1
H1 : ENKEFALINES, ENDORFINES EN OPIAATANALGETICA
1. Indeling en behandeling van pijn
Pijnstillers onderverdeeld in:
» Narcotische analgetica (bv. morfine):
o centraal werkende analgetica met sterke narcotische activiteit (verdoving, euforie, sedatie &
bewustzijnsverlies)
o meest nuttig vr behandeling van doffe, chronische pijn.
» Niet-narcotische analgetica:
o zwakke pijnstillers (bv. aspirine)
▪ niet narcotisch & werken perifeer (remming prostaglandinesynthese)
▪ centraal werkend via ander mechanisme (elektrische prikkels laterale hypothalamus).
o gebruikt worden vr behandeling v acute, scherpe pijn.
Pijn kan op verschillende manieren worden behandeld:
1) Immobilisatie (fractuur)
2) Reductie weefseldruk (ledigen van abces)
3) Acupunctuur (enkefalines ↗ incerebrospinaal vocht bij acupunctuur)
4) Zalven (rubefaciens) die lokaal irriteren (stimulatie bloedcirculatie)
5) Transcutane elektrostimulatie:
> bij moeilijk te behandelen pijn --> zones vh dalende systeem lokaal elektrisch stimuleren.
6) Spierrelaxantia (spasmolytica):
> spierspanning kan ontstaan als reflex op pijn of zelf oorzaak v pijn
7) Lokale anesthetica
8) Algemene anesthetica en hypnotica
9) Analgetica
10) Sectie van bepaalde zenuwen (bv. rhizotomia posterior) of zenuwbanen (tractotomie).
11) Psychische behandeling (vooral bij chronische pijn)
> Enkefalinerge neuronale wegen :
o neospinothalamus weg --> verantw vr scherpe stekende pijn = snelle vezels : Aδ-vezels
o paleospinothalamus weg --> verantw vr doffe, brandende pijn = chronisch : C-vezels
▪ dunne, niet gemyeliniseerde vezels
▪ meest gevoelig aan anesthetica
> Neurale contacten in ruggenmerg
o in dorsale hoorn : contact volgende neuron --> pijnsignalisatie drgeven aan hersenen
o afferente zenuw maakt synaps in substantia gelatinosa
o NT = substantie P
o Neuronen gn nr hersenstam & thalamus via anterolaterale spinothalamus tractus.
o Neuronen vertrekken vanuit thalamus nr cortex
=> pijn kan zich eerst manifesteren als scherpe pijn en secundair als doffe pijn
, 2
2. Morfine en de opioide receptoren
Opiumalkaloïden
» uit melksap bolpapaver, Papaver somniferum
» latex vd papaver somniferum : bevat zo'n 25 alkaloïden, waaronder:
o morfine (9 - 17%)
o noscapine (narcotine) (2 - 9%)
Morfine en zijn synthetische analogen
» Structuur (T) : rigide verbinding dr aanwezigheid ringsystemen
o bootsen effect na v kleine peptiden die in lichaam w aangemaakt = enkefaline (pentapeptide)
▪ lichaamseigen stof : bindt op zelfde receptoren als morfine
o 5 ringen : Aromatische A ring + fenolische groep + Piperidine E ring
o Bij fys pH : geprotoneerd
» Morfine zelf = vele neveneffecten wronder fysische afh, respiratoire depressie en constipatie.
o belang synthetische analogen bereiden : analgetisch effect +↘ neveneffecten
» Voorbeeld : naloxone
o Codeine : hoest onderdrukkend (niet via zelfde opiaatreceptoren)
o Thebaine : precursor vr ontwikkelen v complexe opiaatanalgetica
Algemene neveneffecten van opiaten:
» narcotisch effect : sedatie + euforie : nuttig in paliatieve afdeling --> angst van pijn tegen gaan
» afhankelijkheid en verslaving
» respiratoire depressie : overdosis => ademhaling stil ~fataal
» dervingverschijnselen (abstinentiesyndroom)
o na lange tijd gebruiken : bij stop = hevige gevolg (anorexia, krampen, gewichtsverlies)
» constipatie
o intestinaal systeem bevat ook perifere opiaatreceptoren --> stimulatie = motiliteit darmen ↘
» soms misselijkheid en braken
» bloeddrukverlaging
3 types opiaat receptoren : µ, δ, κ
» fysiologische rol : reageren op lichaamseigen pijnstillers
o enkefalines : δ & µ recpeptoren morfine : µ
» ≠effecten die gemedieerd dr elke receptor ~ ≠anatomische lokalisatie --> ≠distributie
» µ-receptor
o betrokken bij pijn, euforie, respiratoire depressie, tolerantie, fysische afhankelijkheid, gastro-
intestinale motiliteit, sedatie, constipatie, nausea en pruritis.
