1. Farmacodynamiek
1.1. Inleiding
⩩ Geneesmiddelen (GM) kunnen verschillende vormen aannemen
⧙ Small molecule: compounds rond de 400 Da
⧙ Biologicals: hormonen en antilichamen
⩩ GM kunnen specifiek of niet-specifiek ingrijpen
⧙ Specifiek: binden op specifieke structuren zoals receptoren en kanalen waardoor er ook minder
ongewenste effecten zijn
⧙ Niet-specifiek: hebben een fysisch-chemische werking en er is veel van hen nodig (vb. antacida,
omsotische diuretica, actieve koolstof,...)
⧙ Er is zoiets als chemische en biologische specificiteit...
⧛ Chemische specificiteit: medicatie kan binden door specifieke moleculaire en ruimtelijke
oriëntatie, bij de minste veranderingen kan de binding verstoord worden
⧛ Biologische specificiteit: medicatie kan inwerken in bepaalde weefsels/milieu maar niet in
andere of daar een ander effect vertonen
⩩ Voorbeeld van GM: inhibitor van zuursecretie (tegen maagzuur)
⧙ Verschillende soorten te onderscheiden met elks een eigen werking
⧙ HISTAMINE H2-R BLOKKERS zullen de histamine receptor blokkeren op de parietaalcel waardoor
histamine de aanmaak van zuur in de parietaalcel niet kan stimuleren
⧙ PROTONENPOMPREMMERS (PPI) BLOKKEREN de protonpomp die de protonen van uit de parietaalcel
pompt
⧙ ANTACIDA zijn zouten (zoals bv. NAHCO3) welke reageren met het zuur en deze neutraliseren
⧙ SUKRAFLAT is een polymeer dat een beschermende laag vormt op de maagwand om hem te
beschermen
⧙ ALGINAT is een polymeer dat zweeft in de maag en de slokdarmopening scheidt van het maagzuur
1.2. Receptoren classificatie
1. G-proteïne gekoppelde receptor (GPCR)
2. Enzyme/kinase-gekoppelde receptor
3. Intracellulaire/nucleaire receptor
4. Ion-kanaal gekoppelde/ionotrofe receptor
Pagina 1 | 97
,① G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR)
1. GS-subunit: zorgt voor relaxatie in de gladde
spiercel
⧙ Te vinden bij β2-receptoren
⧙ Activeert adenylaat cyclase welke cAMP
produceert
⧙ cAMP zal het actine-myosine complex
gaan inhiberen en zorgt voor relaxatie
⧙ In neuronen en skeletspieren zal het
zorgen voor contractie door de influx van
Ca2+ te stimuleren
2. Gq-subunit: zorgt voor contractie in de gladde spiercel
⧙ Te vinden bij de α1-receptor
⧙ Stimuleert PLC welke PIP2 klieft tot DAG en IP3, het laatste gaat binden aan Ca2+-kanalen en zorgen
voor de vrijstelling ervan vanuit het sarcoplasmatisch reticulum
⧙ Influx van Ca2+ veranderd de Vm en zorgt dat andere Ca2+-kanalen openen
⧙ Deze Ca2+ bindt dan aan actine-myosine complex en zorgt voor contractie
3. Gi-subunit: zorgt voor contractie in de gladde spiercel
⧙ Gaat de activiteit van adenylaat cyclase inhiberen waardoor er geen cAMP wordt geproduceerd
⧙ Minder cAMP betekent minder inhibitie op het actine-myosine complex
⧙ Gevolg is dat de spier contraheert
② Tyrosine kinase receptoren
⩩ Na binding van het ligand treedt dimerisatie
op en de kinase domeinen fosforyleren
elkaar (cross-phosphorylation)
⩩ Kinase domeinen zullen actief zijn en dan IC
eiwitten rekruteren en hen gaan fosfyleren en
zo een downstreams pathway activeren
⩩ Zorgen voor downstreamse activatie van
transcriptie
⩩ Zijn vaak betrokken bij inflammatoire
pathways en celgroei
⩩ GM die deze targeten hebben achtervoegsel “-nibs”
③ Nucleaire receptoren
⩩ Liganden zijn vaak cholesterol-derivaten zoals
glucocorticoïden welke rechtsreeks door het
membraan kunnen diffunderen en binden aan
de receptor
