HOOFDSTUK I – INLEIDING
DEFINITIES
TOXICOLOGIE
= wetenschap gericht op studie van interactie van potentieel schadelijke stoffen met levende organismen
↪ bv aqua-, lucht- & orale toxiciteit
→ Doel = risico van blootstelling aan lichaamsvreemde stoffen voor gezondheid (& milieu) beperken
→ Experimenteel onderzoek: grenswaarden vastgesteld die geen schadelijke effecten geven; Vanaf
welke [ ] nadelig effect? (bv maximale dosissen in water & lucht)
↪ specifiek voor elke stof
↪ afhankelijk van de wijze en duur van blootstelling
↪ afhankelijk van organisme (bepaalde organismen zijn gevoeliger dan andere)
HUMANE TOXICOLOGIE
= onderzoek naar relatie tussen dosis en werking van schadelijke stoffen bij de mens + vastleggen van
grenswaarden
→ Binnen deze discipline:
↪ Klinische toxicologie
▪ bv bij optreden van Charlotte De Witte
↪ Arbeidstoxicologie
▪ Bepaalde chemicaliën, zware metalen
↪ Voedingstoxicologie
▪ Mycotoxines, residuele stoffen (bv pesticides), omgevingscontaminanten (bv PFAS)
↪ Forensische / gerechtelijke toxicologie
▪ Bij oplossen van misdrijven / verdacht overlijden / juridische vraagstukken
▪ [ ] van stoffen bepalen om gedrag te verklaren (bv alcohol of drugs in verkeer)
Milieutoxicologie:
= valt niet onder humane toxicologie < interactie bestudeert van potentieel schadelijke stoffen en volledig
ecosysteem (vissen, vogels, planten)
! elke stof is toxisch, afh van de dosis of de toxische eigenschappen tot uiting komen !
ANALYTISCHE TOXICOLOGIE
= toepassing van verschillende analytische technieken (analytische chemie) in de toxicologie
= Kwalitatieve & kwantitatieve bepaling van de voor levende organismen potentieel schadelijke stoffen
→ Doel = stoffen identificeren en kwantificeren? (Wat en hoeveel is er aanwezig?)
↪ inschatten van mate waarin toxiciteit zich zal instellen; toxisch effect kan ook veel later optreden
1
,→ Rol = onvervangbaar bij gerechtelijke toxicologie, niets boven ontegensprekelijke identificatie van
bepaalde chemische stof in voldoende [ ] aanwezig in bloed van slachtoffer, om het effect ervan te
verklaren
+ belangrijk in maatschappij: procedures vastgelegd die je moet volgen!! (bv kwantitatieve ethanol-
bepaling → limiet van 0,5 promille)
Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
= bepalen van GM-[ ] en toetsen van concentraties aan referentie-intervallen => [ ] binnen interval
↪ rol in klinische toxicologie: iets dat toxisch is, kan soms ook klinisch gebruikt worden
↪ rol in analytische toxicologie + doel om geneesmiddeldosering te optimaliseren => concentratie
binnen interval & niet toxisch!
→ Toegepast bij GM:
↪ Onvoorspelbaar verband tss dosering & [ ] (grote intra- & interindividueel verschil)
▪ [ ] gelijkaardig of verschillend tss verschillende personen (bv < sneller metaboliseren)
▪ verband tss concentratie en effect is nodig, anders geen nut om aan TDM te doen
↪ Niet goed meetbaar
↪ En/of nauw therapeutisch / toxisch interval
bij iedereen ongeveer zelfde dosering die zorgt voor zelfde concentratie in het bloed => effect is
goed voorspelbaar, geen TDM nodig!
