BMW Infectie & Immuniteit –
hoorcolleges Deel II
Inhoud
Hoorcollege 15 – Ag presentatie ............................................................................................................. 2
Hoorcollege 16 – Activatie van APC en lymfocyten ................................................................................ 7
Hoorcollege 17 – Histologie lymfoïde organen ..................................................................................... 11
Hoorcollege 18 – Parasitaire infecties ................................................................................................... 14
Hoorcollege 19 – Parasitaire infecties II ................................................................................................ 18
Hoorcollege 20 – Parasitaire infecties III ............................................................................................... 22
Hoorcollege 21 – Chronische ontsteking............................................................................................... 25
Hoorcollege 22 – Cytokinen en chemokinen......................................................................................... 29
Hoorcollege 23: Epidemiologie ............................................................................................................. 34
Hoorcollege 24: Vaccinologie ................................................................................................................ 37
Hoorcollege 25 – Antibiotica en resistentie .......................................................................................... 42
1
,Hoorcollege 15 – Ag presentatie
Intro
• Activatie van DCs en hun reactie is afhankelijk van:
o Wat? – Welk pathogeen naar binnen komt, gedetecteerd
door patroonherkenning (Toll-like receptoren)
o Waar? – Is het contact in de darmen of in de bloed?
oHoeveel? – afhankelijk van de activiteit van
het immuunrespons
• Aansturing van adaptief systeem via MHCI + II:
o DC activeert een naïve t-helpercel die
vervolgens drie andere cellen kan
activeren
1. Cytotoxische T-cel voor killing
2. Macrofaag in de periferie voor meer
fagocytose
3. B-cellen voor productie van antistoffen
• MHC-I en II belading – simpele versie:
o MHC-I → intracellulaire belading. Belading
in het ER
o MHC-II → extracellulaire belading.
Belading in het late endosoom, dus moet eerst hierheen getransporteerd worden
MHC klasse I
• MHC – check intracellulaire eiwitsynthese:
o Geldt voor zowel standaard synthese als voor het geval dat
een virus het geheel heeft overgenomen. Uit het fagosoom
kan ook een antigen ontsnappen dat komt in het cytosol en dit
kan worden afgebroken in het proteasoom
o Het gaat niet alleen om virale eiwitten, maar ook om cellulaire
eiwitten
• Degradatie van cytosolische eiwitten:
o IFN-gamma verandert de knipspecificiteit van proteasome. Dit
is een cytokine die wordt gemaakt. Je kan dus een uitwisseling
krijgen, deze kunnen zo knippen dat je de precieze lengte krijgt
die je nodig hebt voor MHC-I (9-dimeren). Dus immuno-
proteasoom knipt de perfecte ketens voor MHC-I
o Er is dus een modificatie van het eiwit door ubiquitine aan een
eiwit. Dit is het signaal voor het proteasoom om erdoor heen te
gaan. Eerst wordt het eiwit ontvouwen, binnen de tunnel waar
het eiwit doorheen gaat, knippen de enzymen het eiwit kapot
• MHC-I beladen met peptide volgt biosynthetische route:
o TAP transporter = hier worden peptides over het membraan gebracht (ATP)
o Tapasin = adaptermolecuul tussen MHC-I en TAP die zorgt dat peptides die
door de TAP transporter komen direct kunnen binden aan MHC-I
o ERAP = enzym dat peptides bij knipt als dit nodig is
2
, oCalreticuline = nieuw gesynthetiseerde
zware keten (alpha keten), dicht bij het TAP
molecuul brengt
o Dus bij de synthese van MHC-I wordt eerst
de alpha keten gemaakt. Dit gehele complex
gaat alleen weg als het gebonden is aan een
peptide. Het gaat door de golgi naar het
plasmamembraan en blijft daar
o ß2microglobuline = stabiliseert de
chaperone voor het maken van MHC-I en dus voor de stabilisatie van MHC-I
• Effect van klasse I presentatie:
o Apoptose inductie
o Geactiveerde CTL die een antigen vindt, vormt een
immunologische synapse (LFA-1 is een integrine
molecuul)
o Leidt tot granule exocytose waardoor de granules
worden uitgestoten en weer zouden moeten
opgenomen. Maar er wordt dus echt een synaps gevormd waardoor alleen het
membraan eronder wordt geperforineerd. Het is een hele zuivere manier van apoptose
inductie. Dan kunnen granzymes naar binnen en apoptose induceren
o Eén CTL kan 25 target cellen killen voordat het zichzelf nieuw belaadt met granules
o Ook is er een Fas/FasL, dus dan is er een route van
membraanmoleculen
• Voorkomen van MHC-I presentatie:
o Er is een gevecht tussen immuunsysteem en
pathogenen
o Bepaalde virussen zijn er goed in om MHC-I presentatie
te blokkeren (herpes)
o Transport blokkeren, proteosoom activiteit verlagen,
MHC-I synthese verlagen of veel MHC-I downregulatie
(als gevolg dat NK-cellen zien dat er te weinig MHC-I is
en dus de cel killen, dus dan komt er een MHC-I look-a-
like zodat de virus kan door repliceren)
MHC-klasse II
• Activatie van T-lymfocyten is afhankelijk van de T-helpercel.
