Farmacokinetiek
1. Inleiding
Zie P5 voor definities
Kinetiek:
- Wat doet lichaam met GM? ADME
- Farmacokinetische info in een conc.-tijdsprofiel
Dynamiek:
- Wat doet GM met lichaam? E ecten
- Farmacodynamische info in e ect-conc.profiel
Farmacologische activiteit noodzakelijk voor therapeutisch e ect
- Voldoende conc nodig thv doelorgaan/-weefsel
- Tijd waarin gm aanwezig is bij doelorgaan/-weefsel
- Interactie v GM met target moet aanleiding geven tot downstream-e ecten
o Receptorbinding volstaat niet
GM moet juiste combi v farmacodynamische en -kinetische eigenschappen bezitten. GM
moet voldoende absorptie vertonen thv maag-darmkanaal. Eliminatie eens in
bloedcirculatie mag niet te snel verlopen (men wil max ¾ toedieningen per dag)
Doel toedienen v GM:
- Therapeutisch e ect dosis moet balans hebben tss (on)gewenste e ecten (bloed-of
plasmaconc kennen voor theraupeutic window/range
Farmaceutische fase: 1
- GM moet vrijgesteld worden uit farmaceutische vorm
Factoren die biodisponibiliteit beïnvloeden:
- Fysische eigenschappen (deeltjesgrootte, -distributie, lipofiliciteit, oplosbaarheid,…)
- Aanwezigheid v hulpsto en
- Doseervorm (bv tablet, capsule (gecoated of niet), zalf, gel,…)
1
,1.4 Farmacokinetiek omvat 4 basisprocessen (ADME)
GM via absorptie in bloedcirculatie
GM uitgescheiden door eliminatie (via nier of metabolisme)
Farmacokinetische fase: 2
- Absorptie, distributie, metabolisme, excretie
o Metabolisme + excretie = eliminatieprocessen
Farmacodynamisceh fase: 3
- GM bereikt plaats v activatie (in voldoende hoge conc) e ect
1.5 Systematische blootstelling (exposure) aan GM
Blootstelling aan GM afgelezen op conc-tijdsprofiel AUC
1.6 Interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek en -dynamiek
Eenzelfde dosis kan leiden tot sterk verschillende plasmaconc.
2. Toedieningswijzen en doseervormen
2.2 Enterale inname
kan oraal of rectaal verlopen via maag-darmstelsel
2.2.1 Oraal
Patiëntvriendelijk
Complicatie: ongewenste lokale e ecten
Tablet: vaste toedieningsvorm
- Bevat hulpsto en voor desintegratie (uiteenvallen v tablet)
Capsule: gm in poeder in gelatinekapsel
- Contact met watergelatine lost op
Klassieke tablet:
- Onmiddellijke vrijstelling (begint brij te zetten bij contact met maagsap)
o Wnr geen afgifte bij maag mag zijn, zijn ze voorzien v maagsapresistent (enteric
coated)
2
,Tabletten met gereguleerde afgifte:
- Bij chronisch gebruik: minder piek-dalfluctaties (minder kans op toxische spiegel)
- Minder freq innemen therapietrouw↑
Capsules:
- Oplosbaar omhulsel
- Snellere opname, hogere plasamconc (bv suspensie, vloeibare toedieningsvorm,
bruistablet)
o Komt omdat dissolutieproces n.v.t.
Sublinguale inname (bv Cedocard, nitroglycerine)
- GM lost op in speeksel algemene circulatie bereiken via mondslijmvlies (goed
doorbloed, beperkt opp)
- Farmacon moet lipofiel zijn + goed oplosbaar in speeksel (pH=6)
- Omzeilen v first-pass-e ect
Orale toediening:
- Geabsorbeerd thv dunne darm
o Rekening houden met first-pass-e ect
- Na maag naar intestinale mucosa v darmwand:
o GM al onderhevig aan e lux via transporters of metabolisme door enzymatische
enzymen
- Dan GM naar bloed!!
