ENDOCRIENE PANCREAS
Pancreas: 2 soorten klieren
- Exocrien: produceert spijsverteringsenzymen en HCO3-
- Endocrien: Eilandjes van Langerhans
EILANDJES VAN LANGERHANS
Elk eilandje bevat 4 types cellen
- Bètacellen (60-75%): (pro-)insuline, C-peptide en amyline
- Alfacellen (20-25%): glucagon
- Deltacellen (4%): somatostatine
- PP of F-cellen (2%): pancreatic polypeptide
Cellen communiceren met elkaar en krijgen signalen van buitenaf
- Humoraal: bloedvoorziening van centrum eilandjes naar periferie
o Centrum beïnvloedt periferie
o Vb: glucagon is een insuline-secretagoog en andersom
- Neuraal: door OS en PS
o Cholinerge stimulatie → insuline
o Adrenerge stimulatie → zowel stimuleren als inhiberend effect
(afh van beta- of alfa-adrenerg effect)
- Cel-cel: via tight junctions en gap junctions
INSULINE
BIOSYNTHESE
- Aanmaak in betacellen (gen op chr11)
- Synthese en secretie van insuline vnl door glucose
o Transcriptie: insuline-gen → mRNA voor preproinsuline
o Translatie: °pro-insuline thv RER
o Golgi-apparaat: pro-insuline in granules → splitsen op 2 plaatsen door
protease → granule met equimolaire hoeveelheden van
▪ Insuline: A (21AZ)- en B (30AZ)- keten, aan elkaar door
disulfidebruggen
▪ C-peptide (connecting peptide): gebruikt als merker voor
endogene insulinesecretie (insuline gaat naar portaal
systeem, maar 40% van aangemaakt insuline wordt gemeten,
C-peptide blijft allemaal in bloed dus geeft insulineaanmaak
weer)
• Als C-peptide laag is: diabetes1
• Als C-peptide hoog is: diabetes2
SECRETIE
GLUCOSE = BELANGRIJKSTE REGULATOR
Glycemie wordt +/- constant gehouden
- Nuchter: 60-100mg/dl
- Na maaltijd: <180mg/dl
Glycemie stijgt → insulineproductie stijgt
,IV glucose-toediening:
- First-phase insuline response (FPIR): dit is de eerste acute reactie op de stijging in glycemie en duurt 2-5 minuten.
Hierbij wordt insuline vrijgesteld die al opgeslagen lag in de granules. Deze FPIR response gaat sterk achteruit bij
diabetes (kan gebruikt worden om diagnose te stellen → IV Glucosetolerantietest IVGTT)
- Tweede fase: deze fase duurt zo lang dat de glycemie verhoogd blijft. Hier wordt zowel reeds gevormde als nieuw
gevormde insuline vrijgemaakt.
Metabo van glucose door bèta-cel zorgt voor insulinereactie, deze heeft 7 stappen
1. Glucose opname door GLUT2
2. Glycolyse → pyruvaat → CZC → protonengradiënt → °ATP
3. Toegenomen ATP → ATP-gevoelige K+ kanalen sluiten
4. Depolarisatie van membraan
5. Voltage gated Ca2+ kanalen openen → Ca2+ in de cel
6. Toename Ca → Ca-geïnduceerde Ca-vrijstelling uit ER
7. Hoge Ca concentratie → vrijstelling insuline
Pathways hoe insuline kan gesecreteerd worden:
- !! Krebscyclus, Ca2+calmoduline, proteïne kinase B pathway
o Glucose
o AZ (arginine en leucine)
o Ketonzuren
o Vrije VZ
o Fructose
- Adenylaat cyclase, cAMP, PKA pathway
(Binding op receptor → G-proteine activatie → Adenylaat cyclase
activatie → cAMP conc stijgt → PKA activatie)
o Glucagon
o B-adrenerge agonisten
o Glucagon-like peptide 1 (GLP1)
o Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP)
o Secretine
- Fosfolipase C, IP3 + DAG, PKC pathway
(Binding op receptor → G-proteine activatie → Phospholipase C
activatie → IP3 en DAG conc stijgt → PKC activatie)
o Cholecystokinine
o Acetylcholine
,NEURALE EN HUMORALE FACTOREN MODULEREN DE INSULINESECRETIE
Neuraal:
- Acetylcholine stimulatie → insuline vrijstelling
- Beta-adrenerge stimulatie → Insuline vrijstelling
- Alpha-adrenerge stimulatie → Insuline inhibitie
- Vb: Bij fysieke inspanning wordt alpha-adrenerge stimulatie toegenomen, dus zal er minder insuline vrijgesteld worden.
