H3: aangrijpingspunten van geneesmiddel
1 WERKING VAN GENEESMIDDELEN
Gezonde persoon alle systemen in evenwicht (perfecte communicatie tussen de verschillende cellen)
Ziekte evenwicht verstoord, maar kan gecorrigeerd worden door geneesmiddelen
Alle geneesmiddelen hebben een chemische structuur maar niet alle chemische structuren zijn
geneesmiddelen. Geneesmiddelen hebben een aangrijpingspunt (meestal receptoren of enzymen)
Binding geneesmiddel op receptor of enzym afhankelijk van grootte, vorm en andere kenmerken van
de molecule.
Interactie met het doelwit berust op elektrostatische interacties, waterstofbruggen, van der Waals
interacties, hydrofobe interacties en aromatische interacties.
Fischer in 1890 sleutel-slot theorie (substraat en enzym, later: geneesmiddel en doelwit)
2 INTERACTIES TUSSEN GENEESMIDDEL EN RECEPTOR/ENZYM
De meeste geneesmiddelen hebben specifieke bindingsplaatsen. Biologische activiteit rekent op het
feit dat de chemische structuur van het geneesmiddel complementair is met de 3D structuur van het
doelwit ervan.
Meest gebruikelijke doelwitten:
Receptoren
Proteïnen die hun functie vervullen als
Ionkanalen
monomeer, soms als multimeer of
Enzymen
heteromultimeer.
Carriermoleculen
Enzymen geneesmiddelen bootsen natuurlijk substraat na (substraatanalogen) of beïnvloeden op
een andere werking de werking van het enzym (bv conformationele veranderingen)
Voorbeeld: niet-nucleoside reverse transcriptase inhibitoren (NNRTI) die gebruikt worden bij de behandeling van
HIV/aids induceren een conformationele verandering in het viraal enzym reverse transcriptase (RT, een RNA
afhankelijk DNA-polymerase) na binding op een plaats enkele tientallen Ångström verwijderd van de actieve site
van de polymerase enzym kan niet meer functioneren.
Enzym inhiberen beïnvloeden omzetting (opbouw, afbraak, enz.) van een stof respons
Inhiberen van een enzym dat een sleutelrol speelt voor een levend organisme kan tot de dood van dat
organisme leiden. Dit laatste wordt nagestreefd bij de behandeling van bacteriële infecties met
antibiotica.
, Carriermoleculen ook mogelijk doelwit doordat het transport van bepaalde (groepen) moleculen
beïnvloed kan worden.
Receptor: onderdeel van de cel waarop een ligand (endogene stof of een geneesmiddel) gaat binden
Receptor gebonden aan ligand reeks biochemische gebeurtenissen
Receptors die door cellulaire membraan steken (transmembranair) extracellulaire delen en
intracellulaire delen moleculen binden op het extracellulaire deel en communiceren met de
binnenkant van de cel zonder zelf die cel binnen te gaan.
Het binden van een ligand op zijn bindingsplaats ionkanaal openen of sluiten beïnvloeden
instroom of uitstroom van bepaalde ionen veranderingen in de membraanpotentiaal of in de
intracellulaire ionconcentraties (A).
G protein-coupled receptors (GPCRs) of 7-transmembraanreceptoren (7TM-receptoren): na binding
van een gepaste ligand buiten de cel zullen deze een conformationele verandering ondergaan
waardoor ze binnenin de cel een signaaltransductiepad beïnvloeden via een G-proteïne(B).
Nog andere receptoren: binden van de gepaste ligand enzymactiviteit tot stand komt binnenin de
cel (C)
Voorbeeld: insulinereceptor die na binden van insuline enzymatisch actief wordt waarbij een autofosforylatiereactie
optreedt waarna de receptor intracellulair andere substraten kan fosforyleren wat uiteenlopende veranderingen in
de cel op gang brengt.
Receptoren die zich binnen de cel bevinden ligand moet door de membraan gaan liganden
kleiner en lipofieler (D)
Voorbeelden zijn de steroïdhormonen (b.v. testosteron) en schildklierhormoon. Binden op de receptor zorgt hier
meestal voor een activatie van bepaalde genen van een cel waardoor er een fysiologische respons optreedt.
