieke FDE-remmers
- Methylxanthines (theofylline en cafeine) remmen FDE op niet-specifieke manier
Verhogen intracellulaire cAMP conc en antagoneren adenosine receptoren
- Theofylline toegepast bij respiratoire aandoeningen (bronchodilaterend effect)
o Deel van werking door antagonisme van A1 purinerge receptoren die neg gekoppeld zijn aan
adenylaat cyclase, werking van cAMP op 2 manieren verhoogt (relaxatie van GSC in bronchi
veroorzaken)
- Cafeine-geinduceerde hartkloppingen verklaard door remming van FDE-3 met verhoging cAMP
1.4 GENEESMIDDEL – RECEPTOR INTERACTIES
Interactie geneesmiddel met receptor op 2 manieren bestuderen:
- Meten affiniteit van geneesmiddel op receptor (mbv radioactief-gelabelde agonisten)
- Rechtstreeks biologisch effect van geneesmiddel-receptor interactie kwantificeren
1.4.1 AGONIST: AFFINITEIT
Kwantitatieve analyse van agonist-receptorinteractie: uitgaan van reversibele evenwichtsreactie tussen vrije
receptoren (R) en agonist A (met conc Xa); AR agonist-receptor complex
- k+1: associatiesnelheidsconstante
- k-1: dissociatiesnelheidsconstante
Wet van massawerking
Hill en Langmuir vgl afleiden voor fractie pA van receptoren die bezet zijn
Hill of Langmuit vgl: beschrijft een hyperbool, symmetrische S-vorm als conc logaritmitisch wordt uitgezet
Evenwichtconstante Ka: karakteristiek voor affiniteit van agonist aan receptor, numeriek gelijk aan conc, die 50% van
de receptoren bezet
Hoe hoger de affiniteit van gonist voor receptoren, hoe lager Ka
1.4.2 AGONIST: INTRINSIEKE ACTIVITEIT (BIOLOGISCH EFFECT)
Biologisch antwoord (effect) te meten
Als effect in functie van dosis of conc wordt uitgezet à concentratie-effect curve CEC of dosis-antwoord curve DAC
- Uit DAC: EC50: conc die 50% van maximale antwoord induceert, maat voor potentie van agonist
- Maximale effect Emax: maat voor effectiviteit van agonist, afhankelijk van intrinsieke activiteit agonist
4
Inhoudsopgave
1 FARMACODYNAMIE ............................................................................................................................................ 2
2 GENEESMIDDELENDISPOSITIE EN FARMACOKINETIEK .......................................................................................... 9
3 INDIVIDUELE VARIATIE EN GM INTERACTIES ...................................................................................................... 22
4 CHEMISCHE TRANSMISSIE EN AUTONOOM ZENUWSTELSEL............................................................................... 26
5 CHOLINERGE TRANSMISSIE ................................................................................................................................ 28
6 ADRENERGE NEUROTRANSMISSIE ..................................................................................................................... 36
7 ANDERE PERIFERE MEDIATOREN: 5-HYDROXYTRYPTAMINE .............................................................................. 45
8 PURINES ............................................................................................................................................................ 47
9 STIKSTOFOXIDE ................................................................................................................................................. 48
10 LOKALE HORMONEN, ONTSTEKING EN ALLERGIE ........................................................................................... 50
11 ANTI-INFLAMMATOIRE EN IMMUNOSUPPRESIEVE FARMACA ........................................................................ 56
12 HEMOSTASE EN TROMBOSE........................................................................................................................... 65
13 LIJST VAN PRODUCTEN VERMELD IN PARTIM I .............................................................................................. 77
14 HYPOLIPEMIERENDE FARMACA ..................................................................................................................... 78
15 HET HART....................................................................................................................................................... 81
16 HET VASCULAIR SYSTEEM .............................................................................................................................. 91