o in de basale ganglia, thalamus en ruggenmerg --> analgetisch effect morfine
o in hersenstam --> neveneffecten (respiratoire depressie) van morfine
» De κ-receptor
o analgesie zonder respiratoire depressie + sederende & psychotomimetische effecten & diurese
o minder last van afhankelijkheid & tolerantie !
▪ Tolerantie : receptor ontkoppeld van Gi: hogere dosis nodig voor analgetisch effect
▪ Afhankelijkheid : bij stopzetting opiaten: [cAMP]high → afkickverschijnselen
» klasse vd G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR)
o met negatieve koppeling aan adenylaatcyclase & regulatie ionaire geleidbaarheid
▪ inhibitie Ca2+-geleiding
▪ potentiëring K+-stroom
o Stimulatie => productie cAMP continue stimulatie : ↘ [cAMP]
▪ Compensatie llichaam : ↗synthese adenylaatcylase = voldoende cAMP
▪ Stopzetten inname : te veel cAMP => afkickverschijnselen
, 3
Structuur-activiteitsrelatie
» moeilijk = binden aan ≠delen van de opiaatreceptoren
» Wel eenvoudig receptor model opgesteld : Beckett & Casy
--> 3 belangrijke interactiepunten
1. Fenolische OH : belangrijke H-brug
2. vdW v A ring met fenylalanine/tyrosine (aromatisch) v
recpt (zwak bijdrage aff)
3. Geprot amine : ionische interactie neg geladen recpt
=> Orientatie vrij e-paar : tegenovergestelde richting v fenolgroep
» E-ring = 2 confm --> stoel & boot => actief in stoelconformatie
Eigenschap opiaatreceptoren = allosterische bindingsplaats vr Na-kanalen
»aanwezigheid v Na+ : receptor bindt preferentieel antagonist
o binding antagonisten niet beïnvloed d Na+-ionen of guaninenucleotiden
» afwezigheid v Na+ binding agonisten overheerst
o monovalente kationen (Na+) ↘ agonistaffiniteit
o divalente kationen (Mg2+) ↗ agonistaffiniteit
o guaninenucleotiden (GTP, GDP) ↘ agonistaffiniteit
Hoge Na-index (>6) : agonist lage Na-index (=1) : antagonist tsn : partieel
3. Endogene opiumachtige peptiden
Endogene opiumachtige peptiden = endorfines (endogene morfines) = Natural painkillers
Enkefalines --> δ selectief
» Bestaan uit 5 AZ : N-terminale zijde - - - C-terminale zijde
o Met-enkefaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
o Leu-enkefaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Dynorfines --> κ selectief
» Dynorfine A:
o peptide bestaande uit 17 AZ => 1e deel (1-5) ~ Leu-enkefaline --> bepalen affiniteit
▪ Rest keten : bepaalt selectiviteit
o Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH
▪ veel sterker analgeticum dan Leu-enkefaline.
▪ actieve gedeelte = 1e 13 AZ
Endorfines --> µ selectief
» Β endorfine :
o peptide bestaande uit 31 aminozuren => 1e deel (1-5) ~ Met-enkefaline
o Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Glu-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe- Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-
Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu.