→ Voorwaarden om aan compliance monitoring of TDM te doen:
↪ [ ] moet iets zeggen over effect, anders geen correlatie
↪ Geen goede voorspelling van GM-[ ]
▪ Intra-individuele verschillen (bv verstoorde nier- of leverfunctie)
▪ Inter-individuele verschillen (bv genetisch polymorfisme)
↪ Wanneer effect moeilijk af te lezen / meetbaar zijn (bv antikanker-GM, anti-hypertensiva of -
psychotica) of werken op lange termijn
→ Toepassingen van TDM
↪ Immunosuppressiva
↪ Antibiotica
↪ Antivirale middelen
↪ Anti-epileptica
↪ Oncologische geneesmiddelen
↪ Antihypertensiva
▪ makkelijk bloeddruk meten => eigenlijk geen TDM, maar soms toch in context van
compliance monitoring (= therapietrouwheid)
Drug holidays
= aantal dagen waarop je medicatie niet inneemt => risico op resistentie
→ resistentie / tolerantie maakt het moeilijk om verband te leggen tss [ ] en effect; we kennen historiek
van de patiënt niet … (in kader van compliance monitoring checken)
Paracelcus: “The dose makes the poison”
= elke chemische substantie kan toxisch zijn + analyse moet uitgevoerd worden in de meest uiteenlopende
matrices (bloed, urine, bodemmonster, zeewater …)
2
,→ Voorbeelden:
↪ bv ook water kan toxisch zijn, aangezien het de elektrolytenbalans kan verstoren
Toepassingsgebied voor analytische toxicologie is enorm groot + gestandaardiseerde
benadering nodig (bv wanneer identiteit van vermoedelijk gif onbekend is)
↪ Sanda Dia: visolie → heel hoge zoutconcentraties
↪ Keukenzout is letaal gif: als we voldoende binnenkrijgen => verstoring van elektrolytenbalans
↪ bv LSD: minder dan 1 mg nodig voor toxisch effect
! mate waarin iets wordt ingenomen zal toxiciteit bepalen !
Mathieu Orfila = “vader van de moderne (gerechtelijke) toxicologie”
→ Zaak “Marie Lafarge”: eerste zaak waarbij toxicologisch bewijsmateriaal doorslaggevend was
↪ Marie Lafarge was op zoek naar iemand met veel geld en kwam uit op Charles Lafarge; hij stond
haar niet aan, maar had groot domein en besloot te trouwen
↪ Charles ging naar Parijs en Marie stuurde hem en brief en wat cake, uiteindelijk werd Charles ziek
en keerde terug naar huis (waar hij slechter en slechter werd) => DOOD
↪ Marie haalde arsenicum ‘voor de ratten’ naar de apotheek, maar link werd gelegd met de
vergiftiging van haar man; maaginhoud testte positief => juridische procedure opgestart
↪ Een grote onzekerheid waarmee de testen gebeurde, dus de aanklager wilde meer en betere
testen uitvoeren op andere stalen (want waren negatief) tas met nog wat poeder in was wel
positief => TEGENSTRIJDIGE RESULTATEN
↪ Mathieu Orfila = toxicoloog aangesteld door de advocaat van M. Lafarge, veegde bewijs van tafel
en voerde de testen opnieuw uit zoals het hoorde + vermelde dat met hoge waarschijnlijkheid de
man gestorven was aan arsenicumvergiftiging
MAAR: werd zelf aangesteld door de verdediging van Marie Lafarge …
→ GM kunnen leiden tot gunstige én schadelijke effecten
↪ vnl GM die inwerken op centraal zenuwstelsel moet gekeken worden naar negatieve impact
↪ bepaalde intoxicatie kunnen worden tegengewerkt door antidoot
Forensische toxicologie
= toxicologie met betrekking tot het gerecht, onderdeel van humane toxicologie
↪ Kijken naar waterlopen: inzicht in middelenmisbruik
3
, TOXICOLOGISCHE MATRICES & TOEGEPASTE TECHNIEKEN
TOXICOLOGISCH RELEVANTE MATRICES
BLOED
= meest relevante matrix voor toxicologische analyses in klinische context: (meestal) directe link tss GM-
[ ] of drug in bloed en uitgelokte farmacologische effecten
= onomstootbaar bewijsmateriaal
↪ oorspronkelijke componenten en metabolieten aantonen
↪ verhouding van metabolieten en origineel component zegt iets over de recentheid van de inname
Nadeel?
→ medisch geschoold personeel is vereist … soms is vingerprik mogelijk
→ Bij klinisch toxicologisch onderzoek: meestal uitgegaan van serum of plasma (beide < bloed)
↪ Therapeutische intervallen zijn klassiek opgesteld in deze matrices!
