ZSA: Farmacokinetiek
Farmacotherapeutisch kompas: Farmacokinetiek
De eerder genoemde processen zijn absorptie, distributie, metabolisme en excretie, waarbij
metabolisme en excretie meestal samengevat worden als eliminatie. De farmacokinetiek legt
verbanden tussen deze processen en de tijd.
Bij alle farmacokinetische processen (absorptie, distributie, metabolisme en excretie)
spelen de fysisch-chemische eigenschappen van de werkzame stof en de a niteit
voor transporters en/of enzymen een grote rol. In de loop der jaren zijn veel transporters
geïdenti ceerd (ca. 400), hiervan wordt echter een klein deel klinisch relevant bevonden. Enzymen
zijn van belang bij de metabolisering van geneesmiddelen. Een belangrijk enzymsysteem is het
cytochroom P450 enzymsysteem (CYP-enzymen). Veel geneesmiddelinteracties berusten op
remming of inductie van transporters en enzymen.
In de lever zorgen de SLC-transporters ‘organic anion transporting
polypeptides’ (OATP1B1, OATP1B3 en OATP2B1), de ‘organic anion transporter’ (OAT2) en de
‘organic cation transporter’ (OCT 1) voor de opname van veel geneesmiddelen en metabolieten
vanuit de bloedbaan. De ABC-transporters p-glycoproteïne (Pgp), ‘breast cancer resistance
protein’ (BCRP) en ‘multidrug resistance protein’ (MRP2) bevinden zich in de canaliculi. Deze
transporters zorgen voor de excretie van sto en via de galwegen.
In de nieren zijn de SLC-transporters OAT1, OAT3 en OCT2 (gesitueerd op de basolaterale
membraan van de proximale tubuluscel) doorgaans van belang voor de terugresorptie van
geneesmiddelen; de ABC-transporter ‘multidrug and toxin extrusion’ (MATE1/2-K; apicale zijde
van de proximale tubuluscel) zijn van belang voor de actieve uitscheiding (excretie) van
geneesmiddelen en metabolieten.
In de dunne darm zijn de belangrijkste in ux-transporters de SLC-transporters OATP2B1
en ‘peptide transporter 1’ (PEPT1). De belangrijkste e ux-transporter is de ABC-transporter Pgp,
verder zijn de transporters MRP2 en BCRP van belang.
De in ux-transporters zijn dus van belang voor de opname (absorptie/terugresorptie) van
bepaalde geneesmiddelen. De e ux-transporters beschermen het lichaam tegen
lichaamsvreemde sto en, zoals geneesmiddelen; via de darm kunnen zij bovendien de netto
absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.
Gedrag van het geneesmiddel in het lichaam
Een geneesmiddel bevat één of meer werkzame sto en die in een bepaalde toedieningsvorm zijn
verwerkt. Soms wordt een niet-werkzame stof verwerkt die in het lichaam pas na een metabole
omzetting werkzaam wordt (‘prodrug’). We beschrijven hier voor het gemak het farmacokinetisch
proces aan de hand van een geneesmiddel met één werkzame stof. De toedieningsvorm werkt als
hulpmiddel om de werkzame stof op de juiste plaats in het lichaam te krijgen (zie guur 1). Is die
plaats vanaf de buitenkant van het lichaam redelijk tot goed bereikbaar dan wordt geprobeerd de
werkzame stof lokaal aan te brengen, dat wil zeggen zo dicht mogelijk bij de plaats van werking
(receptor): lokale toediening. Voorbeelden zijn toedieningsvormen voor de huid (zalf, crème, gel),
oog, oor- en neusdruppels, pulmonale toedieningsvormen (inhalatie-aerosol, inhalatiepoeder),
toedieningsvormen voor een lokale werking in de darmen (klysma, tablet, zetpil), een injectie voor
een lokale verdoving.
Is het niet mogelijk de werkzame stof direct op de plaats van werking aan te brengen, dan
wordt gebruik gemaakt van de circulatie om de stof te vervoeren: systemische toediening.