- Daarna naar lever (grotendeels al eliminatie)
o Soms via galsecretie terug naar dunne darm (enteroheptische kringloop)
First-pass-e ect:
- Bij eerste passage door lever gemetaboliseerd
- Wnr ongehinderd lever gepasseerd in systematische circulatie (beschikbaar)
2.2.2 Via sonde
Sondevoeding: wnr patiënt via mond niet kan innemen
2.2.3. Rectaal
Behandeling v lokale/systematische aandoeningen
Toegediend id vorm v:
- Suppositoria (zetpille,)
- Enema’s/klysma’s (lavementen)
o Absorptie via middelste + onderste hemorroïdale vene
Voordelen:
- Gedeeltelijk first-pass-e ect vermijden
- Vermijden contact met mucosa
- Bruikbaar bij kinderen
- Toepasbaar bij kinderen, slikproblemen, bewusteloze patiënten
- Bewerkstelligen v lokale e ecten
3
, Nadelen:
- Absorptie traag + onregelmatig
- Kleiner absorptieopp (in rectum tov dunne darm)
- Contacttijd tss GM en rectale mucosa wisselend + onvoorspelbaar
- Sterke interindividuele verschillen in veneuze drainage vh rectum
2.3 Parentaal
Andere toedieningsweg dan via maag-darmstelsel
2.3.1 Injectie
Subcutaan, intramusculair, intraveneus (bolus/infuus)
Intraveneus:
- Goed regelbaar
- Geen absorptiefase (biologische beschikbaarheid = 100%)
- Onmiddellijk e ect
- Via bolus of infuus ingediend
- Nadelen:
o Met hele grote moeite en langzaamheid verwijdert worden eens geïnjecteerd
o Anafylactische reacties
o Emboolvorming (neerslaan in bloed)
Intramusculair:
- Gebruik v depotpreparaten mogelijk (bv prikpil)
- Absorptie afh v doorbloeding v spierweefsel, ingespoten volume, viscositeit, pH +
bu ercapaciteit, verdelingscoë iciënt(log P), ionisatie(pKa), moleculair gewicht (MW)
- Doorbloeding↑ bij spierarbeid/masseren injectieplaats absorptie↑
- Vnl in bil- of bovenarmspier
- Farmaca komen terecht in tssweefsel- of interstitieelvocht (EW vrij, ionair)
- Nadelen:
o Pijn, abcesvorming (bij slechte hygiëne), necrose, hemorragie (hematoom)
Subcutaan:
- Vaak voor insuline
- Absorptie afh v doorbloeding v vetweefsel, ingespoten volume, viscositeit, pH +
bu ercapaciteit, verdelingscoë iciënt(log P), ionisatie(pKa), moleculair gewicht (MW)
o Trager dan intramusculair
o T↑ absorptie↑
o Enzym hyaluronzuur toevoegen absorptie↑
o Vasoconstricter toevoegen (bv adrenaline) absorptie↓
- Vnl in bovenbeen, -arm, buikplooi
- Farmaca komen terecht in tssweefsel- of interstitieelvocht (EW vrij, ionair)
- Nadelen:
o Pijn, abcesvorming (bij slechte hygiëne), necrose, hemorragie (hematoom)
4
1. Inleiding
Zie P5 voor definities
Kinetiek:
- Wat doet lichaam met GM? ADME
- Farmacokinetische info in een conc.-tijdsprofiel
Dynamiek:
- Wat doet GM met lichaam? E ecten
- Farmacodynamische info in e ect-conc.profiel
Farmacologische activiteit noodzakelijk voor therapeutisch e ect
- Voldoende conc nodig thv doelorgaan/-weefsel
- Tijd waarin gm aanwezig is bij doelorgaan/-weefsel
- Interactie v GM met target moet aanleiding geven tot downstream-e ecten
o Receptorbinding volstaat niet
GM moet juiste combi v farmacodynamische en -kinetische eigenschappen bezitten. GM
moet voldoende absorptie vertonen thv maag-darmkanaal. Eliminatie eens in
bloedcirculatie mag niet te snel verlopen (men wil max ¾ toedieningen per dag)
Doel toedienen v GM:
- Therapeutisch e ect dosis moet balans hebben tss (on)gewenste e ecten (bloed-of
plasmaconc kennen voor theraupeutic window/range
Farmaceutische fase: 1
- GM moet vrijgesteld worden uit farmaceutische vorm
Factoren die biodisponibiliteit beïnvloeden:
- Fysische eigenschappen (deeltjesgrootte, -distributie, lipofiliciteit, oplosbaarheid,…)
- Aanwezigheid v hulpsto en
- Doseervorm (bv tablet, capsule (gecoated of niet), zalf, gel,…)
1
,1.4 Farmacokinetiek omvat 4 basisprocessen (ADME)
GM via absorptie in bloedcirculatie
GM uitgescheiden door eliminatie (via nier of metabolisme)
Farmacokinetische fase: 2
- Absorptie, distributie, metabolisme, excretie
o Metabolisme + excretie = eliminatieprocessen
Farmacodynamisceh fase: 3
- GM bereikt plaats v activatie (in voldoende hoge conc) e ect
1.5 Systematische blootstelling (exposure) aan GM
Blootstelling aan GM afgelezen op conc-tijdsprofiel AUC
1.6 Interindividuele variabiliteit in farmacokinetiek en -dynamiek
Eenzelfde dosis kan leiden tot sterk verschillende plasmaconc.
