1. Atherosclerose
1.1. Beschrijf het verloop van atherosclerose.
0) Vaatwand is normaal en bevat geen afwijkingen
1) Vorming van neo-intima: excentrisch gelegen verdikking van meerdere cellagen die perfusie
volledig toelaat
2) Vorming van een atheros: stevige atheros ontstaat bevattende gelyseerde schuimcellen en vet
welke nog steeds perfusie toelaat
3) Vorming van een stabiele plaque: verdere groei van de neo-intima en atheros alsook
clustervorming van immuuncellen aan de schouderzones van de plaque met eventuele (positieve
of negatieve remodeling), de plaque is nog steeds stevig en perfusie is nog niet verstoord
4) Vorming van een onstabiele plaque: ruptuur van de vaatwand door het uitdunnen van de fibreuze
kap door lytische enzymen van immuuncellen uit de schouderzone, hierbij wordt snel een
trombus gevormd die de perfusie gedeeltelijk of volledig verstoord
0
1
3
2
4
1.2. Hoe gaat een atheroomplaque over van een stabiele fase naar een vulnerabele fase, en wat
zijn hiervan de mogelijke klinische gevolgen?
De accumulatie van immuuncellen in de schouderzone van de plaque zal leiden tot de vrijstelling van
lytische enzymen door de bovengenoemde immuuncellen welke zorgen voor de degradatie van de
fibreuze kap, een laag bestaande uit bindweefsel tussen het endotheel van de vaatwand en de plaque.
De progressieve verdunning van deze kap zal leiden tot het meer fragiel worden van de plaque met
ruptuur als gevolg. Deze ruptuur triggert trombose met verdere stenose en eventueel occlusie als
gevolg. Hierdoor zal de achterliggende weefsels weinig of geen bloed voorzien kunnen krijgen, met
hypoperfusie tot gevolg. Afhankelijk van de locatie kunnen volgende complicaties/aandoeningen
optreden: coronaire ischemische aandoeningen (bv. infarcten), cerebrovasculaire accidenten (i.e.
beroerte), nierinsufficiënties, aneurysmen met eventuele rupturen, arteriële insufficiënties.
P a g i n a 1 | 19
,1.3. Beschrijf de endotheliale controle van de vaattonus. Welke rol speelt het endotheel in de
pathogenese van atherosclerose?
Het endotheel is een belangrijke regulator voor vasomotriciteit dankzij de vrijstelling van NO. Een
normaal endotheel zal bij activatie door acetylcholine, NO vrijstellen welke inwerken op de
onderliggende gladde spiercellen en leiden tot vasodilatatie. Bij endotheliale dysfunctie, te wijten aan
onder andere een hoge bloeddruk, bepaalde toxische stoffen, hoge LDL-gehalte, zal het endotheel zijn
acetylcholine receptor verliezen. Het acetylcholine zal dan meteen inwerken op de gladde spieren en
zorgen voor vasoconstrictie i.p.v. vasodilatatie. Dit alles leidt tot een verhoogde proliferatie en migratie
van gladde spiercellen alsook de vorming van een pro-trombotisch milieu. Daarnaast scheidt een
dysfunctioneel endotheel ook chemokines uit, en expresseert het selectines die de aantrekking en
migratie van monocyten zullen veroorzaken. Zowel de vasoconstrictie, proliferatie en migratie van
gladde spiercellen, alsook de aantrekking en migratie van monocyten zullen mede instaan voor plaque
progressie en ruptuur.
P a g i n a 2 | 19
,1.4. Welke fysiopathologische rol spelen monocyten, macrofaag , T-lymfocyten en dendritische
cellen en stamcellen in het proces van atherosclerose?
1) Het endotheel bij de rekrutering van immuuncellen
Het dysfunctioneel endotheel zorgt voor de expressie van selectines en andere adhesiemoleculen
alsook de vrijstelling van chemokines. De chemokines zullen instaan voor de chemotaxis van
monocyten. De monocyten zullen dan via diapedese doorheen de endotheellaag migreren en
terechtkomen in de plaquezone (de tunica media), deze diapedese is continue; er is dus een
continue aanvoer van monocyten die worden aangeleverd in de plaque.