⩩ Na binding komt de receptor los van het
inactiverend complex en transloceert hij naar
de nucleus
⩩ In de nucleus bindt het aan zijn target gen (een
respons-element) rechtsreeks of via
transcriptiefactoren en zorgt hij voor activatie
of inhibitie van transcriptie
Pagina 2 | 97
,1.3. Receptorinteracties
⩩ Agonisten hebben affiniteit voor de
ligandbindingsplaats EN kunnen een effect
teweegbrengen uit de receptor (downstreams
signaling)
⩩ Antagonisten hebben een affiniteit voor de
ligandbindingsplaats maar kunnen GEEN effect
teweegbrengen uit de receptor
① Agonistische binding
Farmcodynamica van agonistische bindingen
⩩ Als een agonist (A) bindt aan een receptor (R) dan wordt een agonist-receptor (AR) complex
gevormd
⧙ De mate waarmee de receptor en agonist associëren tot een
complex wordt weergegeven door k+1
⧙ De mate waarmee de receptor en agonist dissociëren tot een
complex wordt weergegeven door k-1
⧙ De dissociatieconstante geeft de mate weer waarmee het complex
uiteen valt en wordt weergegeven door KA = k-1/k+1
⧙ Het aantal gebonden receptor wordt weergegeven door NA
⧙ Het aantal vrije receptoren is dan het totaal aantal receptor (Ntot) min
NA: (Ntot-NA)
⧙ PA geeft de bezettingsgraad weer en is NA/Ntot of XA/(XA+KA) = Hill-Langmuir vergelijking
⩩ Bij evenwicht is de concentratie medicatie (XA) omgekeerd evenredig met KA
⧙ Als XA ⇡ dan zal KA ⇣
⧙ Bij heel lage KA zal deze verwaarloosbaar zijn en dan zal PA gelijk zijn aan XA/XA of 1 (100%)
⧛ Als er geen dissociatie is dan zijn alle receptoren bezet en is de bezettingsgraad dus 100%
⧙ Als XA = KA dan is PA gelijk aan 0,5 (50%) dus KA is de concentratie waarbij 50% van de receptoren
bezet zijn
⧙ De Hill-Langmuir vergelijking kan worden uitgezet in een grafiek waar we ook waarnemen dat bij
stijgende XA (drug concentration) we komen bij een bezetting (occupancy) van 100% (want XA en KA
zijn omgekeerd evenredig dus XA ⇡ dan zal KA ⇣ tot hij verwaarloosbaar is)
⧙ De grafiek kan worden getransformeerd tot een log-schaal voor nauwkeurigere afmeting door
bredere range
Pagina 3 | 97
, Meten van het effect van agonisten
⩩ Via biologische of cellulaire assay
⩩ Stukje bloedvat zit in een orgaanbad en een agonist wordt toegediend waarna het effect
(elektrische activiteit) wordt gemeten met een transducer
⩩ Vb.: toediening van ATP, na een bepaalde concentratie zal het bloedvat gaan relaxeren en als je dit
vergelijkt met de concentratie voor het effect kan je een percentage bekomen
Concentratie-antwoord curve
⩩ De effectiviteit/efficaciteit wordt weergegeven door de
Emax en zegt iets over het maximum effect
⩩ De potentie is de concentratie waarbij er 50% effect is
en wordt weergegeven door de EC50
⩩ De pD2 is de -log(EC50): hoe hoger de pD2, hoe
potenter een molecule wat betekent dat er een lagere
concentratie nodig is om 50% effect te bereiken (dus
een lage EC50)
⩩ Bij een partiële agonist zal de bij de EC50 van de volledige agonist geen 50%
effect hebben maar 25% effect, de partiële agonist zal dus bij een hogere
concentratie pas zijn EC50 bereiken (en dus een lagere potentie hebben dan
de volledige agonist)
⩩ Vaak is de EC50 kleiner dan de KA dan is er een receptorreserve; niet alle
receptoren zijn nodig om een volledige effect te bekomen
⩩ Om een perfecte koppeling te hebben moet je bij een occupantie van 0,5
ook een respons hebben van 0,5
⩩ Is de EC50 nu gelijk aan 50% bezettingsgraad (PA = 0.5)?
