Stadia tijdens geneesmiddelenontwikkeling
1. Ontdekking van het geneesmiddel
= identificatie component met therapeutische/profylactische activiteit
* Toeval
* Planten met geneeskrachtige werking
* Verbeteren van bestaande moleculen versterken eigen patent/omzeilen ander patent
* Trial & error
Target identification = identificatie biologische target ziekte
Screening molecule: is er interactie molecule – target ?
Lead identification = identificatie molecule met voldoende potentieel (zorgt voor
interactie)
Lead optimization = aanpassen structuur lead om eig en kandidaat-gnm te optimaliseren
* Rationele geneesmiddelenontwikkeling = identificatie 3D structuur target synthese molecule
die kan binden aan deze target: sleutel/slot
2. Synthese / isolatie geneesmiddel
rendabele productie voldoende hoeveelheden gnm
< chemische synthese : totaal/semi
< natuurlijke oorsprong: plant/dier/mineralen
3. Toxiciteit
= evaluatie veiligheid VOOR toediening aan mens
Ideaal:
* Hoge affiniteit lage dosis nodig voor effect
* Hoge selectiviteit geen ongewenste neveneffecten
hoge therapeutische index!
ED 50 effect bij 50 %
Therapeutische index = =
TD 50 toxisc h e neveneffectenbij 50 %
Carcinogeniciteit: inductie tumoren?
Mutageniciteit: veroorzaakt genetische schade?
Teratogeniciteit: schade bij embryonale ontwikkeling?
mbv in-vitro en in-vivo (proefdieren)
Effect vruchtbaarheid
Irritatie, allergie
1
,4. Formulatie
= verwerken actieve molecule in bruikbare vorm voor patiënt
Doseringsvorm zorgt voor:
* Vlotte inname exacte dosis
* Opname molecule uit gastro-intestinaal systeem: bloedsomloop plaats effect
* Patient compliance
* Stabiliteit gnm bepalen shelf life + bewaaromstandigheden
5. Farmacodynamiek/farmacokinetiek PK-PD
Farmacodynamiek : wat gnm doet met lichaam
proefdieren biologische beschikbaarheid bepalen
evaluatie effecten
Farmacokinetiek : wat lichaam doet met gnm
ADME: - absorptie
- distributie
- metabolisatie: afbraak in lichaam
- excretie: verwijderen uit lichaam
6. Klinische studies
= bepalen therapeutische activiteit na toediening aan proefpersonen
! na in-vitro en proefdieren tonen activiteit + voldoende veilig
! fases beperken risico’s
1) veiligheid bekijken: neveneffecten, limieten dosis, ADME
2) ook effect bekijken: werking, safety/tolerability, ADME, dosis vastleggen
3) grotere groep: effect en veiligheid, neveneffecten, vgl placebo/andere therapie
7. Registratieprocedure
= toestemming krijgen van overheden voor product op markt
- toestemming klinische studie obv preklinische data
daarna: indienen dossier toelating op markt
8. Post-marketing surveillance = farmaco-vigilantie
= continue opvolging gebruik + rapporteren neveneffecten na commercialisatie
opsporing zeldzame ernstige neveneffecten
9. Kwaliteitscontrole
= controle grondstoffen, eindproducten, productieproces … obv protocols
2
, Bronnen/types van geneesmiddelen
1. Natuurproducten
Pro grote structuurdiversiteit
Contra complexe extracten
problematische isolatie & karakterisatie actieve verbinding
complexe structuren moeilijke synthese, moeilijke bepaling farmacofoor
2. Synthetische producten
Pro groot aantal
uitbouw SAR = structuur-activiteitsrelatie = bijdrage groepen op totale activiteit
makkelijk op te schalen
Contra beperkte structurele diversiteit
3. Biotechnologische gnm
= vaak grote peptide/EW geïsoleerd of biotechnologisch geproduceerd
Pro target affiniteit + selectiviteit
Contra meeste niet per os = geen orale toediening (meestal injectie)
prijs
3
1. Ontdekking van het geneesmiddel
= identificatie component met therapeutische/profylactische activiteit
* Toeval
* Planten met geneeskrachtige werking
* Verbeteren van bestaande moleculen versterken eigen patent/omzeilen ander patent
* Trial & error
Target identification = identificatie biologische target ziekte
Screening molecule: is er interactie molecule – target ?
