HC 02: Pre-synaptopathiën
Synaptopathieën zijn neurologische en psychiatrische aandoeningen waarbij de synaps primair aangedaan is. Dit kan zowel pre- als
postsynaptisch zijn.
Voorbeelden van aandoeningen waarin synaptische dysfunctie een rol speelt: epilepsie, autism spectrum disorder (ASD), ADHD, schizofrenie,
bipolaire stoornis, fragiele-X syndroom, intellectuele beperkingen, en neurodegeneratieve ziekten (bv. Alzheimer, Huntington)
Kernidee: Veel van deze aandoeningen delen overlappende genetische oorzaken, met name genen die coderen voor:
• synaptische vesicle (SV) fusie
• recycling
• calciumkanalen
• actieve zone-eiwitten
Genetische oorzaken: monogenetisch versus polygenetisch
• Monogenetische aandoeningen:
o Eén aangedaan gen (coderend gebied, promoter of enhancer)
o Vaak early onset
o Vaak ernstige fenotypes
o Familiaal
o ± 1–5% van alle gevallen
o Analyse: linkage analysis, next-generation sequencing (families)
o Voorbeelden: STXBP1-mutaties (Munc18) en SCN1A (Na⁺-kanaal)
• Polygenetische aandoeningen:
o Meerdere genen dragen bij
o Vaak late onset
o Idiopathisch (geen duidelijke oorzaak)
o Analyse: GWAS (cases vs controls)
• SNPs en CNVs:
o Beide dragen bij aan risico op epilepsie en migraine
o SNPs: single nucleotide polymorphisms (1 base verschillend tussen individuen)
o CNVs: copy number variants (deleties of duplicaties van grotere DNA-segmenten)
Epilepsie als presynaptische aandoening:
• Epileptische aanval = “(Long duration) hypersynchronous neuronal activity”
• Epilepsie = één aanval met de verwachting dat er meerdere zullen volgen
o Oorzaken epilepsie: hersenletsel, hersentumor, beroerte, infectie, complicaties bij geboorte, genetisch en idiopathisch
o Status epilepticus: aanval ≥ 5 minuten
• EEG: lage frequenties (delta-golven 0,5-4 Hz) → synchroon vuren van grote neuronpopulaties
o Tijdens epilepsie: abnormale pieken, golven of piek-golfcomplexen → overmatige hersenactiviteit
GWAS naar epilepsie:
• KCNT1: Calcium-activated kalium kanaal
• STXBP1: Syntaxin Binding Protein 1(=Munc18)
• SCN2A, SCN1A & SCN8A: Voltage-gated Na+ kanalen
• PCDHA: Protocadherin
• GABRB3: GABA-A receptor sub-β3
Epilepsie = channelopathy:
Epilepsie wordt vaak aangeduid als channelopathy, omdat mutaties in ionkanalen centrale oorzaken zijn:
• Voltage-gated Na⁺-kanalen (SCN1A, SCN2A, SCN8A)
• Voltage-gated K⁺-kanalen (KCNT1)
• Ca²⁺-kanalen (CACNA1A)
Deze kanalen bepalen: actiepotentiaalvorm, presynaptische Ca²⁺-influx en neurotransmitterafgifte
1|Page
,Synaptische eiwitten bij epilepsie:
Naast kanalen zijn presynaptische machinerie-eiwitten cruciaal:
• Munc18 / STXBP1 (priming & SNARE-stabilisatie)
• SNARE-complex (syntaxin, SNAP25, synaptobrevin)
• Dynamin-1 (endocytose)
• Synapsin (vesicle-mobilisatie)
• Skywalker / TBC1D24 (endosomale recycling)
Mutaties hierin leiden tot: verstoorde vesicle pools, te hoge of te lage release probability en netwerk-hyperexcitabiliteit
Klinische typen epileptische aanvallen: Primaire gegeneraliseerde aanvallen
Geen lokaal begin; beide hemisferen zijn vanaf het begin betrokken
A. Tonisch-clonische aanval (grand mal):
Deze aanval bestaat uit twee duidelijk te onderscheiden fasen:
1. Tonische fase:
• Gekenmerkt door spierkrampen en langdurige spiercontracties
• Neurotransmitterbalans:
o Hoge NMDA-receptoractiviteit
o Lage GABA-activiteit
