Medische farmacologie cursusboek 2015
Algemene Farmacologie
1. Het geneesmiddel
Een farmacon is een stof waarvan men een effect verwacht bij de patiënt. Het is een chemische
stof die fysiologische processen beïnvloedt. De farmacologie is de wetenschap die bestudeert
hoe, waarom en waarop een geneesmiddel werkt. De farmacokinetiek beschrijft het effect van
het lichaam om het farmacon. De farmacodynamiek beschrijft het effect van het farmacon op
het lichaam. Farmacie is het vervaardigen van geneesmiddelen, winnen van een farmacon en
toedieningsvormen. Farmacotherapie is de geneeskunst met behulp van farmaca.
De contrario-regel houdt in dat een ziekte moet worden tegengegaan of moet worden
verwijderd: contraria contrariis. De signatuurleer is juist dat de schepper die de krachten in de
natuur legde tekens plaatste om de krachten tot genezing te vinden. De vorm van planten
voorspelt waarvoor het helpt: similia similibus. Homeopathie: stoffen kunnen in lage doseringen
wel genezen maar in hoge doseringen zorgen ze juist voor ziekte.
De werking waarvoor het middel wordt gegeven noemt men de hoofdwerking. De ongewenste
effecten noemt men bijwerkingen. Wat de hoofd of bijwerking is wordt bepaald door het doel
waarmee het een middel wordt toegediend. De effecten zijn dosis-afhankelijk. Het
therapeutische effect is optimaal in een bepaald dosisbereik, het kan ook leiden tot iatrogene
ziektebeelden die door farmacotherapie ontstaan. Idiosyncrasie is overgevoeligheid door
bijvoorbeeld een allergie, ze zijn niet dosisafhankelijk en niet gerelateerd aan het effect.
Een onwerkzaam preparaat kan verbetering van de klachten geven. Dit is zo bij een placebo, de
stof is onwerkzaam maar door het vertrouwen van de patiënt werkt het. Dit effect zal echter ook
optreden als werkzame stof wordt toegediend. Bij een onderzoek naar effectiviteit moet hier
rekening mee worden gehouden. Bij ontwikkeling van farmaca moet gekeken naar carcinogene
(kanker verwekkend), mutagene (mutatie inducerende), en teratogene (vrucht beschadigende)
effecten. Testen gebeuren op proefdieren, gezonde mensen, patiënten. Bij een controlled
clinical trail wordt het verschil tussen de werkzame medicijn en placebo bekeken in patiënten.
Dit wordt multi-center study gedaan, waarbij het over ziekenhuizen in het hele land wordt
gedaan.
Er moet heel erg gekeken worden naar alle regels bij het uitvoeren van deze experimenten.
Farmacokinetiek is afhankelijk van resorptie, verdeling, binding aan plasma eiwitten en
eliminatie (biotransformatie en excretie).
2. Dosis-effect relaties van farmaca: receptortheorie
Een groot deel van de farmaca beïnvloeden (versterken of verzwakken) de functies van bepaalde
lichaamscellen. Dit is het gevolg van specifieke reversibele chemische interacties met moleculen
die deel uitmaken van het celmembraan van de betrokken cellen of intracellulaire receptoren.
Een receptor is een macromolecuul dat zich op het celmembraan of intracellulair bevindt,
waarmee een lichaamseigen stof een specifieke interactie mee kan aangaan die leidt tot een
activeringsverandering. Deze interactie met de receptoren zijn zeer specifiek, zodra het niet
Medische farmacologie VU Amsterdam 1
, specifiek is spreken we ook niet van een farmacon. Sommige farmaca zorgen alleen voor een
eenvoudige chemische reactie of reageren op ziekteverwekkende micro-organisme.
Op de receptoren van lichaamseigen stoffen kunnen ook farmaca aangrijpen, mits hun
chemische structuur aan bepaalde eisen voldoet. Het farmacon zal eenzelfde effect oproepen als
de lichaamseigen stof die normaliter de betrokken receptoren activeert (agonist) of juist het
effect ervan verminderen (antagonist). De binding leidt tot activeringsveranderingen dat leidt tot
conformatie-veranderingen waardoor de permeabiliteit verandert of activeringsveranderingen
van de membraan gebonden enzymen. Dit leidt tot intracellulaire processen die veranderen en
resulteren in een respons van het weefsel of orgaan. Een specifiek farmacon is een farmacon dat
via één bepaald werkingsmechanisme zijn effecten veroorzaakt. Maar hier blijkt geen enkel
farmacon aan te voldoen. De farmaca kunnen wel selectief zijn, hierdoor zullen ze in lage
dosering alleen aan één type receptor binden en pas bij hogere doseringen ook aan andere
receptoren binden. Maar er bestaan ook aselectieve en aspecifieke farmaca.