Lead identification = identificatie molecule met voldoende potentieel (zorgt voor
interactie)
Lead optimization = aanpassen structuur lead om eig en kandidaat-gnm te optimaliseren
* Rationele geneesmiddelenontwikkeling = identificatie 3D structuur target synthese molecule
die kan binden aan deze target: sleutel/slot
2. Synthese / isolatie geneesmiddel
rendabele productie voldoende hoeveelheden gnm
< chemische synthese : totaal/semi
< natuurlijke oorsprong: plant/dier/mineralen
3. Toxiciteit
= evaluatie veiligheid VOOR toediening aan mens
Ideaal:
* Hoge affiniteit lage dosis nodig voor effect
* Hoge selectiviteit geen ongewenste neveneffecten
hoge therapeutische index!
ED 50 effect bij 50 %
Therapeutische index = =
TD 50 toxisc h e neveneffectenbij 50 %
Carcinogeniciteit: inductie tumoren?
Mutageniciteit: veroorzaakt genetische schade?
Teratogeniciteit: schade bij embryonale ontwikkeling?
mbv in-vitro en in-vivo (proefdieren)
Effect vruchtbaarheid
Irritatie, allergie
1
,4. Formulatie
= verwerken actieve molecule in bruikbare vorm voor patiënt
Doseringsvorm zorgt voor:
* Vlotte inname exacte dosis
* Opname molecule uit gastro-intestinaal systeem: bloedsomloop plaats effect
* Patient compliance
* Stabiliteit gnm bepalen shelf life + bewaaromstandigheden
5. Farmacodynamiek/farmacokinetiek PK-PD
Farmacodynamiek : wat gnm doet met lichaam
proefdieren biologische beschikbaarheid bepalen
evaluatie effecten
Farmacokinetiek : wat lichaam doet met gnm
ADME: - absorptie
- distributie
- metabolisatie: afbraak in lichaam
- excretie: verwijderen uit lichaam
6. Klinische studies
= bepalen therapeutische activiteit na toediening aan proefpersonen
! na in-vitro en proefdieren tonen activiteit + voldoende veilig
! fases beperken risico’s
1) veiligheid bekijken: neveneffecten, limieten dosis, ADME
2) ook effect bekijken: werking, safety/tolerability, ADME, dosis vastleggen
3) grotere groep: effect en veiligheid, neveneffecten, vgl placebo/andere therapie
7. Registratieprocedure
= toestemming krijgen van overheden voor product op markt
- toestemming klinische studie obv preklinische data
daarna: indienen dossier toelating op markt
8. Post-marketing surveillance = farmaco-vigilantie
= continue opvolging gebruik + rapporteren neveneffecten na commercialisatie
opsporing zeldzame ernstige neveneffecten
9. Kwaliteitscontrole
= controle grondstoffen, eindproducten, productieproces … obv protocols
2
, Bronnen/types van geneesmiddelen
1. Natuurproducten
Pro grote structuurdiversiteit
Contra complexe extracten
problematische isolatie & karakterisatie actieve verbinding
complexe structuren moeilijke synthese, moeilijke bepaling farmacofoor
2. Synthetische producten
Pro groot aantal
uitbouw SAR = structuur-activiteitsrelatie = bijdrage groepen op totale activiteit
makkelijk op te schalen
Contra beperkte structurele diversiteit
3. Biotechnologische gnm
= vaak grote peptide/EW geïsoleerd of biotechnologisch geproduceerd
Pro target affiniteit + selectiviteit
Contra meeste niet per os = geen orale toediening (meestal injectie)
prijs
3