Serum Plasma
“Bloed laten staan, zodat het stolt” Bloed afnemen in buisje met anticoagulans
(bv EDTA, heparine, oxalaat, citraat)
Stollingsfactoren zijn niet meer aanwezig Bloed bevat nog stollingsfactoren
→ Bloedconcentraties zeggen iets, maar in veel gevallen afhankelijk van voorgeschiedenis van persoon!
↪ Is persoon al dan niet tolerant aan bepaald medicatie?
↪ Bij verslaving zal persoon hogere [ ] kunnen verdragen zonder risico op sterfte door tolerantie (bv
dosisverhoging van pijnstillers wegens tolerantie)
Indien de voorgeschiedenis niet gekend is, kunnen we enkel globaal spreken of de [ ] in bloed
potentieel dodelijk is of niet
Post-mortem redistributie
→ Na de dood is het mogelijk om een letale chloroquine concentratie te registreren
↪ bv in vliegtuig wordt vaak chloroquine verneveld tegen malariamuggen
↪ heeft groot distributievolume & slaat sterk op in weefsels => [ ] wordt na overlijden in belangrijke
mate vrijgesteld in bloed en zorgt voor typisch hogere concentraties na overlijden
▪ Bemoeilijkende factor bij interpretatie van concentratie (fenomeen niet bij klin. tox.)
↪ terugdiffusie naar bloedsomloop → verhoogde concentraties (ook tijdens leven nog …)
▪ Vaak: middelen met groot distributievolume of sterk vetoplosbare stoffen
▪ Weken – maanden na gebruik nog steeds evidentie terugvinden (bv cannabisgebruik) <
weefselopslag; stelt langzaam vrij
→ Bloedonderzoek & -afname
↪ Gewone bloedafnames thv de arm post-mortem bloedafname thv perifere plaatsen
(subclaviaal / sleutelbeen of femoraal/lies)
↪ Bloed is na overlijden meestal gelyseerd, terwijl bloedanalyse enkel in volbloed kan gebeuren
↪ GM-spiegel kan stijgen => voorzichtigheid bij post-mortem interpretaties
4
DEFINITIES
TOXICOLOGIE
= wetenschap gericht op studie van interactie van potentieel schadelijke stoffen met levende organismen
↪ bv aqua-, lucht- & orale toxiciteit
→ Doel = risico van blootstelling aan lichaamsvreemde stoffen voor gezondheid (& milieu) beperken
→ Experimenteel onderzoek: grenswaarden vastgesteld die geen schadelijke effecten geven; Vanaf
welke [ ] nadelig effect? (bv maximale dosissen in water & lucht)
↪ specifiek voor elke stof
↪ afhankelijk van de wijze en duur van blootstelling
↪ afhankelijk van organisme (bepaalde organismen zijn gevoeliger dan andere)
HUMANE TOXICOLOGIE
= onderzoek naar relatie tussen dosis en werking van schadelijke stoffen bij de mens + vastleggen van
grenswaarden
→ Binnen deze discipline:
↪ Klinische toxicologie
▪ bv bij optreden van Charlotte De Witte
↪ Arbeidstoxicologie
▪ Bepaalde chemicaliën, zware metalen
↪ Voedingstoxicologie
▪ Mycotoxines, residuele stoffen (bv pesticides), omgevingscontaminanten (bv PFAS)
↪ Forensische / gerechtelijke toxicologie
▪ Bij oplossen van misdrijven / verdacht overlijden / juridische vraagstukken
▪ [ ] van stoffen bepalen om gedrag te verklaren (bv alcohol of drugs in verkeer)
Milieutoxicologie:
= valt niet onder humane toxicologie < interactie bestudeert van potentieel schadelijke stoffen en volledig
ecosysteem (vissen, vogels, planten)
! elke stof is toxisch, afh van de dosis of de toxische eigenschappen tot uiting komen !
ANALYTISCHE TOXICOLOGIE
= toepassing van verschillende analytische technieken (analytische chemie) in de toxicologie
= Kwalitatieve & kwantitatieve bepaling van de voor levende organismen potentieel schadelijke stoffen
→ Doel = stoffen identificeren en kwantificeren? (Wat en hoeveel is er aanwezig?)