Voorbeelden van daarvoor geschikte toedieningsvormen zijn de verschillende orale (tablet,
dragee, capsule, drank) en parenterale toedieningsvormen (intraveneus, intramusculair,
fi fl ff ffl ff fl ff ffl ffi fi
, subcutaan, epiduraal, intrathecaal), de rectale (zetpil, klysma), sublinguale (tablet) en soms nasale
(spray) en een transdermale toedieningsvorm (pleister).
Absorptie
Met het oog op een systemische werking kan een
geneesmiddel via intraveneuze toediening direct in de
circulatie worden gebracht. Deze route wordt alleen
gekozen indien snel een e ect gewenst is of andere
toedieningswegen niet mogelijk zijn. Bij alle andere
toedieningswegen moet voor een systemische
werking de werkzame stof vanuit de toedieningsvorm
vrijkomen om zich in opgeloste vorm te verplaatsen
naar de circulatie. De opname in de circulatie
wordt absorptie genoemd. Meestal verloopt dit
proces via passieve di usie, soms via gefaciliteerde
di usie of via een actief transport door middel van
een in ux-transporter (drager).
Bij de absorptie worden de snelheid waarmee de werkzame stof wordt opgenomen en
de mate van de opname onderscheiden. De snelheid van absorptie is onder andere afhankelijk
van de gebruikte toedieningsvorm, de toedieningsweg en de fysisch-chemische eigenschappen
van de werkzame stof. Voorbeeld: na inname van een vaste toedieningsvorm zal de werkzame
stof trager in de algemene circulatie verschijnen dan
wanneer het in opgeloste vorm (drank, druppels)
wordt aangeboden. Immers, het uiteenvallen van de
toedieningsvorm en het oplossen van de werkzame
stof in het maag- of darmsap kost tijd. Speciale
toedieningsvormen zijn op de markt om de afgifte
van een werkzame stof over een langere periode te
reguleren; de preparaten met verlengde werking,
vertraagde of gereguleerde afgifte.
Oraal en rectaal toegediende
geneesmiddelen moeten de darmwand passeren
om in de algemene circulatie te komen. Daarom is
voor een snelle en volledige opname vanuit het
maag-darmkanaal een zekere mate van
ff
fl ff ff
Farmacotherapeutisch kompas: Farmacokinetiek
De eerder genoemde processen zijn absorptie, distributie, metabolisme en excretie, waarbij
metabolisme en excretie meestal samengevat worden als eliminatie. De farmacokinetiek legt
verbanden tussen deze processen en de tijd.
Bij alle farmacokinetische processen (absorptie, distributie, metabolisme en excretie)
spelen de fysisch-chemische eigenschappen van de werkzame stof en de a niteit
voor transporters en/of enzymen een grote rol. In de loop der jaren zijn veel transporters
geïdenti ceerd (ca. 400), hiervan wordt echter een klein deel klinisch relevant bevonden. Enzymen
zijn van belang bij de metabolisering van geneesmiddelen. Een belangrijk enzymsysteem is het
cytochroom P450 enzymsysteem (CYP-enzymen). Veel geneesmiddelinteracties berusten op
remming of inductie van transporters en enzymen.
In de lever zorgen de SLC-transporters ‘organic anion transporting
polypeptides’ (OATP1B1, OATP1B3 en OATP2B1), de ‘organic anion transporter’ (OAT2) en de
‘organic cation transporter’ (OCT 1) voor de opname van veel geneesmiddelen en metabolieten
vanuit de bloedbaan. De ABC-transporters p-glycoproteïne (Pgp), ‘breast cancer resistance
protein’ (BCRP) en ‘multidrug resistance protein’ (MRP2) bevinden zich in de canaliculi. Deze
transporters zorgen voor de excretie van sto en via de galwegen.
In de nieren zijn de SLC-transporters OAT1, OAT3 en OCT2 (gesitueerd op de basolaterale
membraan van de proximale tubuluscel) doorgaans van belang voor de terugresorptie van
geneesmiddelen; de ABC-transporter ‘multidrug and toxin extrusion’ (MATE1/2-K; apicale zijde
van de proximale tubuluscel) zijn van belang voor de actieve uitscheiding (excretie) van
geneesmiddelen en metabolieten.