Dermorfine
» Oplossing voor stabieler maken van peptide
o Peptide = lage BB : snel afgebroken dr enzymen/maag = kort halfleven
o Niet natuurlijke AZ ingestoken: Gly = D-Ala --> stabieler tgn afbraak
» Andee oplossing :
o H op amine gaan methyleren
▪ Peptiden = uit amide bindingen --> makk gekliefd dr proteinen, chemische reacties, …
, 4
Het analgetisch effect v enkefalines
» verklaring : enkefalines reageren op presyn rcept
> Dorsale hoorn ruggenmerg : bevat interneuronen
--> Stellen enkefalines vrij --> presynaptisch binden op
sensorisch neuron
--> Binding --> ↘vrijstelling NT (substantie P)
--> Gevolg : pijnsignaal minder goed drgegeven aan
hersenen
» Stimulatie receptoren => efflux Ka in neuron
=> hyperpolarisatie membraan = ↗treshhold activatie
=> gedaalde influx Ca (influx nml trigger is vr vrijstelling NT)
=> pijnsignaal afsluiten
Dorsale hoorn spinale kolom
» Afferente neuronen : dragen pijnsignalen dr
o Belangr transmitter = glutarmaat : rol overdracht pijnsignaal
» 2e neuron : delay neurons --> brengen pijnsignaal over nr thalamus in hersenen
Uit middenhersenen ook veel neuronen die nr dorsole hoorn gaan
» enkefalinerge neuronen : stellen enkefalines vrij
o Gaan 2 neuron systeem als het ware gaan ontkoppelen van elkaar
» Ook andere NT : neuronen die serotonine en noradrenaline vrijstellen
o Bijdrage verminderende vrijstelling pijn = versterkend effect enkefalines
= GPCR
» Beantwoord aan typ structuur = 7 transmembranaire helices + IC & EC lussen + interterminaal domein
» Bevatten AZ die ook trg te vinden zijn bij andere adrenerge NT : dopamine & noradrenaline
» Bevatten AZ identiek vr µ, κ & δ receptoren --> goed geoncentreerd : geen grote verschillen
Morfine vereenvoudigen
» Morfinaan : D-ring verdwenen
» Benzomorfaan : D-ring afwezig + C-ring weg
» Fenylpiperidines : 2 ringen = fenol + E-ring
Sommigen nog altijd krachtige analgetische effecten
H1 : ENKEFALINES, ENDORFINES EN OPIAATANALGETICA
1. Indeling en behandeling van pijn
Pijnstillers onderverdeeld in:
» Narcotische analgetica (bv. morfine):
o centraal werkende analgetica met sterke narcotische activiteit (verdoving, euforie, sedatie &
bewustzijnsverlies)
o meest nuttig vr behandeling van doffe, chronische pijn.
» Niet-narcotische analgetica:
o zwakke pijnstillers (bv. aspirine)
▪ niet narcotisch & werken perifeer (remming prostaglandinesynthese)
▪ centraal werkend via ander mechanisme (elektrische prikkels laterale hypothalamus).
o gebruikt worden vr behandeling v acute, scherpe pijn.
Pijn kan op verschillende manieren worden behandeld:
1) Immobilisatie (fractuur)
2) Reductie weefseldruk (ledigen van abces)
3) Acupunctuur (enkefalines ↗ incerebrospinaal vocht bij acupunctuur)
4) Zalven (rubefaciens) die lokaal irriteren (stimulatie bloedcirculatie)
5) Transcutane elektrostimulatie:
> bij moeilijk te behandelen pijn --> zones vh dalende systeem lokaal elektrisch stimuleren.
6) Spierrelaxantia (spasmolytica):
> spierspanning kan ontstaan als reflex op pijn of zelf oorzaak v pijn
7) Lokale anesthetica
8) Algemene anesthetica en hypnotica
9) Analgetica
10) Sectie van bepaalde zenuwen (bv. rhizotomia posterior) of zenuwbanen (tractotomie).