In de plaquezone zijn dendritische cellen en T-cellen welke door LDL zijn geactiveerd. Deze cellen
zullen de binnenkomende monocyten activeren en doen differentiëren tot macrofagen. De
macrofagen zullen hun fagocyterende functie uitoefenen op het LDL, en zich ermee volproppen
met vorming van schuimcellen, die al dan niet barsten. Naast het differentiëren van macrofagen,
zullen de T-cellen ook zorgen voor de migratie van gladde spiercellen en fibroblasten welke de
fibreuze kap zullen gaan vormen.
Zowel de accumulatie van schuimcellen alsook
spiercellen en fibroblasten zorgt voor het
verdikken van de plaque.
2) Het endotheel bij de herstel d.m.v. progenitorcellen
Het endotheel is een herstellend weefsel, dit wil
zeggen dat er reservecellen beschikbaar zijn om
beschadigd endotheel te herstellen. Deze cellen zijn
stamcellen genaamd endotheel progenitorcellen.
Als een patiënt met een progresserende plaque de
veroorzakende factor vermijdt en regelmatig
beweegt, dan kan hij de plaqueprogressie
stopzetten. Dit is enerzijds dus te wijten aan het feit
dat het endotheel herstellend is, maar anderzijds
ook aan het feit dat regelmatige beweging gelinkt is
aan het vergroten van de pool aan endotheel
progenitorcellen. Als er meer progenitorcellen zijn,
kan het endotheel dan ook beter worden hersteld bij
eventuele beschadigingen.
P a g i n a 3 | 19
, 1.5. Welke fysiopathologische rol spelen bloedplaatjes en de hemostasecascade in het proces
van atherosclerose? Kader hierbij ook de belangrijkste antitrombotische behandelingen
zoals gebruikt bij atherosclerose.
Na het rupturen van een atherosclerotische plaque zal snel trombose plaatsvinden met als doel het
dichtmaken van de ruptuur. Echter heeft dit proces een averechts effect; de vorming van de
bloedklonter leidt tot verdere stenose en soms zelfs tot occlusie.
Bloedplaatjes die bij de locatie van de ruptuur zijn zullen
gaan binden aan het blootgestelde collageen en von
Willenbrand factor via glycoproteïnen (GPIb/IX en GPIa/IIa)
op hun celmembraan. Deze binding activeert een andere
glycoproteïne (GPIIb/IIa) welke fibrinogeen (of von
Willebrand factor) kan binden. Vervolgens kunnen
naburige bloedplaatjes zich aan deze bloedplaatje
verankeren, via het fibrinogeen en hun GPIIb/IIIa. Deze
bloedplaatjes zullen dan granules vrijstellingen welke
andere bloedplaatjes activeren. Het resultaat is een groot
netwerk van verankerede bloedplaatjes, of terwijl een
trombus, welke het letsel afsluiten.
In de context van atherosclerose leidt dit echter tot stenose of occlusie zoals eerder vermeld.
Doordat trombose dus een kritische rol speelt bij de verslechtering van de atherosclerotische plaque,
worden behandelingen gericht op dit proces benut. Deze zogenaamde anti-aggregantia zullen dus
trombusvorming tegengaan door ergens in te spelen op de trombosepathway. Volgende anti-
aggregantia worden gebruikt:
❥ Aspirine: inhibeert het COX enzyme welke zorgt voor de vorming van o.a. tromboxaan a2 die instaat
voor de activatie van bloedplaatjes
❥ Clopidogrel: bindt irreversibel met ADP receptoren op het bloedplaatje zonder deze te activeren
