Samenvatting Genetica
Hoofdstuk I: Mechanismen van single gene
(eenvoudige) aandoeningen
Mutatie = fout in de DNA sequentie van een gen
Meeste mutaties zijn sporadische, de novo mutaties
Spontane mutaties:
- Productie vrije radicalen
- DNA replicatie errors: 3000000 letters per dag overgeschreven -> fouten in praktijk
niet altijd significant
Proofreading en mismatch repair eiwitten lossen dit normaal op (exonuclease +
polymerase)
- Gebeuren at random
- Meer als vader ouder is: mutatie in spermacel & minder sterk correctiemechanismen
Geïnduceerde mutaties:
- Door bv. chemotherapie of radiotherapie
Sommige ziektes hebben hoge mutatie-ratio:
- Neurofibromatose (NF1 gen)
- Duchenne musculaire dystrofie (DMD gen)
Sommige ziektes hebben lage mutatie-ratio: 1/106
- Ziekte van Huntington (HD gen)
Verklaring:
Grootte van het target gen: hoe groter het gen, hoe meer bp die gemuteerd kunnen
worden
Aanwezigheid van hotspots: CpG eilanden: sommige genen liggen in delen van het
genoom die gevoeliger zijn voor DNA schade OF bevatten sequenties die sneller
spontane mutaties zullen bevatten
Transitie (substitutie purine naar ander purine OF pyrimidine naar pyrimidine) of
transversie (purine naar pyrimidine of vv.)
Transities vormen grootste groep substituties die aan de basis liggen van
genetische aandoeningen
CpG eilanden:
o Methylatie van C, waar deze aanliggen aan G
o Meest frequente DNA modificatie van het genoom
o Geeft aanleiding tot transitie C>T of G>A
o Meer dan 30% van SN variaties zijn van deze aard
o Ontstaan 25x sneller dan andere variaties
, Causaliteit van mutaties
Non sense stopcodon Bijna altijd causaal
Mutaties hebben soms uniek genetisch profiel
Frameshift CRISPR/Cas
Missense: verandering 1 AZ Kan ook SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
zijn -> dan geen verklaring voor ziekte
60.000 – 100.000 varianten/exoom
Variants of ‘unknown significance’:
onbekende betekenis: ziekteverwekker of
gewone variatie?
Predictie van functioneel effect
Splice site Diep intronische mutaties
- Exon skipping Varianten die diep in intron gelegen zijn
- Intron retentie kunnen splicing beïnvloeden en leiden tot
- Cryptische splice site ziekte -> onderdiagnosticering
Indien op grens tussen exon en intron: meestal
causaal
Groot aantal niet-coderende sequenties van
genoom zijn geassocieerd met een gen:
intronen, UTR’s, promotor,
enhancers/silencers
Vb. 5’UTR: ligt normaal direct stroomopwaarts
van initiatiecodon
- Untranslated open reading frame:
minder activiteit en EW
- Untranslated overlapping ORF
- Extended coding sequence: elongatie:
meestal andere functie
Heeft ook voor multifactoriële
aandoeningen een significante impact
Silent (= synonieme) Kan ook ziekte veroorzaken!
Vb. door activatie van cryptische splice site
waardoor deel exon wordt gesplicet -> deletie
Mutatie van het mRNA zorgt voor:
- Interactie met het ribosoom
- Interactie met het spliceasoom
- Interactie met het tRNA
Zorgt voor variatie in aandoeningen:
- Mucoviscidose
- Hemofilie B
- Diabetes mellitus
- Baarmoederhalskanker
Functioneren als susceptibiliteitsfactor: risico
op tuberculose + efficiëntie van medicatie
(farmacogenetica)
Hoofdstuk I: Mechanismen van single gene
(eenvoudige) aandoeningen
Mutatie = fout in de DNA sequentie van een gen
Meeste mutaties zijn sporadische, de novo mutaties
Spontane mutaties:
- Productie vrije radicalen
- DNA replicatie errors: 3000000 letters per dag overgeschreven -> fouten in praktijk
niet altijd significant
Proofreading en mismatch repair eiwitten lossen dit normaal op (exonuclease +
polymerase)
- Gebeuren at random
- Meer als vader ouder is: mutatie in spermacel & minder sterk correctiemechanismen
Geïnduceerde mutaties:
- Door bv. chemotherapie of radiotherapie
Sommige ziektes hebben hoge mutatie-ratio:
- Neurofibromatose (NF1 gen)
- Duchenne musculaire dystrofie (DMD gen)
Sommige ziektes hebben lage mutatie-ratio: 1/106
- Ziekte van Huntington (HD gen)
Verklaring:
Grootte van het target gen: hoe groter het gen, hoe meer bp die gemuteerd kunnen
worden
Aanwezigheid van hotspots: CpG eilanden: sommige genen liggen in delen van het
genoom die gevoeliger zijn voor DNA schade OF bevatten sequenties die sneller
spontane mutaties zullen bevatten
Transitie (substitutie purine naar ander purine OF pyrimidine naar pyrimidine) of
transversie (purine naar pyrimidine of vv.)
Transities vormen grootste groep substituties die aan de basis liggen van
genetische aandoeningen
CpG eilanden:
o Methylatie van C, waar deze aanliggen aan G
o Meest frequente DNA modificatie van het genoom
o Geeft aanleiding tot transitie C>T of G>A
o Meer dan 30% van SN variaties zijn van deze aard
o Ontstaan 25x sneller dan andere variaties
, Causaliteit van mutaties
Non sense stopcodon Bijna altijd causaal
Mutaties hebben soms uniek genetisch profiel
Frameshift CRISPR/Cas
Missense: verandering 1 AZ Kan ook SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
zijn -> dan geen verklaring voor ziekte
60.000 – 100.000 varianten/exoom
Variants of ‘unknown significance’:
onbekende betekenis: ziekteverwekker of
gewone variatie?
Predictie van functioneel effect
Splice site Diep intronische mutaties
- Exon skipping Varianten die diep in intron gelegen zijn
- Intron retentie kunnen splicing beïnvloeden en leiden tot
- Cryptische splice site ziekte -> onderdiagnosticering
Indien op grens tussen exon en intron: meestal
causaal
Groot aantal niet-coderende sequenties van
genoom zijn geassocieerd met een gen:
intronen, UTR’s, promotor,
enhancers/silencers
Vb. 5’UTR: ligt normaal direct stroomopwaarts
van initiatiecodon
- Untranslated open reading frame:
minder activiteit en EW
- Untranslated overlapping ORF
- Extended coding sequence: elongatie:
meestal andere functie
Heeft ook voor multifactoriële
aandoeningen een significante impact
Silent (= synonieme) Kan ook ziekte veroorzaken!
Vb. door activatie van cryptische splice site
waardoor deel exon wordt gesplicet -> deletie
Mutatie van het mRNA zorgt voor:
- Interactie met het ribosoom
- Interactie met het spliceasoom
- Interactie met het tRNA
Zorgt voor variatie in aandoeningen:
- Mucoviscidose
- Hemofilie B
- Diabetes mellitus
- Baarmoederhalskanker
Functioneren als susceptibiliteitsfactor: risico
op tuberculose + efficiëntie van medicatie
(farmacogenetica)
