FARMACOLOGIE
, PARTIM I
FARMACODYNAMIE
Meest effectieve moleculen kunnen in lagere dosis gegeven worden, wat de kans op nevenwerkingen (die niet rechtstreeks
gerelateerd zijn met de receptorwerking) verlaagt.
INLEIDING
Farmacodynamiek = hoe en waar werkt een geneesmiddel in een organisme
Onderverdeling geneesmiddelen
- Weinig specifieke werking: lage chemische en biologische specificiteit
o Simpele fysicochemische werking (antacida, actieve kool, plasmavervangingsmiddelen)
o Relatief grote hoeveelheden nodig voor effect
- Specifieke werking: hoge chemische en biologische specificiteit
o 4 aangrijpingspunten: receptoren, ionkanalen, enzymen, transportmoleculen
Biologische specificiteit: bepaald door verschillen in expressie van aangrijpingspunten
- Bv: angiotensine II: medieert contractie GSC in bloedvaten, maar niet in andere organen
Chemische specificiteit: 3D conformatie bepaalt affiniteit met zijn doelwit
- Bv: angiotensine II: octa-peptide, vervanging/afsplitsing van 1 AZ geeft activiteit verlies wegens mindere affiniteit voor
receptor
Agonisten = farmaca die receptoren stimuleren
Antagonisten = farmaca die werking receptoren blokkeren
RECEPTOREN
= sensoren voor bepaalde moleculen die chemische communicatie tussen cellen mogelijk maakt
Sleutel-slot: receptoren hebben grote chemische en biologische selectiviteit
Onderverdeling obv werkingsmechanisme
1
, Type Ion-kanaal G-eiwit Tyrosine kinase Intracellulair
(ionotropic receptor) (GPCR, metabotropic R) (ligand-kinase (nucleaire receptor)
receptor)
Algemene werking Ion-kanaal geactiveerd Indirecte regulatie van Receptoren gekoppeld Receptor-agonist
door rechtstreekse functie 2nd messenger of aan kinase (enzymen complex diffundeert
binding ionenkanalen die eiwitten naar celkern om DNA-
Activatie → Structuur: 7 fosforyleren) transcriptie te
ionenstroom transmembranaire helices beïnvloeden
die IC gekoppeld zijn aan
G-proteïne
Reactietijd Milliseconden Seconden Minuten Uren
Plaats Membraan Membraan Membraan Cytoplasma
Transductie Direct Via G-eiwit Direct Via DNA
Versterker Kanaal Kanaal/enzym Tyrosine kinase Gentranscriptie (↑/↓)
2e boodschap Ionenpotentiaal Ca2+, cAMP, cGMP, IP3, mRNA, eiwitten
DAG
Voorbeeld nAChR, GABAA mAChR, β-adrenoreceptor Receptoren voor Receptoren voor alle
insuline, groeifactoren steroïden en
thyroïdhormonen
2ND MESSENGER SYSTEMEN VAN GPCR
KOPPELING AAN ADENYLAATCYCLASE MET VORMING VAN CAMP
2 soorten koppeling: positieve (Gαs) of negatieve (Gαi)
Effecten van cAMP in verschillende weefsels
- GSC (in bv bloedvaten of bronchi)
o Contractie van GSC via activatie van het fosfolipaseC (PLC) systeem → IC Ca2+ vrijgesteld uit sarcoplasmatisch
reticulum (SR)
o cAMP gaat meeste GSC relaxeren (behalve in uterus)
▪ Stimulatie cAMP door bv stimulatie bèta2-adrenerge receptoren → activatie proteïnekinaseA (PKA)
→ fosforylatie myosine light chain kinase → MLC kinase inactief → contractie eindigt
▪ PKA stimuleert Ca2+ pomp in SR → vrije IC Ca2+ daalt
- Hart
o Contractie cardiomyocyten door stijging IC Ca2+ via L-type Ca2+ kanalen
o cAMP → PKA → fosforylatie Ca2+ kanalen → meer Ca2+ influx → toegenomen contractie (= positief inotroop)
- Neuronen
o cAMP faciliteert vrijgave neurotransmitters (bv: faciliterende bèta2-adrenerge receptoren)
o Verlaging cAMP → verminderde vrijgave (bv: auto-inhibitie door presynaptische alfa2-adrenerge receptoren)
cAMP wordt afgebroken door fosfodiësterase (FDE), vnl FDE III
2
, KOPPELING AAN FOSFOLIPASE C/INOSITOL FOSFAAT SYSTEEM
Verschillende receptoren van 7TM type activeren via G-eiwitten een membraangebonden PLC
- PLC klieft PIP2 → IP3+DAG (beide 2nd messengers)
o DAG: activatie PKC
o IP3: stimulatie afgifte IC Ca2+ uit SER → stijging cytoplasmatische Ca2+ → cellulaire antwoorden
▪ Contractie GSC
▪ Activering trombocyten
▪ Afgifte mediatoren
- PI cyclus: IP3 + DAG → PIP2
GUANYLAATCYCLASE EN CGMP
Soluable guanylaatcyclase (sGC) is niet gekoppeld aan GPCR, maar wordt geactiveerd door stikstofmonoxide (NO)
- cGMP → stimulatie kinases
o bv: cGMP → stimulatie PKG → daling IC Ca2+
Effecten cGMP
- Relaxatie in GSC
- Inhibitie bloedplaatjes
GENEESMIDDELEN EN SIGNAALTRANSDUCTIE
Weinig farmaca werken rechtstreeks in op de IC signaaltransductie
- Lithium en FDE-remmers zijn uitzonderingen!