waardoor de verdere, door ADP geïnitialiseerde pathway niet plaatsvindt
P a g i n a 4 | 19
1.1. Beschrijf het verloop van atherosclerose.
0) Vaatwand is normaal en bevat geen afwijkingen
1) Vorming van neo-intima: excentrisch gelegen verdikking van meerdere cellagen die perfusie
volledig toelaat
2) Vorming van een atheros: stevige atheros ontstaat bevattende gelyseerde schuimcellen en vet
welke nog steeds perfusie toelaat
3) Vorming van een stabiele plaque: verdere groei van de neo-intima en atheros alsook
clustervorming van immuuncellen aan de schouderzones van de plaque met eventuele (positieve
of negatieve remodeling), de plaque is nog steeds stevig en perfusie is nog niet verstoord
4) Vorming van een onstabiele plaque: ruptuur van de vaatwand door het uitdunnen van de fibreuze
kap door lytische enzymen van immuuncellen uit de schouderzone, hierbij wordt snel een
trombus gevormd die de perfusie gedeeltelijk of volledig verstoord
0
1
3
2
4
1.2. Hoe gaat een atheroomplaque over van een stabiele fase naar een vulnerabele fase, en wat
zijn hiervan de mogelijke klinische gevolgen?
De accumulatie van immuuncellen in de schouderzone van de plaque zal leiden tot de vrijstelling van
lytische enzymen door de bovengenoemde immuuncellen welke zorgen voor de degradatie van de
fibreuze kap, een laag bestaande uit bindweefsel tussen het endotheel van de vaatwand en de plaque.
De progressieve verdunning van deze kap zal leiden tot het meer fragiel worden van de plaque met
ruptuur als gevolg. Deze ruptuur triggert trombose met verdere stenose en eventueel occlusie als
gevolg. Hierdoor zal de achterliggende weefsels weinig of geen bloed voorzien kunnen krijgen, met
hypoperfusie tot gevolg. Afhankelijk van de locatie kunnen volgende complicaties/aandoeningen
optreden: coronaire ischemische aandoeningen (bv. infarcten), cerebrovasculaire accidenten (i.e.
beroerte), nierinsufficiënties, aneurysmen met eventuele rupturen, arteriële insufficiënties.
P a g i n a 1 | 19
,1.3. Beschrijf de endotheliale controle van de vaattonus. Welke rol speelt het endotheel in de
pathogenese van atherosclerose?
Het endotheel is een belangrijke regulator voor vasomotriciteit dankzij de vrijstelling van NO. Een
normaal endotheel zal bij activatie door acetylcholine, NO vrijstellen welke inwerken op de
onderliggende gladde spiercellen en leiden tot vasodilatatie. Bij endotheliale dysfunctie, te wijten aan
onder andere een hoge bloeddruk, bepaalde toxische stoffen, hoge LDL-gehalte, zal het endotheel zijn
acetylcholine receptor verliezen. Het acetylcholine zal dan meteen inwerken op de gladde spieren en
zorgen voor vasoconstrictie i.p.v. vasodilatatie. Dit alles leidt tot een verhoogde proliferatie en migratie
van gladde spiercellen alsook de vorming van een pro-trombotisch milieu. Daarnaast scheidt een
dysfunctioneel endotheel ook chemokines uit, en expresseert het selectines die de aantrekking en
migratie van monocyten zullen veroorzaken. Zowel de vasoconstrictie, proliferatie en migratie van
gladde spiercellen, alsook de aantrekking en migratie van monocyten zullen mede instaan voor plaque
progressie en ruptuur.
P a g i n a 2 | 19
,1.4. Welke fysiopathologische rol spelen monocyten, macrofaag , T-lymfocyten en dendritische
cellen en stamcellen in het proces van atherosclerose?
1) Het endotheel bij de rekrutering van immuuncellen
Het dysfunctioneel endotheel zorgt voor de expressie van selectines en andere adhesiemoleculen
alsook de vrijstelling van chemokines. De chemokines zullen instaan voor de chemotaxis van
monocyten. De monocyten zullen dan via diapedese doorheen de endotheellaag migreren en
terechtkomen in de plaquezone (de tunica media), deze diapedese is continue; er is dus een
continue aanvoer van monocyten die worden aangeleverd in de plaque.