1 WERKING VAN GENEESMIDDELEN
Gezonde persoon alle systemen in evenwicht (perfecte communicatie tussen de verschillende cellen)
Ziekte evenwicht verstoord, maar kan gecorrigeerd worden door geneesmiddelen
Alle geneesmiddelen hebben een chemische structuur maar niet alle chemische structuren zijn
geneesmiddelen. Geneesmiddelen hebben een aangrijpingspunt (meestal receptoren of enzymen)
Binding geneesmiddel op receptor of enzym afhankelijk van grootte, vorm en andere kenmerken van
de molecule.
Interactie met het doelwit berust op elektrostatische interacties, waterstofbruggen, van der Waals
interacties, hydrofobe interacties en aromatische interacties.
Fischer in 1890 sleutel-slot theorie (substraat en enzym, later: geneesmiddel en doelwit)
2 INTERACTIES TUSSEN GENEESMIDDEL EN RECEPTOR/ENZYM
De meeste geneesmiddelen hebben specifieke bindingsplaatsen. Biologische activiteit rekent op het
feit dat de chemische structuur van het geneesmiddel complementair is met de 3D structuur van het
doelwit ervan.
Meest gebruikelijke doelwitten:
Receptoren
Proteïnen die hun functie vervullen als
Ionkanalen
monomeer, soms als multimeer of
Enzymen
heteromultimeer.
Carriermoleculen
Enzymen geneesmiddelen bootsen natuurlijk substraat na (substraatanalogen) of beïnvloeden op
een andere werking de werking van het enzym (bv conformationele veranderingen)
Voorbeeld: niet-nucleoside reverse transcriptase inhibitoren (NNRTI) die gebruikt worden bij de behandeling van
HIV/aids induceren een conformationele verandering in het viraal enzym reverse transcriptase (RT, een RNA
afhankelijk DNA-polymerase) na binding op een plaats enkele tientallen Ångström verwijderd van de actieve site
van de polymerase enzym kan niet meer functioneren.
Enzym inhiberen beïnvloeden omzetting (opbouw, afbraak, enz.) van een stof respons
Inhiberen van een enzym dat een sleutelrol speelt voor een levend organisme kan tot de dood van dat
organisme leiden. Dit laatste wordt nagestreefd bij de behandeling van bacteriële infecties met
antibiotica.
, Carriermoleculen ook mogelijk doelwit doordat het transport van bepaalde (groepen) moleculen
beïnvloed kan worden.
Receptor: onderdeel van de cel waarop een ligand (endogene stof of een geneesmiddel) gaat binden
Receptor gebonden aan ligand reeks biochemische gebeurtenissen
Receptors die door cellulaire membraan steken (transmembranair) extracellulaire delen en
intracellulaire delen moleculen binden op het extracellulaire deel en communiceren met de
binnenkant van de cel zonder zelf die cel binnen te gaan.
Het binden van een ligand op zijn bindingsplaats ionkanaal openen of sluiten beïnvloeden
instroom of uitstroom van bepaalde ionen veranderingen in de membraanpotentiaal of in de
intracellulaire ionconcentraties (A).
G protein-coupled receptors (GPCRs) of 7-transmembraanreceptoren (7TM-receptoren): na binding
van een gepaste ligand buiten de cel zullen deze een conformationele verandering ondergaan
waardoor ze binnenin de cel een signaaltransductiepad beïnvloeden via een G-proteïne(B).
Nog andere receptoren: binden van de gepaste ligand enzymactiviteit tot stand komt binnenin de
cel (C)
Voorbeeld: insulinereceptor die na binden van insuline enzymatisch actief wordt waarbij een autofosforylatiereactie
optreedt waarna de receptor intracellulair andere substraten kan fosforyleren wat uiteenlopende veranderingen in
de cel op gang brengt.
Receptoren die zich binnen de cel bevinden ligand moet door de membraan gaan liganden
kleiner en lipofieler (D)
Voorbeelden zijn de steroïdhormonen (b.v. testosteron) en schildklierhormoon. Binden op de receptor zorgt hier
meestal voor een activatie van bepaalde genen van een cel waardoor er een fysiologische respons optreedt.