17 DIURETICA ..................................................................................................................................................... 95
18 FARMACOLOGIE VAN HET ADEMHALINGSSTELSEL ......................................................................................... 98
19 FARMACOLOGIE VAN HET MAAGDARMSTELSEL........................................................................................... 100
20 CHEMISCHE TRANSMISSIE EN WERKING VAN GENEESMIDDELEN IN ZS ........................................................ 105
21 AMINOZUREN ALS TRANSMITTER ................................................................................................................ 106
22 ANDERE TRANSMITTERS EN MODULATOREN IN CZS .................................................................................... 108
23 NEURODEGENERATIEVE AANDOENINGEN .................................................................................................... 110
24 ANTIPSYCHOTICA ......................................................................................................................................... 113
25 FARMACA BIJ AFFECTIEVE STOORNISSEN ..................................................................................................... 115
26 ANXIOLYTICA EN HYPNO-SEDATIVA ............................................................................................................. 118
27 ANTI-EPILEPTICA .......................................................................................................................................... 119
28 LIJST VAN PRODUCTEN VERMELD IN PARTIM II ............................................................................................ 121
1
,1 FARMACODYNAMIE
1.1 INLEIDING
Farmacodynamiek onderzoekt hoe en waar geneesmiddel werkt in organisme
Onderverdeling specifieke werking
- Weinig specifiek:
o Lage chemische en biologische specifiteit
o Simpele fysiochemische werking (antacida, actieve kool, plasmavervangingsmiddelen)
o Relatief grote hoeveelheden nodig voor effect
- Specifieke: hoge chemische en biologische specifiteit, 4 aangrijpingspunten:
o Receptoren (Ach, NA, serotonine, histamine, …)
o Ion-kanalen
o Enzymen
o Transportmoleculen (diuretica, PPI)
Biologische specifiteit: bepaald door verschillen in expressie van receptoren
- Bv. Angiotensine II medieert contractie gladde spiercellen in bloedvaten (niet andere organen)
- Stimuleren van Na+ reabsorptie in proximale tubuli van nier, geen invloed op darmepithelium
Chemische specifiteit: 3D ruimtelijke conformatie van geneesmiddel bepaalt binding (affiniteit) met doelwit
- Bv angiotensie II = octapeptide, vervanging van 1 L-aminozuur door D-vorm of afsplitsing van 1 AZ à verlies
van activiteit (minder affiniteit voor receptor)
Agonist: stimuleren van receptor
Antagonisten: blokkeren van de werking van receptor
1.2 RECEPTOREN
= sensoren voor bepaalde moleculen (hormonen, neurotransmitters, mediatoren, …)
Die chemische communicatie tussen cellen mogelijk maakt
Grote chemische en biologische selectiviteit
Onderverdeling door werkingsmechansime:
- Type 1: regelt ion-kanalen: ionotropische receptor (snelle reactie, milisec)
- Type 2: regelt indirect via koppeling G-eiwit functie tweede boodschapper systeem of ion-kanaal:
metabotropische receptor (G-protein coupled receptor GPCR) (reactietijd sec)
o GPCR kenmerkende structuur: 7 transmembranaire a-helices, receptor in membraan houden
fosforylatie van serine of threonine in C-terminale, cytoplasmatische einde receptor à reactie. G-
eiwit verstoren à desensitisatie
- Type 3: fosforyleert bepaalde eiwitten (reactietijd min)
- Type 4: intracellulaire receptor, na binding receptor-agonist complex naar celkern diffunderen en DNA
transcriptie beinvloeden (reactietijd uren)
2
,1.2.1 TWEEDE BOODSCHAPPER SYSTEMEN GPCR
Koppeling aan adenylaat cyclase met vorming van cyclisch AMP (cAMP) à Ga
Effecten van cAMP verschillend naargelang weefsel
*GSC (bloedvaten, bronchi):
- Contractie meeste GSC via activatie fosfolipase C, intracellulair Ca vrijstellen uit sacroplasmatisch reticulum,
cAMP in meeste GSC relactie geven
- Stimulatie van cAMP in vasculair GSC (stimulatie door B2 adrenerge rceptoren) à activatie proteinekinase A
PKA fosforyleert myosine light chain (MLC) kinase à inactief worden à contractie eindigen
- PKA stimuleert Ca2+ pomp (SERCA, sacro-endoplasmatische reticulum) à vrije intracelulaire Ca dalen