LITHIUM
- Psychofarmacon (zie Hoofdstuk CZS)
- Werkt mogelijk door blokkering IP cyclus
FOSFODIËSTERASE REMMERS
- cAMP en cGMP worden door FDE geïnactiveerd
- FDE = familie iso-enzymen met verschillen in weefsel lokalisatie, substraatspecificiteit en wijze waarop ze door cyclische
nucleotiden worden geactiveerd/geremd
FDE-III FDE-V Niet-specifieke FDE remmers
Locatie Hart en bloedplaatje Hart, bloedvaten en
bloedplaatjes
Substraat cAMP >> cGMP Splitst cGMP
Remmer Milrinone Sildenafil (Viagra ®) Theofylline
Dipyridamol Cafeïne
Effect Stijging cAMP → Stijging cGMP → Verhoging cAMP + antagoneren adenosine-receptoren
geneesmiddel Verhoogt contractiliteit Relaxatie van vasc GSC Theofylline
hart (inotroop) Bronchodilatatie
Dilatatie bloedvaten Antagonist van A1 purinerge receptoren die negatief
Verhoogt hartritme (→ betere vulling gekoppeld zijn aan adenylaatcyclase → verhoging cAMP
(chronotroop) zwellichamen in penis
Cafeïne
→ erectie)
Remming FDE-3 → verhoging cAMP
Cafeïne-geïnduceerde hartkloppingen
3
, PARTIM I
FARMACODYNAMIE
Meest effectieve moleculen kunnen in lagere dosis gegeven worden, wat de kans op nevenwerkingen (die niet rechtstreeks
gerelateerd zijn met de receptorwerking) verlaagt.
INLEIDING
Farmacodynamiek = hoe en waar werkt een geneesmiddel in een organisme
Onderverdeling geneesmiddelen
- Weinig specifieke werking: lage chemische en biologische specificiteit
o Simpele fysicochemische werking (antacida, actieve kool, plasmavervangingsmiddelen)
o Relatief grote hoeveelheden nodig voor effect
- Specifieke werking: hoge chemische en biologische specificiteit
o 4 aangrijpingspunten: receptoren, ionkanalen, enzymen, transportmoleculen
Biologische specificiteit: bepaald door verschillen in expressie van aangrijpingspunten
- Bv: angiotensine II: medieert contractie GSC in bloedvaten, maar niet in andere organen
Chemische specificiteit: 3D conformatie bepaalt affiniteit met zijn doelwit
- Bv: angiotensine II: octa-peptide, vervanging/afsplitsing van 1 AZ geeft activiteit verlies wegens mindere affiniteit voor
receptor
Agonisten = farmaca die receptoren stimuleren
Antagonisten = farmaca die werking receptoren blokkeren
RECEPTOREN
= sensoren voor bepaalde moleculen die chemische communicatie tussen cellen mogelijk maakt
Sleutel-slot: receptoren hebben grote chemische en biologische selectiviteit
Onderverdeling obv werkingsmechanisme
1
, Type Ion-kanaal G-eiwit Tyrosine kinase Intracellulair
(ionotropic receptor) (GPCR, metabotropic R) (ligand-kinase (nucleaire receptor)
receptor)
Algemene werking Ion-kanaal geactiveerd Indirecte regulatie van Receptoren gekoppeld Receptor-agonist
door rechtstreekse functie 2nd messenger of aan kinase (enzymen complex diffundeert
binding ionenkanalen die eiwitten naar celkern om DNA-
Activatie → Structuur: 7 fosforyleren) transcriptie te
ionenstroom transmembranaire helices beïnvloeden
die IC gekoppeld zijn aan
G-proteïne
Reactietijd Milliseconden Seconden Minuten Uren
Plaats Membraan Membraan Membraan Cytoplasma
Transductie Direct Via G-eiwit Direct Via DNA
Versterker Kanaal Kanaal/enzym Tyrosine kinase Gentranscriptie (↑/↓)