11) Psychische behandeling (vooral bij chronische pijn)
> Enkefalinerge neuronale wegen :
o neospinothalamus weg --> verantw vr scherpe stekende pijn = snelle vezels : Aδ-vezels
o paleospinothalamus weg --> verantw vr doffe, brandende pijn = chronisch : C-vezels
▪ dunne, niet gemyeliniseerde vezels
▪ meest gevoelig aan anesthetica
> Neurale contacten in ruggenmerg
o in dorsale hoorn : contact volgende neuron --> pijnsignalisatie drgeven aan hersenen
o afferente zenuw maakt synaps in substantia gelatinosa
o NT = substantie P
o Neuronen gn nr hersenstam & thalamus via anterolaterale spinothalamus tractus.
o Neuronen vertrekken vanuit thalamus nr cortex
=> pijn kan zich eerst manifesteren als scherpe pijn en secundair als doffe pijn
, 2
2. Morfine en de opioide receptoren
Opiumalkaloïden
» uit melksap bolpapaver, Papaver somniferum
» latex vd papaver somniferum : bevat zo'n 25 alkaloïden, waaronder:
o morfine (9 - 17%)
o noscapine (narcotine) (2 - 9%)
Morfine en zijn synthetische analogen
» Structuur (T) : rigide verbinding dr aanwezigheid ringsystemen
o bootsen effect na v kleine peptiden die in lichaam w aangemaakt = enkefaline (pentapeptide)
▪ lichaamseigen stof : bindt op zelfde receptoren als morfine
o 5 ringen : Aromatische A ring + fenolische groep + Piperidine E ring
o Bij fys pH : geprotoneerd
» Morfine zelf = vele neveneffecten wronder fysische afh, respiratoire depressie en constipatie.
o belang synthetische analogen bereiden : analgetisch effect +↘ neveneffecten
» Voorbeeld : naloxone
o Codeine : hoest onderdrukkend (niet via zelfde opiaatreceptoren)
o Thebaine : precursor vr ontwikkelen v complexe opiaatanalgetica
Algemene neveneffecten van opiaten:
» narcotisch effect : sedatie + euforie : nuttig in paliatieve afdeling --> angst van pijn tegen gaan
» afhankelijkheid en verslaving
» respiratoire depressie : overdosis => ademhaling stil ~fataal
» dervingverschijnselen (abstinentiesyndroom)
o na lange tijd gebruiken : bij stop = hevige gevolg (anorexia, krampen, gewichtsverlies)
» constipatie
o intestinaal systeem bevat ook perifere opiaatreceptoren --> stimulatie = motiliteit darmen ↘
» soms misselijkheid en braken
» bloeddrukverlaging
3 types opiaat receptoren : µ, δ, κ
» fysiologische rol : reageren op lichaamseigen pijnstillers
o enkefalines : δ & µ recpeptoren morfine : µ
» ≠effecten die gemedieerd dr elke receptor ~ ≠anatomische lokalisatie --> ≠distributie
» µ-receptor
o betrokken bij pijn, euforie, respiratoire depressie, tolerantie, fysische afhankelijkheid, gastro-
intestinale motiliteit, sedatie, constipatie, nausea en pruritis.
o in de basale ganglia, thalamus en ruggenmerg --> analgetisch effect morfine
o in hersenstam --> neveneffecten (respiratoire depressie) van morfine
» De κ-receptor
o analgesie zonder respiratoire depressie + sederende & psychotomimetische effecten & diurese
o minder last van afhankelijkheid & tolerantie !
