Samenvatting Ontstaansmechanismen Van Ziekten deel I

Ontstaansmechanismen van ziekten

Deel 1: Algemene pathofysiologie


Ziekte en veroudering

Ziekte = gelijk welke abnormale of pathologische activiteit in het organisme

2 mogelijkheden:

 Genezing
 Restitutio ad integrum (volledig herstel) of met sekwellen
 Chroniciteit: stabiel of onstabiel
 Overlijden

Ziekte en de evolutie van ziekte kan beschreven worden op vlak van schadelijke invloeden (= noxen)
die chemisch, fysisch, infectieus, auto-immuun of onbekend kunnen zijn of op vlak van terrein zoals
genetica, geslacht, omgevingsfactoren, roken, voeding etc. en worden allen bepaald door de leeftijd.
Therapie kan zowel op deze schadelijke invloeden als het terrein gericht zijn.

Verouderen is

 een tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies verbonden met
een progressief toenemend risico op ziekte en overlijden
 het falen van ons lichaam om de homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die
de fysiologische stress niet overschrijden
 accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood

Fundamentele observaties bij veroudering:

1. Een progressief (niet te stoppen), intrinsiek, nadelig en universeel proces
2. Een chronische, laaggradige inflammatie of steriele inflammatie die vaak aanleiding geeft tot
fibrose
3. Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van celorganellen (bv. beschadiging van DNA,
telomeren dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie)
4. Veranderingen in stamcellen en progenitors die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit
om weefsel te herstellen of vervangen
5. Cellulaire senescentie

Senescentie = degeneratieve veranderingen die gepaard gaan met veroudering MAAR geen ziekte!

ð op cellulair niveau:
 Stop van de celcyclus in diploïde cellen dus geen proliferatie meer
 Verhoogde expressie en aanmaak van eiwitten (celcyclus inhibitoren)
 Weerstand tegen geprogrammeerde celdood of apoptose
 Gewijzigde metabole activiteit en morfologie



1

, ð Kan getriggerd worden door verschillende genetische veranderingen (geïnduceerd door
oxidatieve stress, DNA of schade aan de telomeren) op een autocriene (versterkt zichzelf) of
paracriene manier (naburige tumorcellen) m.b.v. SASP (Senescence-Associated Secretory
Phenotype) of SMS (Senescence-Messaging Secretome)

Veroudering bestuderen:

 Mensen met een zeer hoge leeftijd
 Diermodellen: worm, fruitvlieg, muis, aap
 Genetische analyses en populatiestudies
 Moleculaire pathways en stamcellen




Lichaamsfuncties zijn leeftijdsafhankelijk: cardiale output, conductiesnelheid van de zenuwen, basal
metabolic rate (energievermogen) en de maximum respiratoire capaciteit dalen allemaal in functie
van de leeftijd. De maximum respiratoire capaciteit verslechtert mogelijks het snelst door de
expositie van de longen aan de lucht en oxidatieve stress.

Endocrinologie van veroudering: de anterieure hypofyse

 maakt minder STH aan  lever maakt minder IGF-1 aan  somatopauze: dikte van de huid,
spiermassa en botmassa nemen af, vetmassa neemt toe
 maakt minder LH en FSH aan
ð bij de vrouw: ovaria maken minder oestrogeen aan  menopauze: stijgend risico op
coronaire atherosclerose, osteoporose, ziekte van Alzheimer



2

, ð bij de man: testes maken minder testosteron aan  andropauze: spierzwakte,
anemie, mood swings
 maakt minder ACTH aan  bijnieren maken minder DHEA(S) aan  adrenopauze: stijgend
risico op spierzwakte, obesitas, hartziekten, type II diabetes mellitus, verlaagde
immuunrespons

Bij toenemende leeftijd komen bepaalde ziekten zoals artritis en kanker ook veel frequenter voor, al
is de levensverwachting in der loop der jaren wel sterk toegenomen. De ‘disability-free years
remaining’ (jaren vrij van ziekten en waarbij men nog steeds onafhankelijk is) nemen wel af in functie
van de leeftijd.

Fundamentele vragen over veroudering:

1. Is het een genetisch bepaald proces of geprogrammeerd?
2. Spelen milieu en gedrag een rol? Is het schade-geïnduceerd?
3. Speelt epigenetica een rol?
4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5. Kunnen we veroudering meten of individueel voorspellen?

Verouderen = verstoord evenwicht tussen afbraak en herstel

ð Waarom?
ð Hoe en welke mechanismen?