Hierdoor blijft er meer glucose in het bloed om te gebruiken door de spieren tijdens deze inspanning.
- Vb: Bij voedselinname zorgt de nervus vagus dat acetylcholine vrijkomt ter hoogte van de pancreas
Humoraal:
- Wanneer Glucose Intraveneus wordt toegediend is er minder insuline dan wanneer dit oraal wordt opgenomen. →
Incretine effect
- GIP (Gastric inhibitory peptide) en GLP-1 (glucagon-like peptide-1) worden vrijgesteld in de darm na inname van
maaltijd. Deze zullen zorgen voor een hogere insuline productie.
SULFONULUREA
- = antidiabetica
- Binden op betacellen → K kanalen sluiten → Ca influx → insulinesecretie
WERKING INSULINE
INSULINE-RECEPTOR
Insuline in portale circulatie → lever → first pass effect (60% verwijderd uit
circulatie). Insuline dat hieraan ontsnapt → insuline-onderhevige processen
stimuleren in doelcellen (adipocyt, myocyt). Hiervoor moet insuline binden
op specifieke receptor.
- 2 EC alfa-subunits
- 2 transmembranaire beta-subunits
Insuline bindt thv alfa subunit → activatie tyrosine kinase thv beta
subunit → receptor autofosforylering en fosforylering van
intracytosolische eiwitten (IRS1-4) → insulinereactie uiten
IRS (insuline receptor substraat) effecten
- Metabool: glycogeensynthese, glucose-oxidatie, eiwitsynthese, TAGsynthese
- Groeibevorderend effect
Aantal insulinereceptoren thv celoppervlak is veel hoger dan nodig voor max biologisch antwoord op insuline te bekomen (5%
moet bezet zijn hiervoor). Aantal aanwezige receptoren hangt af van
- Synthese receptoren
- Endocytose van receptoren gevolgd door recycling naar celopp
- Endocytose van receptoren gevolgd door degradatie
Continue insulineblootstelling van cellen → downregulatie receptoren → minder gevoeligheid aan insuline (insulineresistentie)
→ diabetes2
, EFFECTEN VAN INSULINE
OP DE LEVER
Lever is belangrijk doelorgaan en een plaats waar insuline wordt afgebroken (3-4x hogere insuline in portale circulatie dan in
systeemcirculatie).
Effecten op de levercel:
Stimulatie Inhibitie
Glycogeen Glycogenolyse
Glycolyse Gluconeogenese
Lipogenese Lipolyse
(TAG opslag als vetdruppels en export als VLDL)
Eiwitsynthese Proteolyse
Ketogenese
Het VLDL uitgestuurd door de lever worden opgenomen door spier- en vetweefsel → opslag of verbranden
OP DE SPIER
Stimulatie Inhibitie
Glucose-opname door recrutering GLUT4 (insulinegevoelig)
Glycogeensynthese Glycogenolyse
Glycolyse
Eiwitsynthese Proteolyse
Opslag TAG
OP DE ADIPOCYT
Stimulatie Inhibitie
Glucose-opname door recrutering GLUT4
Glycolyse → °alfa-glycerolfosfaat (voor °TAG)
Lipogenese: TAG
Synthese lipoproteïne lipase Lipolyse
- Klieft TAG in chylo en VLDL tot vrije VZ en glycerol
- A-glycerol fosfaat + vrije VZ = TAG
FYSIOLOGISCHE WERKING
- Groei, kalium (tekort insuline = hyperkaliëmie), anti-infl, beschermt endotheelfunctie, vermindert oxidatieve stress
- Bij vasten: Insuline/glucagon-ratio daalt (<2)
o Meer glycogenolyse (in lever)
o Meer gluconeogenese (als glycogeen op is)
o Meer lipolyse
▪ Glycerol (voor gluconeogenese)
▪ VVZ worden omgezet tot ketozuren
o Verminderd glucoseverbruik door spieren
- Bij lichaamsbeweging
o Meer glucoseverbruik en glycogenolyse door spieren
o Meer glucose-opname uit bloed
o Meer VVZ oxidatie en VVZ-opname uit bloed
o Meer hepatic glucose output (in lever: gluconeogenese)
o Meer lipolyse
Pancreas: 2 soorten klieren
- Exocrien: produceert spijsverteringsenzymen en HCO3-
- Endocrien: Eilandjes van Langerhans