In de plaquezone zijn dendritische cellen en T-cellen welke door LDL zijn geactiveerd. Deze cellen
zullen de binnenkomende monocyten activeren en doen differentiëren tot macrofagen. De
macrofagen zullen hun fagocyterende functie uitoefenen op het LDL, en zich ermee volproppen
met vorming van schuimcellen, die al dan niet barsten. Naast het differentiëren van macrofagen,
zullen de T-cellen ook zorgen voor de migratie van gladde spiercellen en fibroblasten welke de
fibreuze kap zullen gaan vormen.
Zowel de accumulatie van schuimcellen alsook
spiercellen en fibroblasten zorgt voor het
verdikken van de plaque.
2) Het endotheel bij de herstel d.m.v. progenitorcellen
Het endotheel is een herstellend weefsel, dit wil
zeggen dat er reservecellen beschikbaar zijn om
beschadigd endotheel te herstellen. Deze cellen zijn
stamcellen genaamd endotheel progenitorcellen.
Als een patiënt met een progresserende plaque de
veroorzakende factor vermijdt en regelmatig
beweegt, dan kan hij de plaqueprogressie
stopzetten. Dit is enerzijds dus te wijten aan het feit
dat het endotheel herstellend is, maar anderzijds
ook aan het feit dat regelmatige beweging gelinkt is
aan het vergroten van de pool aan endotheel
progenitorcellen. Als er meer progenitorcellen zijn,
kan het endotheel dan ook beter worden hersteld bij
eventuele beschadigingen.
P a g i n a 3 | 19
, 1.5. Welke fysiopathologische rol spelen bloedplaatjes en de hemostasecascade in het proces
van atherosclerose? Kader hierbij ook de belangrijkste antitrombotische behandelingen
zoals gebruikt bij atherosclerose.
Na het rupturen van een atherosclerotische plaque zal snel trombose plaatsvinden met als doel het
dichtmaken van de ruptuur. Echter heeft dit proces een averechts effect; de vorming van de
bloedklonter leidt tot verdere stenose en soms zelfs tot occlusie.
Bloedplaatjes die bij de locatie van de ruptuur zijn zullen
gaan binden aan het blootgestelde collageen en von
Willenbrand factor via glycoproteïnen (GPIb/IX en GPIa/IIa)
op hun celmembraan. Deze binding activeert een andere
glycoproteïne (GPIIb/IIa) welke fibrinogeen (of von
Willebrand factor) kan binden. Vervolgens kunnen
naburige bloedplaatjes zich aan deze bloedplaatje
verankeren, via het fibrinogeen en hun GPIIb/IIIa. Deze
bloedplaatjes zullen dan granules vrijstellingen welke
andere bloedplaatjes activeren. Het resultaat is een groot
netwerk van verankerede bloedplaatjes, of terwijl een
trombus, welke het letsel afsluiten.
In de context van atherosclerose leidt dit echter tot stenose of occlusie zoals eerder vermeld.
Doordat trombose dus een kritische rol speelt bij de verslechtering van de atherosclerotische plaque,
worden behandelingen gericht op dit proces benut. Deze zogenaamde anti-aggregantia zullen dus
trombusvorming tegengaan door ergens in te spelen op de trombosepathway. Volgende anti-
aggregantia worden gebruikt:
❥ Aspirine: inhibeert het COX enzyme welke zorgt voor de vorming van o.a. tromboxaan a2 die instaat
voor de activatie van bloedplaatjes
❥ Clopidogrel: bindt irreversibel met ADP receptoren op het bloedplaatje zonder deze te activeren
waardoor de verdere, door ADP geïnitialiseerde pathway niet plaatsvindt
P a g i n a 4 | 19