2e boodschap Ionenpotentiaal Ca2+, cAMP, cGMP, IP3, mRNA, eiwitten
DAG
Voorbeeld nAChR, GABAA mAChR, β-adrenoreceptor Receptoren voor Receptoren voor alle
insuline, groeifactoren steroïden en
thyroïdhormonen
2ND MESSENGER SYSTEMEN VAN GPCR
KOPPELING AAN ADENYLAATCYCLASE MET VORMING VAN CAMP
2 soorten koppeling: positieve (Gαs) of negatieve (Gαi)
Effecten van cAMP in verschillende weefsels
- GSC (in bv bloedvaten of bronchi)
o Contractie van GSC via activatie van het fosfolipaseC (PLC) systeem → IC Ca2+ vrijgesteld uit sarcoplasmatisch
reticulum (SR)
o cAMP gaat meeste GSC relaxeren (behalve in uterus)
▪ Stimulatie cAMP door bv stimulatie bèta2-adrenerge receptoren → activatie proteïnekinaseA (PKA)
→ fosforylatie myosine light chain kinase → MLC kinase inactief → contractie eindigt
▪ PKA stimuleert Ca2+ pomp in SR → vrije IC Ca2+ daalt
- Hart
o Contractie cardiomyocyten door stijging IC Ca2+ via L-type Ca2+ kanalen
o cAMP → PKA → fosforylatie Ca2+ kanalen → meer Ca2+ influx → toegenomen contractie (= positief inotroop)
- Neuronen
o cAMP faciliteert vrijgave neurotransmitters (bv: faciliterende bèta2-adrenerge receptoren)
o Verlaging cAMP → verminderde vrijgave (bv: auto-inhibitie door presynaptische alfa2-adrenerge receptoren)
cAMP wordt afgebroken door fosfodiësterase (FDE), vnl FDE III
2
, KOPPELING AAN FOSFOLIPASE C/INOSITOL FOSFAAT SYSTEEM
Verschillende receptoren van 7TM type activeren via G-eiwitten een membraangebonden PLC
- PLC klieft PIP2 → IP3+DAG (beide 2nd messengers)
o DAG: activatie PKC
o IP3: stimulatie afgifte IC Ca2+ uit SER → stijging cytoplasmatische Ca2+ → cellulaire antwoorden
▪ Contractie GSC
▪ Activering trombocyten
▪ Afgifte mediatoren
- PI cyclus: IP3 + DAG → PIP2
GUANYLAATCYCLASE EN CGMP
Soluable guanylaatcyclase (sGC) is niet gekoppeld aan GPCR, maar wordt geactiveerd door stikstofmonoxide (NO)
- cGMP → stimulatie kinases
o bv: cGMP → stimulatie PKG → daling IC Ca2+
Effecten cGMP
- Relaxatie in GSC
- Inhibitie bloedplaatjes
GENEESMIDDELEN EN SIGNAALTRANSDUCTIE
Weinig farmaca werken rechtstreeks in op de IC signaaltransductie
- Lithium en FDE-remmers zijn uitzonderingen!
LITHIUM
- Psychofarmacon (zie Hoofdstuk CZS)
- Werkt mogelijk door blokkering IP cyclus
FOSFODIËSTERASE REMMERS
- cAMP en cGMP worden door FDE geïnactiveerd
- FDE = familie iso-enzymen met verschillen in weefsel lokalisatie, substraatspecificiteit en wijze waarop ze door cyclische
nucleotiden worden geactiveerd/geremd
FDE-III FDE-V Niet-specifieke FDE remmers
Locatie Hart en bloedplaatje Hart, bloedvaten en
bloedplaatjes
Substraat cAMP >> cGMP Splitst cGMP
Remmer Milrinone Sildenafil (Viagra ®) Theofylline
Dipyridamol Cafeïne
Effect Stijging cAMP → Stijging cGMP → Verhoging cAMP + antagoneren adenosine-receptoren
geneesmiddel Verhoogt contractiliteit Relaxatie van vasc GSC Theofylline
hart (inotroop) Bronchodilatatie
Dilatatie bloedvaten Antagonist van A1 purinerge receptoren die negatief
Verhoogt hartritme (→ betere vulling gekoppeld zijn aan adenylaatcyclase → verhoging cAMP
(chronotroop) zwellichamen in penis
Cafeïne
→ erectie)
Remming FDE-3 → verhoging cAMP
Cafeïne-geïnduceerde hartkloppingen
3