EILANDJES VAN LANGERHANS
Elk eilandje bevat 4 types cellen
- Bètacellen (60-75%): (pro-)insuline, C-peptide en amyline
- Alfacellen (20-25%): glucagon
- Deltacellen (4%): somatostatine
- PP of F-cellen (2%): pancreatic polypeptide
Cellen communiceren met elkaar en krijgen signalen van buitenaf
- Humoraal: bloedvoorziening van centrum eilandjes naar periferie
o Centrum beïnvloedt periferie
o Vb: glucagon is een insuline-secretagoog en andersom
- Neuraal: door OS en PS
o Cholinerge stimulatie → insuline
o Adrenerge stimulatie → zowel stimuleren als inhiberend effect
(afh van beta- of alfa-adrenerg effect)
- Cel-cel: via tight junctions en gap junctions
INSULINE
BIOSYNTHESE
- Aanmaak in betacellen (gen op chr11)
- Synthese en secretie van insuline vnl door glucose
o Transcriptie: insuline-gen → mRNA voor preproinsuline
o Translatie: °pro-insuline thv RER
o Golgi-apparaat: pro-insuline in granules → splitsen op 2 plaatsen door
protease → granule met equimolaire hoeveelheden van
▪ Insuline: A (21AZ)- en B (30AZ)- keten, aan elkaar door
disulfidebruggen
▪ C-peptide (connecting peptide): gebruikt als merker voor
endogene insulinesecretie (insuline gaat naar portaal
systeem, maar 40% van aangemaakt insuline wordt gemeten,
C-peptide blijft allemaal in bloed dus geeft insulineaanmaak
weer)
• Als C-peptide laag is: diabetes1
• Als C-peptide hoog is: diabetes2
SECRETIE
GLUCOSE = BELANGRIJKSTE REGULATOR
Glycemie wordt +/- constant gehouden
- Nuchter: 60-100mg/dl
- Na maaltijd: <180mg/dl
Glycemie stijgt → insulineproductie stijgt
,IV glucose-toediening:
- First-phase insuline response (FPIR): dit is de eerste acute reactie op de stijging in glycemie en duurt 2-5 minuten.
Hierbij wordt insuline vrijgesteld die al opgeslagen lag in de granules. Deze FPIR response gaat sterk achteruit bij
diabetes (kan gebruikt worden om diagnose te stellen → IV Glucosetolerantietest IVGTT)
- Tweede fase: deze fase duurt zo lang dat de glycemie verhoogd blijft. Hier wordt zowel reeds gevormde als nieuw
gevormde insuline vrijgemaakt.
Metabo van glucose door bèta-cel zorgt voor insulinereactie, deze heeft 7 stappen
1. Glucose opname door GLUT2
2. Glycolyse → pyruvaat → CZC → protonengradiënt → °ATP
3. Toegenomen ATP → ATP-gevoelige K+ kanalen sluiten
4. Depolarisatie van membraan
5. Voltage gated Ca2+ kanalen openen → Ca2+ in de cel
6. Toename Ca → Ca-geïnduceerde Ca-vrijstelling uit ER
7. Hoge Ca concentratie → vrijstelling insuline
Pathways hoe insuline kan gesecreteerd worden:
- !! Krebscyclus, Ca2+calmoduline, proteïne kinase B pathway
o Glucose
o AZ (arginine en leucine)
o Ketonzuren
o Vrije VZ
o Fructose
- Adenylaat cyclase, cAMP, PKA pathway
(Binding op receptor → G-proteine activatie → Adenylaat cyclase
activatie → cAMP conc stijgt → PKA activatie)
o Glucagon
o B-adrenerge agonisten
o Glucagon-like peptide 1 (GLP1)
o Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP)
o Secretine
- Fosfolipase C, IP3 + DAG, PKC pathway
(Binding op receptor → G-proteine activatie → Phospholipase C
activatie → IP3 en DAG conc stijgt → PKC activatie)
o Cholecystokinine
o Acetylcholine
,NEURALE EN HUMORALE FACTOREN MODULEREN DE INSULINESECRETIE
Neuraal:
- Acetylcholine stimulatie → insuline vrijstelling
- Beta-adrenerge stimulatie → Insuline vrijstelling
- Alpha-adrenerge stimulatie → Insuline inhibitie
- Vb: Bij fysieke inspanning wordt alpha-adrenerge stimulatie toegenomen, dus zal er minder insuline vrijgesteld worden.