In de dunne darm zijn de belangrijkste in ux-transporters de SLC-transporters OATP2B1
en ‘peptide transporter 1’ (PEPT1). De belangrijkste e ux-transporter is de ABC-transporter Pgp,
verder zijn de transporters MRP2 en BCRP van belang.
De in ux-transporters zijn dus van belang voor de opname (absorptie/terugresorptie) van
bepaalde geneesmiddelen. De e ux-transporters beschermen het lichaam tegen
lichaamsvreemde sto en, zoals geneesmiddelen; via de darm kunnen zij bovendien de netto
absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.
Gedrag van het geneesmiddel in het lichaam
Een geneesmiddel bevat één of meer werkzame sto en die in een bepaalde toedieningsvorm zijn
verwerkt. Soms wordt een niet-werkzame stof verwerkt die in het lichaam pas na een metabole
omzetting werkzaam wordt (‘prodrug’). We beschrijven hier voor het gemak het farmacokinetisch
proces aan de hand van een geneesmiddel met één werkzame stof. De toedieningsvorm werkt als
hulpmiddel om de werkzame stof op de juiste plaats in het lichaam te krijgen (zie guur 1). Is die
plaats vanaf de buitenkant van het lichaam redelijk tot goed bereikbaar dan wordt geprobeerd de
werkzame stof lokaal aan te brengen, dat wil zeggen zo dicht mogelijk bij de plaats van werking
(receptor): lokale toediening. Voorbeelden zijn toedieningsvormen voor de huid (zalf, crème, gel),
oog, oor- en neusdruppels, pulmonale toedieningsvormen (inhalatie-aerosol, inhalatiepoeder),
toedieningsvormen voor een lokale werking in de darmen (klysma, tablet, zetpil), een injectie voor
een lokale verdoving.
Is het niet mogelijk de werkzame stof direct op de plaats van werking aan te brengen, dan
wordt gebruik gemaakt van de circulatie om de stof te vervoeren: systemische toediening.
Voorbeelden van daarvoor geschikte toedieningsvormen zijn de verschillende orale (tablet,
dragee, capsule, drank) en parenterale toedieningsvormen (intraveneus, intramusculair,
fi fl ff ffl ff fl ff ffl ffi fi
, subcutaan, epiduraal, intrathecaal), de rectale (zetpil, klysma), sublinguale (tablet) en soms nasale
(spray) en een transdermale toedieningsvorm (pleister).
Absorptie
Met het oog op een systemische werking kan een
geneesmiddel via intraveneuze toediening direct in de
circulatie worden gebracht. Deze route wordt alleen
gekozen indien snel een e ect gewenst is of andere
toedieningswegen niet mogelijk zijn. Bij alle andere
toedieningswegen moet voor een systemische
werking de werkzame stof vanuit de toedieningsvorm
vrijkomen om zich in opgeloste vorm te verplaatsen
naar de circulatie. De opname in de circulatie
wordt absorptie genoemd. Meestal verloopt dit
proces via passieve di usie, soms via gefaciliteerde
di usie of via een actief transport door middel van
een in ux-transporter (drager).
Bij de absorptie worden de snelheid waarmee de werkzame stof wordt opgenomen en
de mate van de opname onderscheiden. De snelheid van absorptie is onder andere afhankelijk
van de gebruikte toedieningsvorm, de toedieningsweg en de fysisch-chemische eigenschappen
van de werkzame stof. Voorbeeld: na inname van een vaste toedieningsvorm zal de werkzame
stof trager in de algemene circulatie verschijnen dan
wanneer het in opgeloste vorm (drank, druppels)
wordt aangeboden. Immers, het uiteenvallen van de
toedieningsvorm en het oplossen van de werkzame
stof in het maag- of darmsap kost tijd. Speciale
toedieningsvormen zijn op de markt om de afgifte
van een werkzame stof over een langere periode te
reguleren; de preparaten met verlengde werking,
vertraagde of gereguleerde afgifte.
Oraal en rectaal toegediende
geneesmiddelen moeten de darmwand passeren
om in de algemene circulatie te komen. Daarom is
voor een snelle en volledige opname vanuit het
maag-darmkanaal een zekere mate van
ff
fl ff ff