⧙ De bezettingsgraad werd gegeven door XA/(XA+KA)
⧙ Bij PA = 0,5 was XA = KA
⧙ Het effect (respons) wordt gegeven door ∫ Ntot ⋅ ε ⋅ (XA/(XA+KA)
⩩ De therapeutische index (TI) geeft de marge
weer van concentraties waarin een
medicatie veilig kan worden gebruikt
⧙ Onder de therapeutische index bekom je een ontoereikend effect
⧙ Boven de therapeutische index bekom je toxiciteit met nevenwerkingen
⧙ Je wilt een zo groot mogelijke therapeutische index zodat intoxificatie niet snel optreedt (en pas bij
een veel grotere dosis)
⧙ De steilheid van de curve geeft ook weer hoe snel de ED100 (dosage die effectief is bij 100% van de
patiënten werkt) wordt bereikt bij verschillende dosissen
⧛ Een niet-steile curve = de ED100 wordt pas bereikt bij hoge dosissen
⧛ Een steile-curve = de ED100 wordt al bereikt bij lage dosissen
⧙ Medicatie met een nauwe TI moet nauw worden gemonitord a.d.h.v. een plasmaconcentratie zodat
de uiterste grens van de TI niet wordt overschreden en er toxiciteit optreedt
Pagina 4 | 97
1.1. Inleiding
⩩ Geneesmiddelen (GM) kunnen verschillende vormen aannemen
⧙ Small molecule: compounds rond de 400 Da
⧙ Biologicals: hormonen en antilichamen
⩩ GM kunnen specifiek of niet-specifiek ingrijpen
⧙ Specifiek: binden op specifieke structuren zoals receptoren en kanalen waardoor er ook minder
ongewenste effecten zijn
⧙ Niet-specifiek: hebben een fysisch-chemische werking en er is veel van hen nodig (vb. antacida,
omsotische diuretica, actieve koolstof,...)
⧙ Er is zoiets als chemische en biologische specificiteit...
⧛ Chemische specificiteit: medicatie kan binden door specifieke moleculaire en ruimtelijke
oriëntatie, bij de minste veranderingen kan de binding verstoord worden
⧛ Biologische specificiteit: medicatie kan inwerken in bepaalde weefsels/milieu maar niet in
andere of daar een ander effect vertonen
⩩ Voorbeeld van GM: inhibitor van zuursecretie (tegen maagzuur)
⧙ Verschillende soorten te onderscheiden met elks een eigen werking
⧙ HISTAMINE H2-R BLOKKERS zullen de histamine receptor blokkeren op de parietaalcel waardoor
histamine de aanmaak van zuur in de parietaalcel niet kan stimuleren
⧙ PROTONENPOMPREMMERS (PPI) BLOKKEREN de protonpomp die de protonen van uit de parietaalcel
pompt
⧙ ANTACIDA zijn zouten (zoals bv. NAHCO3) welke reageren met het zuur en deze neutraliseren
⧙ SUKRAFLAT is een polymeer dat een beschermende laag vormt op de maagwand om hem te
beschermen
⧙ ALGINAT is een polymeer dat zweeft in de maag en de slokdarmopening scheidt van het maagzuur
1.2. Receptoren classificatie
1. G-proteïne gekoppelde receptor (GPCR)
2. Enzyme/kinase-gekoppelde receptor
3. Intracellulaire/nucleaire receptor
4. Ion-kanaal gekoppelde/ionotrofe receptor
Pagina 1 | 97
,① G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR)
1. GS-subunit: zorgt voor relaxatie in de gladde
spiercel
⧙ Te vinden bij β2-receptoren
⧙ Activeert adenylaat cyclase welke cAMP
produceert
