Mogelijke examenvragen Algemene en Experimentele Oncologie volledig uitgewerkt

MOGELIJKE EXAMENVRAGEN ONCOLOGIE
HOE KAN EEN WILDTYPE ONCOGEN OMGEZET WORDEN TOT EEN
TRANSFORMEREND ONCOGEN ?
Eiwitproducten van WT oncogenen hebben een belangrijke rol in normale celgroei en
differentiatie

- Groeifactoren en hun signaaltransductiepathways
- Cytoplasmatische adaptorproteïnen
- GTP-uitwisselingsfactoren
- Cytoplasmatische serine- of threoninekinasen
- Transcriptiefactoren
- Eiwitten die beschermen tegen apoptose

Oncogenen vormen pas een probleem als ze constitutief geactiveerd worden: 4
manieren.

Puntmutaties

- Mutaties in RAS
o Missense mutaties in RAS: 1 codon verandert  positie 12, 13 of 61
o RAS eiwitten sterk geconserveerd, via lipidenstaart veranderk in
cytoplasmatische zijde celmembraan  regulatie via GTPase
o Normaal: GF bindt aan receptor  dimerisatie 2 receptoren  IC
fosforylatie en activatie van receptor  activatie van Ras: Ras-GTP stuurt
pathways aan
 RAF-MEK-ERK1/2 pathway
 B-RAF in maligne melanomen
 PI3K-AKT pathway
 PI3K: ovariumcarcinoom
 AKT: lymfoom
 PTEN: humane kankers (TSG)
 Rac/Rho-GTPase pathway  motiliteit en invasie
o Bij mutatie: substitutie van AZ cruciaal voor GTPase activiteit  afname
GTPase activiteit  constitutieve activatie van Ras, niet afhankelijk van
binding groeifactor
- Mutaties in FLT3
o Cytokinereceptor op bepaalde immuuncellen en hematopoetische
precursoren
o Activeert downstream overlevingspathways
o Leukemie
o Mutaties:
 Interne tandemduplicaties  spontane dimerisatie en activatie
(juxtamedullair domein)
 Missense mutaties in tyrosinekinasedomein
 Overexpressie van de receptor  constitutieve activatie

Translocatie  deregulatie van transcriptie

, - Translocatie van intact oncogen naar andere regio  onder controle van andere
enhancer/promotor
- Bv burkitt lymfoom (snel delende kleincellige tumor van b cellen): overexpressie
van CMYC (enkel bij aandrijven celcyclus)
o MYC-gen: chr 8  chr 14: onder controle van immunoglobuline promotor 
constitutief actief in Bcellen  overexpressie van MYC: celcyclus
voortdurend aangedreven

Amplificatie van oncogenen

- Normaal 2 exemplaren van cellulair oncogen  extra kopieën door amplificatie:
normaal oncogen maar overexpressie (RNA en proteïne stijgen)
- Genetische mechanismen
o Homogeneously stained region: multiple replicatie van gen op
chromosomale regio van oncogene  verlenging van arm chromosoom
o Double minutes: genamplificatie om meerdere extra-chromosomale
partikels (double minutes)  repliceren onafhankelijk  at random
verdeeld over de dochtercellen
- Overexpressie van receptoren voor GF komt vaak voor  gevoeliger voor lagere
conc GF  spontane dimerisatie en activatie onafhankelijk van ligandbinding
o HER2/NEU (borstcarcinoom)  mAb kan binden en inhiberen (Herceptin)
o NMYC (gevorderde neuroblastomen): vaak als double minuten

Vorming van fusiegenen en fusieproteïnen

- Translocaties in coding regions van genen  fusie van leesramen van betrokken
genen  vorming van hybride fusietranscripten en fusieproteïnen met gewijzigde
biologische activiteit
o Coderend voor constitutief actieve tyrosinekinaasen
o Coderend voor transcriptiefactoren (proliferatie/cyclus/overleving
stimuleren)
- Bv BCR-ABL-1 eiwit bij CML (Philadelphia chromosoom): chr 9  22
o Constitutief actief tyrosinekinase
o RAS- en PI3K- pathways aangedreven
o Imatinib  competitieve inhibitor ATP voor binding met BCR-ABL-1 kinase
- Maar: slapende philadelphia positieve stamcellen in beenmerg kunnen ongevoelig
zijn voor imatinib  recidief of progressie

, WAT IS KANKER EN WAT ZIJN DE 14 HALLMARKS VAN KANKER?
Kanker is ongecontroleerde autonome groei van cellen (neoplastische groei) waarbij
cellen onafhankelijk van normale groeisignalen prolifereren, invasief gedrag vertonen en
metastases kunnen vormen. Het is een kwaadaardige tumor die cellen ontleent in
organen waar ze in voorkomen. Het proces is irreversibel. Het is een meerstapsproces
waarbij normale cellen transformeren via opstapeling van mutaties.

1. Zelfvoorzienend in groeifactoren
a. Autocriene stimulatie van proliferatie: zelf GF produceren
b. Stimuleren van dichtbijzijnde stromale cellen voor GF productie
c. Upregulatie van oppervlaktereceptoren  hypergevoelig
d. Constitutieve activatie van downstream signaaltransductie bv RAS eiwit
2. Ongevoelig voor groeiremmende signalen
a. TSG zoals p53 en pRB zorgen voor een rem op groei (celcyclus stilgelegd 
fouten in DNA herstellen en als dat niet lukt in apoptose of senescentie
gaan)
b. Loss of function mutaties in de TSG  omzeilen van negatieve regulatie
3. Vermijden van celdood/apoptose
a. Apoptose is een gereguleerd proces van geprogrammeerde celdood 
bescherming
b. Intrinsieke pathway (mitochondriaal) en extrinsieke pathway (death
receptor induced)  initiatorfase, regulatiefase en executiefase (caspasen)
c. P53 is sensor voor schade van DNA en kan apoptose induceren (pro-AP
signalen zoals NOXA en PUMA)
d. Normaal apoptose induceren via:
i. P53
ii. Onvoldoende signalen van overlevingsfactoren
iii. Hyperactieve signaling door bepaalde oncogenen (MYC)
e. Tumorcellen:
i. Verlies van p53
ii. Opregulatie van anti apoptotise signalen zoals Bcl-2 familie
iii. Downregulatie van survival factoren en pro apoptotische signalen
zoals Bax
4. Onbeperkte celdeling (immortalisatie)
a. Beperkt aantal celdelingen  senescentie of crisi
b. Kankercellen immortalisatie: telomerase-expressie  geen end to end
fusions om dicentrisch chromosoom te creëren wat tot crisis zou leiden