Theorieën gebaseerd op de (patho)fysiologische processen:

1. Veroudering is de resultante van verandering in de genen t.g.v. een vastgelegd intrinsiek
programma.
 argumenten:
 Leeftijd is afhankelijk van het aantal SIGLEC genen dat een soort heeft
 Hayflick experimenten  ingebouwde ‘klok’: somatische cellen hebben een beperkt
potentieel voor replicatie
 Rol van de telomeren
Telomeren zijn ‘staarten’ van repetitieve nucleotidesequenties aan de menselijke
chromosomen die onderhouden worden door het enzym telomerase. De lengte is
belangrijk voor replicatie en veroudering.
Geïmmortaliseerde tumorcellen hebben telomeren van een constante lengte, de
lengte van de telomeren in de stamcellen is groter dan die van somatische cellen.
Er is een positieve correlatie tussen de lengte van de telomeren en leeftijd.
Telomeer hypothese: telomerase wordt onderdrukt tijdens de embryogenese
waardoor de telomeren verkorten tot de ‘Hayflick limiet’ en celdeling uiteindelijk
stopt.
TERT (telomerase reverse transcriptase) gentherapie zorgt voor een verhoogde
healthspan.
2. Veroudering is een gevolg van progressieve toevallige schade aan cellulaire en subcellulaire
structuren of aan genen of t.g.v. onvoldoende functionaliteit van stamcellen.

De hallmarks van veroudering:

 Primaire hallmarks: oorzaken van schade
 Genomische instabiliteit: endogene (ROS, replicatiefouten, spontane reacties) en
exogene (chemicaliën, UV/IR straling) kunnen een variëteit aan DNA schade (zowel

3

, nucleair als mitochondriaal) veroorzaken waarbij te veel of foutief herstelde DNA
schade het verouderingsproces stimuleren
 Verkorting van de telomeren: idem
 Epigenetische veranderingen zoals methylatie of acetylatie van DNA, histonen en
andere chromatine-geassocieerde proteïnen
 Verlies van proteostase: endogene en exogene stress veroorzaken ontvouwing of
foutieve vouwing wat kan leiden tot accumulatie en aggregatie en dus
proteotoxische effecten
Ongevouwde proteïnen worden normaliter afgebroken d.m.v. autofagie,
proteasomale degradatie of opnieuw correct gevouwd m.b.v. heat shock proteins en
chaperones. De autofagische (en mitofagische) activiteit neemt vanaf een gegeven
moment af met de leeftijd terwijl de moleculaire schade toeneemt met de leeftijd
wat leidt tot veroudering.

 Antagonistische hallmarks: responsen op schade
 Gedereguleerde nutrient sensing: veroudering houdt verband met dieetrestrictie wat
op zijn beurt verband houdt met de somatrofe as (groeihormoon) en de IGF-1
pathway
 Mitochondriale dysfunctie: de mitochondriale functie kan verstoord worden (bv.
door mutaties in het mtDNA) wat ROS genereert en ROS dragen in hogere
concentraties bij aan het verouderingsproces
 Cellulaire senescentie: accumulatie van senescente cellen leidt tot schadelijke
effecten op de weefselhomeostase wat bijdraagt aan veroudering
 Integratieve hallmarks: daders van het fenotype
 Uitputting van de stamcellen: kan leiden tot anemie en myelodysplasie
(hematopoiëtische stamcellen), osteoporose en verminderde herstel van fracturen
(mesenchymale stamcellen), verminderde herstel van spiervezels (satellietcellen),
verminderde intestinale functie (intestinale epitheliale stamcellen)…
 Verandering in intercellulaire communicatie: kan leiden tot neuro-endocriene
dysfunctie, ontsteking, immunosenescentie…

Veroudering t.g.v. een slechtere functionaliteit van stamcellen in verschillende weefsels 
moleculaire pathways:

 PI(3)K pathway
 Wijzigt het aantal en de activiteit van stamcellen
 Sterke link met veroudering en levensduur
 Disruptie van FOXO eiwitten of TSC1 veroorzaakt depletie van stamcellen en een
sterke stijging van ROS geïnduceerde schade
 DNA-repair pathway
 p53 activatie is geassocieerd met verminderde proliferatie van stamcellen en
vervroegde veroudering in muizen

Pathways van ‘levensduurgenen’ (longevity genes):

 Silencing van de insuline/IGF-1 pathway beïnvloedt de levensduur van wormen, fruitvliegen
en muizen
 Sirtuïne genen reguleren het metabolisme in alle cellen  een extra kopie kan de levensduur
verhogen in sommige species


4