De DC heeft dus ook viraal materiaal opgenomen en dan
gebruikt om Th als CTL te activeren. Voor de activatie van
CTL kan de DC dus via exogeen Ag die hij heeft opgenomen
gebruiken
• MHC-II presentatie gebeurt door APCs (MHC-II tot expressie) → definitie door twee klassen:
o Professionele APCs:
- DC, macrofagen, B-cellen. Dus DC is noodzaak voor
specifieke interactie
o Non-professionals (IFN-y afh.)
- endotheelcellen, thymus epitheelcellen, andere
epitheel- en mesenchymale cellen. Kunnen dus ook
MHC-II tot het oppervlakte brengen. Doen dit alleen bij
3
, ziekte
• Kenmerken en soorten DCs:
o Dendritische cel = enigste ce die naïve Th kan
activeren en kan zorgen voor antigeenrepsons. Er zijn
verschillende types. Kunnen in MHC-II in de lymfeklier
vertoont, dan zijn er andere effectorcellen die dan
gaan verspreiden
1. Klassiek – differentieert in de cDC1 (die Th1
aanstuurt) en cDC2 (die Th2 aanstuurt). Ontstaan
niet uit de monocyten uit het bloed, maar al uit een
ander stadium.
2. Plasma DC – komt uit een directe common DC
precursor
3. Monocyt DC – ontstaan uit de monocyten. Deze
kan je goed isoleren en ermee werken
4. Langerhans cel – DC is de huid (onrijp), die uit een
foetale precursor komen en tijdens de embryo-
fase al in de huid komen
• Onrijpe (tissue-resident) DC’s in de periferie nemen
antigeen op, zoals Langerhans cel. Raakt door de
interactie door de PAMPs geactiveerd, migreert dan via
de lymfevaten naar de klier waar Th wordt geactiveerd. Maar een dermale DC kan dat
ook, want zitten beide in de buurt van een barrière
• DC’s hebben PAMPs en kunnen dus geen antigenen herkennen, dus ze kunnen niet specifiek een
virus van bv dit jaar herkennen
• Verschil onrijpe DC en geactiveerde DC:
o Onrijp: bevat receptoren, geen stabiele MHC-I en
weinig MHC-II
o Actief: kan presenteren, heeft adhesie moleculen en
co-stimulatoire moleculen en cytokines nodig.