Hierdoor blijft er meer glucose in het bloed om te gebruiken door de spieren tijdens deze inspanning.
- Vb: Bij voedselinname zorgt de nervus vagus dat acetylcholine vrijkomt ter hoogte van de pancreas
Humoraal:
- Wanneer Glucose Intraveneus wordt toegediend is er minder insuline dan wanneer dit oraal wordt opgenomen. →
Incretine effect
- GIP (Gastric inhibitory peptide) en GLP-1 (glucagon-like peptide-1) worden vrijgesteld in de darm na inname van
maaltijd. Deze zullen zorgen voor een hogere insuline productie.
SULFONULUREA
- = antidiabetica
- Binden op betacellen → K kanalen sluiten → Ca influx → insulinesecretie
WERKING INSULINE
INSULINE-RECEPTOR
Insuline in portale circulatie → lever → first pass effect (60% verwijderd uit
circulatie). Insuline dat hieraan ontsnapt → insuline-onderhevige processen
stimuleren in doelcellen (adipocyt, myocyt). Hiervoor moet insuline binden
op specifieke receptor.
- 2 EC alfa-subunits
- 2 transmembranaire beta-subunits
Insuline bindt thv alfa subunit → activatie tyrosine kinase thv beta
subunit → receptor autofosforylering en fosforylering van
intracytosolische eiwitten (IRS1-4) → insulinereactie uiten
IRS (insuline receptor substraat) effecten
- Metabool: glycogeensynthese, glucose-oxidatie, eiwitsynthese, TAGsynthese
- Groeibevorderend effect
Aantal insulinereceptoren thv celoppervlak is veel hoger dan nodig voor max biologisch antwoord op insuline te bekomen (5%
moet bezet zijn hiervoor). Aantal aanwezige receptoren hangt af van
- Synthese receptoren
- Endocytose van receptoren gevolgd door recycling naar celopp
- Endocytose van receptoren gevolgd door degradatie
Continue insulineblootstelling van cellen → downregulatie receptoren → minder gevoeligheid aan insuline (insulineresistentie)
→ diabetes2
, EFFECTEN VAN INSULINE
OP DE LEVER
Lever is belangrijk doelorgaan en een plaats waar insuline wordt afgebroken (3-4x hogere insuline in portale circulatie dan in
systeemcirculatie).
Effecten op de levercel:
Stimulatie Inhibitie
Glycogeen Glycogenolyse
Glycolyse Gluconeogenese
Lipogenese Lipolyse
(TAG opslag als vetdruppels en export als VLDL)
Eiwitsynthese Proteolyse
Ketogenese
Het VLDL uitgestuurd door de lever worden opgenomen door spier- en vetweefsel → opslag of verbranden
OP DE SPIER
Stimulatie Inhibitie
Glucose-opname door recrutering GLUT4 (insulinegevoelig)
Glycogeensynthese Glycogenolyse
Glycolyse
Eiwitsynthese Proteolyse
Opslag TAG
OP DE ADIPOCYT
Stimulatie Inhibitie
Glucose-opname door recrutering GLUT4
Glycolyse → °alfa-glycerolfosfaat (voor °TAG)
Lipogenese: TAG
Synthese lipoproteïne lipase Lipolyse
- Klieft TAG in chylo en VLDL tot vrije VZ en glycerol
- A-glycerol fosfaat + vrije VZ = TAG
FYSIOLOGISCHE WERKING
- Groei, kalium (tekort insuline = hyperkaliëmie), anti-infl, beschermt endotheelfunctie, vermindert oxidatieve stress
- Bij vasten: Insuline/glucagon-ratio daalt (<2)
o Meer glycogenolyse (in lever)
o Meer gluconeogenese (als glycogeen op is)
o Meer lipolyse
▪ Glycerol (voor gluconeogenese)
▪ VVZ worden omgezet tot ketozuren
o Verminderd glucoseverbruik door spieren
- Bij lichaamsbeweging
o Meer glucoseverbruik en glycogenolyse door spieren
o Meer glucose-opname uit bloed
o Meer VVZ oxidatie en VVZ-opname uit bloed
o Meer hepatic glucose output (in lever: gluconeogenese)
o Meer lipolyse