↪ inschatten van mate waarin toxiciteit zich zal instellen; toxisch effect kan ook veel later optreden
1
,→ Rol = onvervangbaar bij gerechtelijke toxicologie, niets boven ontegensprekelijke identificatie van
bepaalde chemische stof in voldoende [ ] aanwezig in bloed van slachtoffer, om het effect ervan te
verklaren
+ belangrijk in maatschappij: procedures vastgelegd die je moet volgen!! (bv kwantitatieve ethanol-
bepaling → limiet van 0,5 promille)
Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
= bepalen van GM-[ ] en toetsen van concentraties aan referentie-intervallen => [ ] binnen interval
↪ rol in klinische toxicologie: iets dat toxisch is, kan soms ook klinisch gebruikt worden
↪ rol in analytische toxicologie + doel om geneesmiddeldosering te optimaliseren => concentratie
binnen interval & niet toxisch!
→ Toegepast bij GM:
↪ Onvoorspelbaar verband tss dosering & [ ] (grote intra- & interindividueel verschil)
▪ [ ] gelijkaardig of verschillend tss verschillende personen (bv < sneller metaboliseren)
▪ verband tss concentratie en effect is nodig, anders geen nut om aan TDM te doen
↪ Niet goed meetbaar
↪ En/of nauw therapeutisch / toxisch interval
bij iedereen ongeveer zelfde dosering die zorgt voor zelfde concentratie in het bloed => effect is
goed voorspelbaar, geen TDM nodig!
→ Voorwaarden om aan compliance monitoring of TDM te doen:
↪ [ ] moet iets zeggen over effect, anders geen correlatie
↪ Geen goede voorspelling van GM-[ ]
▪ Intra-individuele verschillen (bv verstoorde nier- of leverfunctie)
▪ Inter-individuele verschillen (bv genetisch polymorfisme)
↪ Wanneer effect moeilijk af te lezen / meetbaar zijn (bv antikanker-GM, anti-hypertensiva of -
psychotica) of werken op lange termijn
→ Toepassingen van TDM
↪ Immunosuppressiva
↪ Antibiotica
↪ Antivirale middelen
↪ Anti-epileptica
↪ Oncologische geneesmiddelen
↪ Antihypertensiva
▪ makkelijk bloeddruk meten => eigenlijk geen TDM, maar soms toch in context van
compliance monitoring (= therapietrouwheid)
Drug holidays
= aantal dagen waarop je medicatie niet inneemt => risico op resistentie
→ resistentie / tolerantie maakt het moeilijk om verband te leggen tss [ ] en effect; we kennen historiek
van de patiënt niet … (in kader van compliance monitoring checken)
Paracelcus: “The dose makes the poison”
= elke chemische substantie kan toxisch zijn + analyse moet uitgevoerd worden in de meest uiteenlopende
matrices (bloed, urine, bodemmonster, zeewater …)
2
,→ Voorbeelden:
↪ bv ook water kan toxisch zijn, aangezien het de elektrolytenbalans kan verstoren
Toepassingsgebied voor analytische toxicologie is enorm groot + gestandaardiseerde
benadering nodig (bv wanneer identiteit van vermoedelijk gif onbekend is)
↪ Sanda Dia: visolie → heel hoge zoutconcentraties
↪ Keukenzout is letaal gif: als we voldoende binnenkrijgen => verstoring van elektrolytenbalans
↪ bv LSD: minder dan 1 mg nodig voor toxisch effect
! mate waarin iets wordt ingenomen zal toxiciteit bepalen !