• Gevolg: sterke excitatie en verlies van vrijwillige spiercontrole
2. Clonische fase:
• Gekenmerkt door ritmische spiercontracties en -ontspanningen
• Neurotransmitterbalans:
o Geen NMDA-activiteit
o Hoge GABA-activiteit
o Hoge GABA → lage AMPA-gemedieerde excitatie
• Gevolg: ritmische spasmen in plaats van continue contractie
Rol van de thalamus:
• De thalamus is cruciaal bij primaire gegeneraliseerde aanvallen
• Reden:
o De thalamus heeft wijdverspreide connecties met vrijwel de gehele cortex
o Hierdoor kan pathologische activiteit zich snel en bilateraal verspreiden
B. Absence-aanval (petit mal):
• Duur: meestal ± 10 seconden
• Klinisch: kortdurend bewustzijnsverlies zonder motorische convulsies
• EEG-kenmerken:
o Delta-golven (0,5–4 Hz)
o Activiteit zichtbaar in alle EEG-kanalen (gegeneraliseerd)
• Belangrijk kenmerk:
o De aanval stopt abrupt en spontaan
o Geen postictale fase
• Mechanistisch:
o Abnormale thalamo-corticale oscillaties
o Snelle synchronisatie en desynchronisatie van grote neuronpopulaties
C. Atonische aanval:
• Plotseling verlies van spiertonus
• Leidt vaak tot vallen (“drop attacks”)
• Duur kort; herstel snel
2|Page
, Klinische typen epileptische aanvallen: Focale / partiële aanvallen
Beginnen in één specifiek hersengebied
A. Simpele focale aanvallen (bewustzijn intact):
1. Gelokaliseerde motorische aanval: spieractiviteit in een beperkte lichaamsregio
2. Motorische aanval met uitbreiding: progressie langs de primaire motorcortex (Jacksonian march)
3. Sensorische aanvallen: somatosensorisch, visueel, auditief, olfactorisch of vestibulair
4. Psychische aanvallen: gedwongen gedachten, angst, woede, déjà-vu
5. Autonome aanvallen: nzweten, speekselvloed, hartkloppingen, pupilveranderingen
B. Complexe focale aanvallen (bewustzijn veranderd):
• Zelfde symptomatologie als bij simpele focale aanvallen
• Maar met:
o Verminderd of afwezig bewustzijn
o Automatische bewegingen (automatisme)
o Postictale verwardheid
Klinische typen epileptische aanvallen: Focale aanvallen die evolueren naar gegeneraliseerde aanvallen
Secundaire generalisatie
• Start als:
o Simpele focale aanval (IIA)
o of complexe focale aanval (IIB)
• Breidt zich vervolgens uit over de cortex
• Eindigt in een gegeneraliseerde tonisch-clonische (grand mal) aanval
Presynaptische zenuwuiteinden:
Structuur bepaalt release-snelheid, betrouwbaarheid en plasticiteit.
• Structuur:
o Grote aantallen synaptische vesicles
o Veel mitochondriën (ATP + Ca²⁺ buffering)
o Actieve zones
o Voltage-gated calciumkanalen
• Variatie in terminals:
o Kleine centrale synapsen
o Grote terminals met meerdere actieve zones
o Neuromusculaire eindplaat
o Ribbon synapses (retina, haarcellen)
Model-synapsen in modelsystemen:
• Drosophila NMJ: genetisch sterk, visueel goed
• Rat NMJ: klassieke quantal analyses
• Calyx of Held: grote synaps → directe presynaptische metingen
• Zebravis/retina: live imaging, ribbon synapses
Elektrofysiologie:
• Patch-clamp:
o Cell-attached: niet-invasief
o Whole-cell: cytoplasma continu met pipet
• Voltage clamp vs current clamp:
o Voltage clamp: meet stromen (EPSC, IPSC) → postsynaptisch
o Current clamp: meet potentialen (AP, EPSP, IPSP) → presynaptisch
3|Page
Synaptopathieën zijn neurologische en psychiatrische aandoeningen waarbij de synaps primair aangedaan is. Dit kan zowel pre- als
postsynaptisch zijn.