Omdat de receptoren zich op verschillende plekken in het lichaam bevinden kunnen ze alsnog
veel verschillende effecten veroorzaken. De receptor-theorie ontstaat bij farmacon-receptor
interacties en gaat uit van sterke analogie met enzym-substraat interacties. Het houdt in:
- Het farmacon heeft affiniteit voor de receptor
- Bezettingspostulaat: de grootte van het effect van het farmacon is afhankelijk van de
bezettingsgraad van de receptoren: de fractie van het totale aantal receptoren dat bezet is door
een farmacon.
- De reactie tussen farmacon en receptor is reversibel en is een bimoleculaire reactie: 1 : 1
- bij een hoge concentratie farmacon t.o.v. de hoeveelheid receptor is de concentratie farmacon
niet veranderd door maximale binding.
De concentratie farmacon is recht evenredig met de hoeveelheid bezette receptoren. Als alle
receptoren bezet zijn is het effect van het farmacon maximaal. Wanneer het effect tegen de
logaritmische concentratie wordt uitgezet ontstaat een S-curve: logdosis-werkings curve (LDW).
Hieruit kunnen de aard en intensiteit van de interactie worden bekeken. De LDW-curven van
twee agonisten die op dezelfde receptoren werken lopen parallel als alleen hun affiniteit anders
is. Dit is alleen zo zodra er gekeken wordt naar hun eigen respectievelijke maximale effect. Het
centrale punt is de concentratie die 50% van het maximale effect veroorzaakt.
De affiniteit wordt uitgedrukt als pD2-waarde: negatieve logaritme van de concentratie van het
farmacon die de helft van het maximale effect van het farmacon veroorzaakt. Hoe groter pD2 hoe
groter de affiniteit en een hoge associatie-constante KA: vorming. De intrinsieke activiteit (α)
bepaalt de grootte van het effect van de agonisten. Maximale effect: EAmax = α*Emax.
Het grootste maximale effect is dus bij een alfa van 1, dit zijn volle agonisten. Tussen de 0 en 1
zijn het partiële agonisten. Bij een alfa van 0 heb je te maken met een antagonist die geen effect
heeft. Deze farmaca binden wel maar veroorzaken geen effect: het is biologisch ineffectief en is
dus een (volle) antagonist. Een competitieve antagonist bindt reversibel aan de receptoren en
gaat het effect van een agonist daardoor tegen afhankelijk van beide concentraties, hun affiniteit
in intrinsieke activiteit. Partiële antagonisten hebben een α tussen de 0 en 1.
Medische farmacologie VU Amsterdam 2
Algemene Farmacologie
1. Het geneesmiddel
Een farmacon is een stof waarvan men een effect verwacht bij de patiënt. Het is een chemische
stof die fysiologische processen beïnvloedt. De farmacologie is de wetenschap die bestudeert
hoe, waarom en waarop een geneesmiddel werkt. De farmacokinetiek beschrijft het effect van
het lichaam om het farmacon. De farmacodynamiek beschrijft het effect van het farmacon op
het lichaam. Farmacie is het vervaardigen van geneesmiddelen, winnen van een farmacon en
toedieningsvormen. Farmacotherapie is de geneeskunst met behulp van farmaca.
De contrario-regel houdt in dat een ziekte moet worden tegengegaan of moet worden
verwijderd: contraria contrariis. De signatuurleer is juist dat de schepper die de krachten in de
natuur legde tekens plaatste om de krachten tot genezing te vinden. De vorm van planten
voorspelt waarvoor het helpt: similia similibus. Homeopathie: stoffen kunnen in lage doseringen
wel genezen maar in hoge doseringen zorgen ze juist voor ziekte.
De werking waarvoor het middel wordt gegeven noemt men de hoofdwerking. De ongewenste
effecten noemt men bijwerkingen. Wat de hoofd of bijwerking is wordt bepaald door het doel
waarmee het een middel wordt toegediend. De effecten zijn dosis-afhankelijk. Het
therapeutische effect is optimaal in een bepaald dosisbereik, het kan ook leiden tot iatrogene
ziektebeelden die door farmacotherapie ontstaan. Idiosyncrasie is overgevoeligheid door
bijvoorbeeld een allergie, ze zijn niet dosisafhankelijk en niet gerelateerd aan het effect.
Een onwerkzaam preparaat kan verbetering van de klachten geven. Dit is zo bij een placebo, de
stof is onwerkzaam maar door het vertrouwen van de patiënt werkt het. Dit effect zal echter ook
optreden als werkzame stof wordt toegediend. Bij een onderzoek naar effectiviteit moet hier
rekening mee worden gehouden. Bij ontwikkeling van farmaca moet gekeken naar carcinogene
(kanker verwekkend), mutagene (mutatie inducerende), en teratogene (vrucht beschadigende)
effecten. Testen gebeuren op proefdieren, gezonde mensen, patiënten. Bij een controlled
clinical trail wordt het verschil tussen de werkzame medicijn en placebo bekeken in patiënten.