*In het hart
- Contractie door stijging intracellulaire Ca via L-type Ca kanalen, verhoging cAMP via activering PKA à Ca
kanalen fosforyleren met toename Ca influx à toegenomen contractie
- Positief inotroop
*In neuronen
- cAMP betrokken bij exocytose van neurotransmitter vesikels, verhoging cAMP à vrijgave neurotransmitters
faciliteren, verlaging cAMP à verminderde vrijgave neurotransmitters
cAMP afgebroken door fosfodiesterase (FDE), FDE III preferentiaal cAMP afbreken
Koppeling aan fosfolipase C/ inositolfosfaat (IP) systeem à Gq
Verschillende receptoren van 7 TM type activatie via G eiwitten à membraangebonden fosfolipase
PLC klieft fosfatidyl bifosfaat (PIP2) in lipofiele diacylglycerol (DAG) en wateroplosbare inositoltri-fosfaat (IP3)
- Beide fungeren als second messenger
DAG activeert proteine kinase C, IP3 stimuleert afgifte intracellulaire Ca uit glad endoplasmatisch reticulum
- Stijging cytoplasmatische Ca spiegel lokt cellulair antwoorden (contractie gladde spiercel, activering
bloedplaatjes, afgifte mediatoren, etc)
Via PI cyclus à IP3 en DAG recycleren tot PIP2
Guanylaat cyclase en cyclisch GMP
Soluable GC (sGC) niet gekoppeld aan GPCR, geactiveerd door stikstofmonoxide (NO), binden aan haemgroep sGC
cGMP = belangrijke intracellulaire boodschapper, cGMP stimuleert kinases (proteine kinase G à intracellulaire Ca conc
doen dalen, activatie van SERCA Ca pomp)
- In GSC: cGMP à relaxatie
- In bloedplaatjes : cGMP à inhiberende functie
1.3 GENEESMIDDELEN EN SIGNAALTRANSDUCTIE
Weinig werken rechtstreeks op intracellulaire signaaltransductie (Lithium en fosfodiesterase remmers exclusief)
1.3.1 LITHIUM
Psychofarmacon werking door blokkering IP cyclus
1.3.2 FOSFODIËTERASE REMMERS
Cyclische nucleotiden cyclisch AMP (cAMP) en cyclisch GMP (cGMP) à geinactiveerd door fosfodësterases (FDE, iso-
enzymen), verschillenen in weefsel lokalisatie, in substraatspecifiteit en wijze waarop ze geactiveerd/geremd worden
FDE-III
- In hart en bloedplaatje
- Substraat: cAMP >> cGMP
- FDE III geremd door cGMP
- Milrinone inhiberen preferentieel FDE III
Stijging van CAMP in hart à verhoogt contraciliteit (inotroop effect) en hartritme (chronotroop effect)
3
, FDE-V
- In hart, bloedvaten en bloedplaatjes
- FDE-V splitst cGMP
- Sildenafil (viagra) en vaatverwijder dipyridamol remmen preferentieel FDE-V
stijging cGMP à relaxatie vasculair GSC en dilatatie bloedvaten
à betere vulling copora cavernosa in penis à erectie
Niet specifieke FDE-remmers
- Methylxanthines (theofylline en cafeine) remmen FDE op niet-specifieke manier
Verhogen intracellulaire cAMP conc en antagoneren adenosine receptoren
- Theofylline toegepast bij respiratoire aandoeningen (bronchodilaterend effect)
o Deel van werking door antagonisme van A1 purinerge receptoren die neg gekoppeld zijn aan
adenylaat cyclase, werking van cAMP op 2 manieren verhoogt (relaxatie van GSC in bronchi
veroorzaken)
- Cafeine-geinduceerde hartkloppingen verklaard door remming van FDE-3 met verhoging cAMP
1.4 GENEESMIDDEL – RECEPTOR INTERACTIES
Interactie geneesmiddel met receptor op 2 manieren bestuderen:
- Meten affiniteit van geneesmiddel op receptor (mbv radioactief-gelabelde agonisten)
- Rechtstreeks biologisch effect van geneesmiddel-receptor interactie kwantificeren
1.4.1 AGONIST: AFFINITEIT
Kwantitatieve analyse van agonist-receptorinteractie: uitgaan van reversibele evenwichtsreactie tussen vrije
receptoren (R) en agonist A (met conc Xa); AR agonist-receptor complex
- k+1: associatiesnelheidsconstante
- k-1: dissociatiesnelheidsconstante
Wet van massawerking
Hill en Langmuir vgl afleiden voor fractie pA van receptoren die bezet zijn
Hill of Langmuit vgl: beschrijft een hyperbool, symmetrische S-vorm als conc logaritmitisch wordt uitgezet
Evenwichtconstante Ka: karakteristiek voor affiniteit van agonist aan receptor, numeriek gelijk aan conc, die 50% van
de receptoren bezet
Hoe hoger de affiniteit van gonist voor receptoren, hoe lager Ka
1.4.2 AGONIST: INTRINSIEKE ACTIVITEIT (BIOLOGISCH EFFECT)
Biologisch antwoord (effect) te meten
Als effect in functie van dosis of conc wordt uitgezet à concentratie-effect curve CEC of dosis-antwoord curve DAC
- Uit DAC: EC50: conc die 50% van maximale antwoord induceert, maat voor potentie van agonist
- Maximale effect Emax: maat voor effectiviteit van agonist, afhankelijk van intrinsieke activiteit agonist
4