▪ Tolerantie : receptor ontkoppeld van Gi: hogere dosis nodig voor analgetisch effect
▪ Afhankelijkheid : bij stopzetting opiaten: [cAMP]high → afkickverschijnselen
» klasse vd G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR)
o met negatieve koppeling aan adenylaatcyclase & regulatie ionaire geleidbaarheid
▪ inhibitie Ca2+-geleiding
▪ potentiëring K+-stroom
o Stimulatie => productie cAMP continue stimulatie : ↘ [cAMP]
▪ Compensatie llichaam : ↗synthese adenylaatcylase = voldoende cAMP
▪ Stopzetten inname : te veel cAMP => afkickverschijnselen
, 3
Structuur-activiteitsrelatie
» moeilijk = binden aan ≠delen van de opiaatreceptoren
» Wel eenvoudig receptor model opgesteld : Beckett & Casy
--> 3 belangrijke interactiepunten
1. Fenolische OH : belangrijke H-brug
2. vdW v A ring met fenylalanine/tyrosine (aromatisch) v
recpt (zwak bijdrage aff)
3. Geprot amine : ionische interactie neg geladen recpt
=> Orientatie vrij e-paar : tegenovergestelde richting v fenolgroep
» E-ring = 2 confm --> stoel & boot => actief in stoelconformatie
Eigenschap opiaatreceptoren = allosterische bindingsplaats vr Na-kanalen
»aanwezigheid v Na+ : receptor bindt preferentieel antagonist
o binding antagonisten niet beïnvloed d Na+-ionen of guaninenucleotiden
» afwezigheid v Na+ binding agonisten overheerst
o monovalente kationen (Na+) ↘ agonistaffiniteit
o divalente kationen (Mg2+) ↗ agonistaffiniteit
o guaninenucleotiden (GTP, GDP) ↘ agonistaffiniteit
Hoge Na-index (>6) : agonist lage Na-index (=1) : antagonist tsn : partieel
3. Endogene opiumachtige peptiden
Endogene opiumachtige peptiden = endorfines (endogene morfines) = Natural painkillers
Enkefalines --> δ selectief
» Bestaan uit 5 AZ : N-terminale zijde - - - C-terminale zijde
o Met-enkefaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
o Leu-enkefaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Dynorfines --> κ selectief
» Dynorfine A:
o peptide bestaande uit 17 AZ => 1e deel (1-5) ~ Leu-enkefaline --> bepalen affiniteit
▪ Rest keten : bepaalt selectiviteit
o Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH
▪ veel sterker analgeticum dan Leu-enkefaline.
▪ actieve gedeelte = 1e 13 AZ
Endorfines --> µ selectief
» Β endorfine :
o peptide bestaande uit 31 aminozuren => 1e deel (1-5) ~ Met-enkefaline
o Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Glu-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe- Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-
Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu.
Dermorfine
» Oplossing voor stabieler maken van peptide
o Peptide = lage BB : snel afgebroken dr enzymen/maag = kort halfleven
o Niet natuurlijke AZ ingestoken: Gly = D-Ala --> stabieler tgn afbraak
» Andee oplossing :
o H op amine gaan methyleren
▪ Peptiden = uit amide bindingen --> makk gekliefd dr proteinen, chemische reacties, …
, 4
Het analgetisch effect v enkefalines
» verklaring : enkefalines reageren op presyn rcept
> Dorsale hoorn ruggenmerg : bevat interneuronen
--> Stellen enkefalines vrij --> presynaptisch binden op
sensorisch neuron
--> Binding --> ↘vrijstelling NT (substantie P)
--> Gevolg : pijnsignaal minder goed drgegeven aan
hersenen
» Stimulatie receptoren => efflux Ka in neuron
=> hyperpolarisatie membraan = ↗treshhold activatie
=> gedaalde influx Ca (influx nml trigger is vr vrijstelling NT)
=> pijnsignaal afsluiten
Dorsale hoorn spinale kolom
» Afferente neuronen : dragen pijnsignalen dr
o Belangr transmitter = glutarmaat : rol overdracht pijnsignaal
» 2e neuron : delay neurons --> brengen pijnsignaal over nr thalamus in hersenen
Uit middenhersenen ook veel neuronen die nr dorsole hoorn gaan
» enkefalinerge neuronen : stellen enkefalines vrij
o Gaan 2 neuron systeem als het ware gaan ontkoppelen van elkaar
» Ook andere NT : neuronen die serotonine en noradrenaline vrijstellen
o Bijdrage verminderende vrijstelling pijn = versterkend effect enkefalines
= GPCR
» Beantwoord aan typ structuur = 7 transmembranaire helices + IC & EC lussen + interterminaal domein
» Bevatten AZ die ook trg te vinden zijn bij andere adrenerge NT : dopamine & noradrenaline
» Bevatten AZ identiek vr µ, κ & δ receptoren --> goed geoncentreerd : geen grote verschillen
Morfine vereenvoudigen
» Morfinaan : D-ring verdwenen
» Benzomorfaan : D-ring afwezig + C-ring weg
» Fenylpiperidines : 2 ringen = fenol + E-ring
Sommigen nog altijd krachtige analgetische effecten