Dit wordt multi-center study gedaan, waarbij het over ziekenhuizen in het hele land wordt
gedaan.
Er moet heel erg gekeken worden naar alle regels bij het uitvoeren van deze experimenten.
Farmacokinetiek is afhankelijk van resorptie, verdeling, binding aan plasma eiwitten en
eliminatie (biotransformatie en excretie).
2. Dosis-effect relaties van farmaca: receptortheorie
Een groot deel van de farmaca beïnvloeden (versterken of verzwakken) de functies van bepaalde
lichaamscellen. Dit is het gevolg van specifieke reversibele chemische interacties met moleculen
die deel uitmaken van het celmembraan van de betrokken cellen of intracellulaire receptoren.
Een receptor is een macromolecuul dat zich op het celmembraan of intracellulair bevindt,
waarmee een lichaamseigen stof een specifieke interactie mee kan aangaan die leidt tot een
activeringsverandering. Deze interactie met de receptoren zijn zeer specifiek, zodra het niet
Medische farmacologie VU Amsterdam 1
, specifiek is spreken we ook niet van een farmacon. Sommige farmaca zorgen alleen voor een
eenvoudige chemische reactie of reageren op ziekteverwekkende micro-organisme.
Op de receptoren van lichaamseigen stoffen kunnen ook farmaca aangrijpen, mits hun
chemische structuur aan bepaalde eisen voldoet. Het farmacon zal eenzelfde effect oproepen als
de lichaamseigen stof die normaliter de betrokken receptoren activeert (agonist) of juist het
effect ervan verminderen (antagonist). De binding leidt tot activeringsveranderingen dat leidt tot
conformatie-veranderingen waardoor de permeabiliteit verandert of activeringsveranderingen
van de membraan gebonden enzymen. Dit leidt tot intracellulaire processen die veranderen en
resulteren in een respons van het weefsel of orgaan. Een specifiek farmacon is een farmacon dat
via één bepaald werkingsmechanisme zijn effecten veroorzaakt. Maar hier blijkt geen enkel
farmacon aan te voldoen. De farmaca kunnen wel selectief zijn, hierdoor zullen ze in lage
dosering alleen aan één type receptor binden en pas bij hogere doseringen ook aan andere
receptoren binden. Maar er bestaan ook aselectieve en aspecifieke farmaca.
Omdat de receptoren zich op verschillende plekken in het lichaam bevinden kunnen ze alsnog
veel verschillende effecten veroorzaken. De receptor-theorie ontstaat bij farmacon-receptor
interacties en gaat uit van sterke analogie met enzym-substraat interacties. Het houdt in:
- Het farmacon heeft affiniteit voor de receptor
- Bezettingspostulaat: de grootte van het effect van het farmacon is afhankelijk van de
bezettingsgraad van de receptoren: de fractie van het totale aantal receptoren dat bezet is door
een farmacon.
- De reactie tussen farmacon en receptor is reversibel en is een bimoleculaire reactie: 1 : 1
- bij een hoge concentratie farmacon t.o.v. de hoeveelheid receptor is de concentratie farmacon
niet veranderd door maximale binding.
De concentratie farmacon is recht evenredig met de hoeveelheid bezette receptoren. Als alle
receptoren bezet zijn is het effect van het farmacon maximaal. Wanneer het effect tegen de
logaritmische concentratie wordt uitgezet ontstaat een S-curve: logdosis-werkings curve (LDW).
Hieruit kunnen de aard en intensiteit van de interactie worden bekeken. De LDW-curven van
twee agonisten die op dezelfde receptoren werken lopen parallel als alleen hun affiniteit anders
is. Dit is alleen zo zodra er gekeken wordt naar hun eigen respectievelijke maximale effect. Het
centrale punt is de concentratie die 50% van het maximale effect veroorzaakt.
De affiniteit wordt uitgedrukt als pD2-waarde: negatieve logaritme van de concentratie van het
farmacon die de helft van het maximale effect van het farmacon veroorzaakt. Hoe groter pD2 hoe
groter de affiniteit en een hoge associatie-constante KA: vorming. De intrinsieke activiteit (α)
bepaalt de grootte van het effect van de agonisten. Maximale effect: EAmax = α*Emax.
Het grootste maximale effect is dus bij een alfa van 1, dit zijn volle agonisten. Tussen de 0 en 1
zijn het partiële agonisten. Bij een alfa van 0 heb je te maken met een antagonist die geen effect
heeft. Deze farmaca binden wel maar veroorzaken geen effect: het is biologisch ineffectief en is
dus een (volle) antagonist. Een competitieve antagonist bindt reversibel aan de receptoren en
gaat het effect van een agonist daardoor tegen afhankelijk van beide concentraties, hun affiniteit
in intrinsieke activiteit. Partiële antagonisten hebben een α tussen de 0 en 1.
Medische farmacologie VU Amsterdam 2