Stabiele MHC-I en veel upregulatie van MHC-II
• Route van antigen naar MHC-II:
1. Clathrin-mediated endocytose → antigen bindt aan
receptor, die bindt aan clathrine, vroege endosoom
2. Macropinocytose → heeft geen receptoren nodig
en wordt een soort slokje genomen
3. Fagocytose → receptor binding, waardoor er een omsluiting is en je naar fagosoom gaat
o Komen alle drie terecht in een late endosoom (antigen-processing compartment). Dit is een
multi-vesiculair body met sterk protease activiteit en waar het MHC-II beladen kan worden. de
zure omgeving is noodzakelijk voor Ag-processing die op MHC-II binnen kunnen komen
• MHC-II op late endosoom:
o Probleem – cytoplasmatisch domein MHC II is te kort
o Oplossing – binding van MHC II aan transporteiwit
(invariante keten)
• Invariante keten Ii:
o Het is een transmembraaneiwit geproduceerd in het
ER. kan hierin al met één deel de peptide-
bindingsgroeve blokkeren zodat niet alle peptides
4
hoorcolleges Deel II
Inhoud
Hoorcollege 15 – Ag presentatie ............................................................................................................. 2
Hoorcollege 16 – Activatie van APC en lymfocyten ................................................................................ 7
Hoorcollege 17 – Histologie lymfoïde organen ..................................................................................... 11
Hoorcollege 18 – Parasitaire infecties ................................................................................................... 14
Hoorcollege 19 – Parasitaire infecties II ................................................................................................ 18
Hoorcollege 20 – Parasitaire infecties III ............................................................................................... 22
Hoorcollege 21 – Chronische ontsteking............................................................................................... 25
Hoorcollege 22 – Cytokinen en chemokinen......................................................................................... 29
Hoorcollege 23: Epidemiologie ............................................................................................................. 34
Hoorcollege 24: Vaccinologie ................................................................................................................ 37
Hoorcollege 25 – Antibiotica en resistentie .......................................................................................... 42
1
,Hoorcollege 15 – Ag presentatie
Intro
• Activatie van DCs en hun reactie is afhankelijk van:
o Wat? – Welk pathogeen naar binnen komt, gedetecteerd
door patroonherkenning (Toll-like receptoren)
o Waar? – Is het contact in de darmen of in de bloed?
oHoeveel? – afhankelijk van de activiteit van
het immuunrespons
• Aansturing van adaptief systeem via MHCI + II:
o DC activeert een naïve t-helpercel die
vervolgens drie andere cellen kan
activeren
1. Cytotoxische T-cel voor killing
2. Macrofaag in de periferie voor meer
fagocytose
3. B-cellen voor productie van antistoffen
• MHC-I en II belading – simpele versie:
o MHC-I → intracellulaire belading. Belading
in het ER
o MHC-II → extracellulaire belading.
Belading in het late endosoom, dus moet eerst hierheen getransporteerd worden
MHC klasse I
• MHC – check intracellulaire eiwitsynthese:
o Geldt voor zowel standaard synthese als voor het geval dat
een virus het geheel heeft overgenomen. Uit het fagosoom
kan ook een antigen ontsnappen dat komt in het cytosol en dit
kan worden afgebroken in het proteasoom
o Het gaat niet alleen om virale eiwitten, maar ook om cellulaire
eiwitten
• Degradatie van cytosolische eiwitten:
o IFN-gamma verandert de knipspecificiteit van proteasome. Dit
is een cytokine die wordt gemaakt. Je kan dus een uitwisseling
krijgen, deze kunnen zo knippen dat je de precieze lengte krijgt
die je nodig hebt voor MHC-I (9-dimeren). Dus immuno-
proteasoom knipt de perfecte ketens voor MHC-I
o Er is dus een modificatie van het eiwit door ubiquitine aan een
eiwit. Dit is het signaal voor het proteasoom om erdoor heen te
gaan. Eerst wordt het eiwit ontvouwen, binnen de tunnel waar
het eiwit doorheen gaat, knippen de enzymen het eiwit kapot
• MHC-I beladen met peptide volgt biosynthetische route:
o TAP transporter = hier worden peptides over het membraan gebracht (ATP)
o Tapasin = adaptermolecuul tussen MHC-I en TAP die zorgt dat peptides die
door de TAP transporter komen direct kunnen binden aan MHC-I
o ERAP = enzym dat peptides bij knipt als dit nodig is
2
, oCalreticuline = nieuw gesynthetiseerde
zware keten (alpha keten), dicht bij het TAP
molecuul brengt
o Dus bij de synthese van MHC-I wordt eerst
de alpha keten gemaakt. Dit gehele complex
gaat alleen weg als het gebonden is aan een
peptide. Het gaat door de golgi naar het
plasmamembraan en blijft daar
o ß2microglobuline = stabiliseert de
chaperone voor het maken van MHC-I en dus voor de stabilisatie van MHC-I
• Effect van klasse I presentatie:
o Apoptose inductie
o Geactiveerde CTL die een antigen vindt, vormt een
immunologische synapse (LFA-1 is een integrine
molecuul)
o Leidt tot granule exocytose waardoor de granules
worden uitgestoten en weer zouden moeten
opgenomen. Maar er wordt dus echt een synaps gevormd waardoor alleen het
membraan eronder wordt geperforineerd. Het is een hele zuivere manier van apoptose
inductie. Dan kunnen granzymes naar binnen en apoptose induceren
o Eén CTL kan 25 target cellen killen voordat het zichzelf nieuw belaadt met granules
o Ook is er een Fas/FasL, dus dan is er een route van
membraanmoleculen
• Voorkomen van MHC-I presentatie:
o Er is een gevecht tussen immuunsysteem en
pathogenen
o Bepaalde virussen zijn er goed in om MHC-I presentatie
te blokkeren (herpes)
o Transport blokkeren, proteosoom activiteit verlagen,
MHC-I synthese verlagen of veel MHC-I downregulatie
(als gevolg dat NK-cellen zien dat er te weinig MHC-I is
en dus de cel killen, dus dan komt er een MHC-I look-a-
like zodat de virus kan door repliceren)
MHC-klasse II
• Activatie van T-lymfocyten is afhankelijk van de T-helpercel.