2. Toedieningswijzen en doseervormen
2.2 Enterale inname
kan oraal of rectaal verlopen via maag-darmstelsel
2.2.1 Oraal
Patiëntvriendelijk
Complicatie: ongewenste lokale e ecten
Tablet: vaste toedieningsvorm
- Bevat hulpsto en voor desintegratie (uiteenvallen v tablet)
Capsule: gm in poeder in gelatinekapsel
- Contact met watergelatine lost op
Klassieke tablet:
- Onmiddellijke vrijstelling (begint brij te zetten bij contact met maagsap)
o Wnr geen afgifte bij maag mag zijn, zijn ze voorzien v maagsapresistent (enteric
coated)
2
,Tabletten met gereguleerde afgifte:
- Bij chronisch gebruik: minder piek-dalfluctaties (minder kans op toxische spiegel)
- Minder freq innemen therapietrouw↑
Capsules:
- Oplosbaar omhulsel
- Snellere opname, hogere plasamconc (bv suspensie, vloeibare toedieningsvorm,
bruistablet)
o Komt omdat dissolutieproces n.v.t.
Sublinguale inname (bv Cedocard, nitroglycerine)
- GM lost op in speeksel algemene circulatie bereiken via mondslijmvlies (goed
doorbloed, beperkt opp)
- Farmacon moet lipofiel zijn + goed oplosbaar in speeksel (pH=6)
- Omzeilen v first-pass-e ect
Orale toediening:
- Geabsorbeerd thv dunne darm
o Rekening houden met first-pass-e ect
- Na maag naar intestinale mucosa v darmwand:
o GM al onderhevig aan e lux via transporters of metabolisme door enzymatische
enzymen
- Dan GM naar bloed!!
- Daarna naar lever (grotendeels al eliminatie)
o Soms via galsecretie terug naar dunne darm (enteroheptische kringloop)
First-pass-e ect:
- Bij eerste passage door lever gemetaboliseerd
- Wnr ongehinderd lever gepasseerd in systematische circulatie (beschikbaar)
2.2.2 Via sonde
Sondevoeding: wnr patiënt via mond niet kan innemen
2.2.3. Rectaal
Behandeling v lokale/systematische aandoeningen
Toegediend id vorm v:
- Suppositoria (zetpille,)
- Enema’s/klysma’s (lavementen)
o Absorptie via middelste + onderste hemorroïdale vene
Voordelen:
- Gedeeltelijk first-pass-e ect vermijden
- Vermijden contact met mucosa
- Bruikbaar bij kinderen
- Toepasbaar bij kinderen, slikproblemen, bewusteloze patiënten
- Bewerkstelligen v lokale e ecten
3
, Nadelen:
- Absorptie traag + onregelmatig
- Kleiner absorptieopp (in rectum tov dunne darm)
- Contacttijd tss GM en rectale mucosa wisselend + onvoorspelbaar
- Sterke interindividuele verschillen in veneuze drainage vh rectum
2.3 Parentaal
Andere toedieningsweg dan via maag-darmstelsel
2.3.1 Injectie
Subcutaan, intramusculair, intraveneus (bolus/infuus)
Intraveneus:
- Goed regelbaar
- Geen absorptiefase (biologische beschikbaarheid = 100%)
- Onmiddellijk e ect
- Via bolus of infuus ingediend
- Nadelen:
o Met hele grote moeite en langzaamheid verwijdert worden eens geïnjecteerd
o Anafylactische reacties
o Emboolvorming (neerslaan in bloed)
Intramusculair:
- Gebruik v depotpreparaten mogelijk (bv prikpil)
- Absorptie afh v doorbloeding v spierweefsel, ingespoten volume, viscositeit, pH +
bu ercapaciteit, verdelingscoë iciënt(log P), ionisatie(pKa), moleculair gewicht (MW)
- Doorbloeding↑ bij spierarbeid/masseren injectieplaats absorptie↑
- Vnl in bil- of bovenarmspier
- Farmaca komen terecht in tssweefsel- of interstitieelvocht (EW vrij, ionair)
- Nadelen:
o Pijn, abcesvorming (bij slechte hygiëne), necrose, hemorragie (hematoom)
Subcutaan:
- Vaak voor insuline
- Absorptie afh v doorbloeding v vetweefsel, ingespoten volume, viscositeit, pH +
bu ercapaciteit, verdelingscoë iciënt(log P), ionisatie(pKa), moleculair gewicht (MW)
o Trager dan intramusculair
o T↑ absorptie↑
o Enzym hyaluronzuur toevoegen absorptie↑
o Vasoconstricter toevoegen (bv adrenaline) absorptie↓
- Vnl in bovenbeen, -arm, buikplooi
- Farmaca komen terecht in tssweefsel- of interstitieelvocht (EW vrij, ionair)
- Nadelen:
o Pijn, abcesvorming (bij slechte hygiëne), necrose, hemorragie (hematoom)
4