Voorbeelden van aandoeningen waarin synaptische dysfunctie een rol speelt: epilepsie, autism spectrum disorder (ASD), ADHD, schizofrenie,
bipolaire stoornis, fragiele-X syndroom, intellectuele beperkingen, en neurodegeneratieve ziekten (bv. Alzheimer, Huntington)
Kernidee: Veel van deze aandoeningen delen overlappende genetische oorzaken, met name genen die coderen voor:
• synaptische vesicle (SV) fusie
• recycling
• calciumkanalen
• actieve zone-eiwitten
Genetische oorzaken: monogenetisch versus polygenetisch
• Monogenetische aandoeningen:
o Eén aangedaan gen (coderend gebied, promoter of enhancer)
o Vaak early onset
o Vaak ernstige fenotypes
o Familiaal
o ± 1–5% van alle gevallen
o Analyse: linkage analysis, next-generation sequencing (families)
o Voorbeelden: STXBP1-mutaties (Munc18) en SCN1A (Na⁺-kanaal)
• Polygenetische aandoeningen:
o Meerdere genen dragen bij
o Vaak late onset
o Idiopathisch (geen duidelijke oorzaak)
o Analyse: GWAS (cases vs controls)
• SNPs en CNVs:
o Beide dragen bij aan risico op epilepsie en migraine
o SNPs: single nucleotide polymorphisms (1 base verschillend tussen individuen)
o CNVs: copy number variants (deleties of duplicaties van grotere DNA-segmenten)
Epilepsie als presynaptische aandoening:
• Epileptische aanval = “(Long duration) hypersynchronous neuronal activity”
• Epilepsie = één aanval met de verwachting dat er meerdere zullen volgen
o Oorzaken epilepsie: hersenletsel, hersentumor, beroerte, infectie, complicaties bij geboorte, genetisch en idiopathisch
o Status epilepticus: aanval ≥ 5 minuten
• EEG: lage frequenties (delta-golven 0,5-4 Hz) → synchroon vuren van grote neuronpopulaties
o Tijdens epilepsie: abnormale pieken, golven of piek-golfcomplexen → overmatige hersenactiviteit
GWAS naar epilepsie:
• KCNT1: Calcium-activated kalium kanaal
• STXBP1: Syntaxin Binding Protein 1(=Munc18)
• SCN2A, SCN1A & SCN8A: Voltage-gated Na+ kanalen
• PCDHA: Protocadherin
• GABRB3: GABA-A receptor sub-β3
Epilepsie = channelopathy:
Epilepsie wordt vaak aangeduid als channelopathy, omdat mutaties in ionkanalen centrale oorzaken zijn:
• Voltage-gated Na⁺-kanalen (SCN1A, SCN2A, SCN8A)
• Voltage-gated K⁺-kanalen (KCNT1)
• Ca²⁺-kanalen (CACNA1A)
Deze kanalen bepalen: actiepotentiaalvorm, presynaptische Ca²⁺-influx en neurotransmitterafgifte
1|Page
,Synaptische eiwitten bij epilepsie:
Naast kanalen zijn presynaptische machinerie-eiwitten cruciaal:
• Munc18 / STXBP1 (priming & SNARE-stabilisatie)
• SNARE-complex (syntaxin, SNAP25, synaptobrevin)
• Dynamin-1 (endocytose)
• Synapsin (vesicle-mobilisatie)
• Skywalker / TBC1D24 (endosomale recycling)
Mutaties hierin leiden tot: verstoorde vesicle pools, te hoge of te lage release probability en netwerk-hyperexcitabiliteit
Klinische typen epileptische aanvallen: Primaire gegeneraliseerde aanvallen
Geen lokaal begin; beide hemisferen zijn vanaf het begin betrokken