⧙ cAMP zal het actine-myosine complex
gaan inhiberen en zorgt voor relaxatie
⧙ In neuronen en skeletspieren zal het
zorgen voor contractie door de influx van
Ca2+ te stimuleren
2. Gq-subunit: zorgt voor contractie in de gladde spiercel
⧙ Te vinden bij de α1-receptor
⧙ Stimuleert PLC welke PIP2 klieft tot DAG en IP3, het laatste gaat binden aan Ca2+-kanalen en zorgen
voor de vrijstelling ervan vanuit het sarcoplasmatisch reticulum
⧙ Influx van Ca2+ veranderd de Vm en zorgt dat andere Ca2+-kanalen openen
⧙ Deze Ca2+ bindt dan aan actine-myosine complex en zorgt voor contractie
3. Gi-subunit: zorgt voor contractie in de gladde spiercel
⧙ Gaat de activiteit van adenylaat cyclase inhiberen waardoor er geen cAMP wordt geproduceerd
⧙ Minder cAMP betekent minder inhibitie op het actine-myosine complex
⧙ Gevolg is dat de spier contraheert
② Tyrosine kinase receptoren
⩩ Na binding van het ligand treedt dimerisatie
op en de kinase domeinen fosforyleren
elkaar (cross-phosphorylation)
⩩ Kinase domeinen zullen actief zijn en dan IC
eiwitten rekruteren en hen gaan fosfyleren en
zo een downstreams pathway activeren
⩩ Zorgen voor downstreamse activatie van
transcriptie
⩩ Zijn vaak betrokken bij inflammatoire
pathways en celgroei
⩩ GM die deze targeten hebben achtervoegsel “-nibs”
③ Nucleaire receptoren
⩩ Liganden zijn vaak cholesterol-derivaten zoals
glucocorticoïden welke rechtsreeks door het
membraan kunnen diffunderen en binden aan
de receptor
⩩ Na binding komt de receptor los van het
inactiverend complex en transloceert hij naar
de nucleus
⩩ In de nucleus bindt het aan zijn target gen (een
respons-element) rechtsreeks of via
transcriptiefactoren en zorgt hij voor activatie
of inhibitie van transcriptie
Pagina 2 | 97
,1.3. Receptorinteracties
⩩ Agonisten hebben affiniteit voor de
ligandbindingsplaats EN kunnen een effect
teweegbrengen uit de receptor (downstreams
signaling)
⩩ Antagonisten hebben een affiniteit voor de
ligandbindingsplaats maar kunnen GEEN effect
teweegbrengen uit de receptor
① Agonistische binding
Farmcodynamica van agonistische bindingen
⩩ Als een agonist (A) bindt aan een receptor (R) dan wordt een agonist-receptor (AR) complex
gevormd
⧙ De mate waarmee de receptor en agonist associëren tot een
complex wordt weergegeven door k+1
⧙ De mate waarmee de receptor en agonist dissociëren tot een
complex wordt weergegeven door k-1
⧙ De dissociatieconstante geeft de mate weer waarmee het complex
uiteen valt en wordt weergegeven door KA = k-1/k+1
⧙ Het aantal gebonden receptor wordt weergegeven door NA
⧙ Het aantal vrije receptoren is dan het totaal aantal receptor (Ntot) min
NA: (Ntot-NA)
⧙ PA geeft de bezettingsgraad weer en is NA/Ntot of XA/(XA+KA) = Hill-Langmuir vergelijking
⩩ Bij evenwicht is de concentratie medicatie (XA) omgekeerd evenredig met KA
⧙ Als XA ⇡ dan zal KA ⇣
⧙ Bij heel lage KA zal deze verwaarloosbaar zijn en dan zal PA gelijk zijn aan XA/XA of 1 (100%)