De DC heeft dus ook viraal materiaal opgenomen en dan
gebruikt om Th als CTL te activeren. Voor de activatie van
CTL kan de DC dus via exogeen Ag die hij heeft opgenomen
gebruiken
• MHC-II presentatie gebeurt door APCs (MHC-II tot expressie) → definitie door twee klassen:
o Professionele APCs:
- DC, macrofagen, B-cellen. Dus DC is noodzaak voor
specifieke interactie
o Non-professionals (IFN-y afh.)
- endotheelcellen, thymus epitheelcellen, andere
epitheel- en mesenchymale cellen. Kunnen dus ook
MHC-II tot het oppervlakte brengen. Doen dit alleen bij
3
, ziekte
• Kenmerken en soorten DCs:
o Dendritische cel = enigste ce die naïve Th kan
activeren en kan zorgen voor antigeenrepsons. Er zijn
verschillende types. Kunnen in MHC-II in de lymfeklier
vertoont, dan zijn er andere effectorcellen die dan
gaan verspreiden
1. Klassiek – differentieert in de cDC1 (die Th1
aanstuurt) en cDC2 (die Th2 aanstuurt). Ontstaan
niet uit de monocyten uit het bloed, maar al uit een
ander stadium.
2. Plasma DC – komt uit een directe common DC
precursor
3. Monocyt DC – ontstaan uit de monocyten. Deze
kan je goed isoleren en ermee werken
4. Langerhans cel – DC is de huid (onrijp), die uit een
foetale precursor komen en tijdens de embryo-
fase al in de huid komen
• Onrijpe (tissue-resident) DC’s in de periferie nemen
antigeen op, zoals Langerhans cel. Raakt door de
interactie door de PAMPs geactiveerd, migreert dan via
de lymfevaten naar de klier waar Th wordt geactiveerd. Maar een dermale DC kan dat
ook, want zitten beide in de buurt van een barrière
• DC’s hebben PAMPs en kunnen dus geen antigenen herkennen, dus ze kunnen niet specifiek een
virus van bv dit jaar herkennen
• Verschil onrijpe DC en geactiveerde DC:
o Onrijp: bevat receptoren, geen stabiele MHC-I en
weinig MHC-II
o Actief: kan presenteren, heeft adhesie moleculen en
co-stimulatoire moleculen en cytokines nodig.
Stabiele MHC-I en veel upregulatie van MHC-II
• Route van antigen naar MHC-II:
1. Clathrin-mediated endocytose → antigen bindt aan
receptor, die bindt aan clathrine, vroege endosoom
2. Macropinocytose → heeft geen receptoren nodig
en wordt een soort slokje genomen
3. Fagocytose → receptor binding, waardoor er een omsluiting is en je naar fagosoom gaat
o Komen alle drie terecht in een late endosoom (antigen-processing compartment). Dit is een
multi-vesiculair body met sterk protease activiteit en waar het MHC-II beladen kan worden. de
zure omgeving is noodzakelijk voor Ag-processing die op MHC-II binnen kunnen komen
• MHC-II op late endosoom:
o Probleem – cytoplasmatisch domein MHC II is te kort
o Oplossing – binding van MHC II aan transporteiwit
(invariante keten)
• Invariante keten Ii:
o Het is een transmembraaneiwit geproduceerd in het
ER. kan hierin al met één deel de peptide-
bindingsgroeve blokkeren zodat niet alle peptides
4