Mathieu Orfila = “vader van de moderne (gerechtelijke) toxicologie”
→ Zaak “Marie Lafarge”: eerste zaak waarbij toxicologisch bewijsmateriaal doorslaggevend was
↪ Marie Lafarge was op zoek naar iemand met veel geld en kwam uit op Charles Lafarge; hij stond
haar niet aan, maar had groot domein en besloot te trouwen
↪ Charles ging naar Parijs en Marie stuurde hem en brief en wat cake, uiteindelijk werd Charles ziek
en keerde terug naar huis (waar hij slechter en slechter werd) => DOOD
↪ Marie haalde arsenicum ‘voor de ratten’ naar de apotheek, maar link werd gelegd met de
vergiftiging van haar man; maaginhoud testte positief => juridische procedure opgestart
↪ Een grote onzekerheid waarmee de testen gebeurde, dus de aanklager wilde meer en betere
testen uitvoeren op andere stalen (want waren negatief) tas met nog wat poeder in was wel
positief => TEGENSTRIJDIGE RESULTATEN
↪ Mathieu Orfila = toxicoloog aangesteld door de advocaat van M. Lafarge, veegde bewijs van tafel
en voerde de testen opnieuw uit zoals het hoorde + vermelde dat met hoge waarschijnlijkheid de
man gestorven was aan arsenicumvergiftiging
MAAR: werd zelf aangesteld door de verdediging van Marie Lafarge …
→ GM kunnen leiden tot gunstige én schadelijke effecten
↪ vnl GM die inwerken op centraal zenuwstelsel moet gekeken worden naar negatieve impact
↪ bepaalde intoxicatie kunnen worden tegengewerkt door antidoot
Forensische toxicologie
= toxicologie met betrekking tot het gerecht, onderdeel van humane toxicologie
↪ Kijken naar waterlopen: inzicht in middelenmisbruik
3
, TOXICOLOGISCHE MATRICES & TOEGEPASTE TECHNIEKEN
TOXICOLOGISCH RELEVANTE MATRICES
BLOED
= meest relevante matrix voor toxicologische analyses in klinische context: (meestal) directe link tss GM-
[ ] of drug in bloed en uitgelokte farmacologische effecten
= onomstootbaar bewijsmateriaal
↪ oorspronkelijke componenten en metabolieten aantonen
↪ verhouding van metabolieten en origineel component zegt iets over de recentheid van de inname
Nadeel?
→ medisch geschoold personeel is vereist … soms is vingerprik mogelijk
→ Bij klinisch toxicologisch onderzoek: meestal uitgegaan van serum of plasma (beide < bloed)
↪ Therapeutische intervallen zijn klassiek opgesteld in deze matrices!
Serum Plasma
“Bloed laten staan, zodat het stolt” Bloed afnemen in buisje met anticoagulans
(bv EDTA, heparine, oxalaat, citraat)
Stollingsfactoren zijn niet meer aanwezig Bloed bevat nog stollingsfactoren
→ Bloedconcentraties zeggen iets, maar in veel gevallen afhankelijk van voorgeschiedenis van persoon!
↪ Is persoon al dan niet tolerant aan bepaald medicatie?
↪ Bij verslaving zal persoon hogere [ ] kunnen verdragen zonder risico op sterfte door tolerantie (bv
dosisverhoging van pijnstillers wegens tolerantie)
Indien de voorgeschiedenis niet gekend is, kunnen we enkel globaal spreken of de [ ] in bloed
potentieel dodelijk is of niet
Post-mortem redistributie
→ Na de dood is het mogelijk om een letale chloroquine concentratie te registreren
↪ bv in vliegtuig wordt vaak chloroquine verneveld tegen malariamuggen
↪ heeft groot distributievolume & slaat sterk op in weefsels => [ ] wordt na overlijden in belangrijke
mate vrijgesteld in bloed en zorgt voor typisch hogere concentraties na overlijden
▪ Bemoeilijkende factor bij interpretatie van concentratie (fenomeen niet bij klin. tox.)
↪ terugdiffusie naar bloedsomloop → verhoogde concentraties (ook tijdens leven nog …)
▪ Vaak: middelen met groot distributievolume of sterk vetoplosbare stoffen
▪ Weken – maanden na gebruik nog steeds evidentie terugvinden (bv cannabisgebruik) <
weefselopslag; stelt langzaam vrij
→ Bloedonderzoek & -afname
↪ Gewone bloedafnames thv de arm post-mortem bloedafname thv perifere plaatsen
(subclaviaal / sleutelbeen of femoraal/lies)
↪ Bloed is na overlijden meestal gelyseerd, terwijl bloedanalyse enkel in volbloed kan gebeuren
↪ GM-spiegel kan stijgen => voorzichtigheid bij post-mortem interpretaties
4