⧛ Als er geen dissociatie is dan zijn alle receptoren bezet en is de bezettingsgraad dus 100%
⧙ Als XA = KA dan is PA gelijk aan 0,5 (50%) dus KA is de concentratie waarbij 50% van de receptoren
bezet zijn
⧙ De Hill-Langmuir vergelijking kan worden uitgezet in een grafiek waar we ook waarnemen dat bij
stijgende XA (drug concentration) we komen bij een bezetting (occupancy) van 100% (want XA en KA
zijn omgekeerd evenredig dus XA ⇡ dan zal KA ⇣ tot hij verwaarloosbaar is)
⧙ De grafiek kan worden getransformeerd tot een log-schaal voor nauwkeurigere afmeting door
bredere range
Pagina 3 | 97
, Meten van het effect van agonisten
⩩ Via biologische of cellulaire assay
⩩ Stukje bloedvat zit in een orgaanbad en een agonist wordt toegediend waarna het effect
(elektrische activiteit) wordt gemeten met een transducer
⩩ Vb.: toediening van ATP, na een bepaalde concentratie zal het bloedvat gaan relaxeren en als je dit
vergelijkt met de concentratie voor het effect kan je een percentage bekomen
Concentratie-antwoord curve
⩩ De effectiviteit/efficaciteit wordt weergegeven door de
Emax en zegt iets over het maximum effect
⩩ De potentie is de concentratie waarbij er 50% effect is
en wordt weergegeven door de EC50
⩩ De pD2 is de -log(EC50): hoe hoger de pD2, hoe
potenter een molecule wat betekent dat er een lagere
concentratie nodig is om 50% effect te bereiken (dus
een lage EC50)
⩩ Bij een partiële agonist zal de bij de EC50 van de volledige agonist geen 50%
effect hebben maar 25% effect, de partiële agonist zal dus bij een hogere
concentratie pas zijn EC50 bereiken (en dus een lagere potentie hebben dan
de volledige agonist)
⩩ Vaak is de EC50 kleiner dan de KA dan is er een receptorreserve; niet alle
receptoren zijn nodig om een volledige effect te bekomen
⩩ Om een perfecte koppeling te hebben moet je bij een occupantie van 0,5
ook een respons hebben van 0,5
⩩ Is de EC50 nu gelijk aan 50% bezettingsgraad (PA = 0.5)?
⧙ De bezettingsgraad werd gegeven door XA/(XA+KA)
⧙ Bij PA = 0,5 was XA = KA
⧙ Het effect (respons) wordt gegeven door ∫ Ntot ⋅ ε ⋅ (XA/(XA+KA)
⩩ De therapeutische index (TI) geeft de marge
weer van concentraties waarin een
medicatie veilig kan worden gebruikt
⧙ Onder de therapeutische index bekom je een ontoereikend effect
⧙ Boven de therapeutische index bekom je toxiciteit met nevenwerkingen
⧙ Je wilt een zo groot mogelijke therapeutische index zodat intoxificatie niet snel optreedt (en pas bij
een veel grotere dosis)
⧙ De steilheid van de curve geeft ook weer hoe snel de ED100 (dosage die effectief is bij 100% van de
patiënten werkt) wordt bereikt bij verschillende dosissen
⧛ Een niet-steile curve = de ED100 wordt pas bereikt bij hoge dosissen
⧛ Een steile-curve = de ED100 wordt al bereikt bij lage dosissen
⧙ Medicatie met een nauwe TI moet nauw worden gemonitord a.d.h.v. een plasmaconcentratie zodat
de uiterste grens van de TI niet wordt overschreden en er toxiciteit optreedt
Pagina 4 | 97