A. Tonisch-clonische aanval (grand mal):
Deze aanval bestaat uit twee duidelijk te onderscheiden fasen:
1. Tonische fase:
• Gekenmerkt door spierkrampen en langdurige spiercontracties
• Neurotransmitterbalans:
o Hoge NMDA-receptoractiviteit
o Lage GABA-activiteit
• Gevolg: sterke excitatie en verlies van vrijwillige spiercontrole
2. Clonische fase:
• Gekenmerkt door ritmische spiercontracties en -ontspanningen
• Neurotransmitterbalans:
o Geen NMDA-activiteit
o Hoge GABA-activiteit
o Hoge GABA → lage AMPA-gemedieerde excitatie
• Gevolg: ritmische spasmen in plaats van continue contractie
Rol van de thalamus:
• De thalamus is cruciaal bij primaire gegeneraliseerde aanvallen
• Reden:
o De thalamus heeft wijdverspreide connecties met vrijwel de gehele cortex
o Hierdoor kan pathologische activiteit zich snel en bilateraal verspreiden
B. Absence-aanval (petit mal):
• Duur: meestal ± 10 seconden
• Klinisch: kortdurend bewustzijnsverlies zonder motorische convulsies
• EEG-kenmerken:
o Delta-golven (0,5–4 Hz)
o Activiteit zichtbaar in alle EEG-kanalen (gegeneraliseerd)
• Belangrijk kenmerk:
o De aanval stopt abrupt en spontaan
o Geen postictale fase
• Mechanistisch:
o Abnormale thalamo-corticale oscillaties
o Snelle synchronisatie en desynchronisatie van grote neuronpopulaties
C. Atonische aanval:
• Plotseling verlies van spiertonus
• Leidt vaak tot vallen (“drop attacks”)
• Duur kort; herstel snel
2|Page
, Klinische typen epileptische aanvallen: Focale / partiële aanvallen
Beginnen in één specifiek hersengebied
A. Simpele focale aanvallen (bewustzijn intact):
1. Gelokaliseerde motorische aanval: spieractiviteit in een beperkte lichaamsregio
2. Motorische aanval met uitbreiding: progressie langs de primaire motorcortex (Jacksonian march)
3. Sensorische aanvallen: somatosensorisch, visueel, auditief, olfactorisch of vestibulair
4. Psychische aanvallen: gedwongen gedachten, angst, woede, déjà-vu
5. Autonome aanvallen: nzweten, speekselvloed, hartkloppingen, pupilveranderingen
B. Complexe focale aanvallen (bewustzijn veranderd):
• Zelfde symptomatologie als bij simpele focale aanvallen
• Maar met:
o Verminderd of afwezig bewustzijn
o Automatische bewegingen (automatisme)
o Postictale verwardheid
Klinische typen epileptische aanvallen: Focale aanvallen die evolueren naar gegeneraliseerde aanvallen
Secundaire generalisatie
• Start als:
o Simpele focale aanval (IIA)
o of complexe focale aanval (IIB)
• Breidt zich vervolgens uit over de cortex
• Eindigt in een gegeneraliseerde tonisch-clonische (grand mal) aanval
Presynaptische zenuwuiteinden:
Structuur bepaalt release-snelheid, betrouwbaarheid en plasticiteit.
• Structuur:
o Grote aantallen synaptische vesicles
o Veel mitochondriën (ATP + Ca²⁺ buffering)
o Actieve zones
o Voltage-gated calciumkanalen
• Variatie in terminals:
o Kleine centrale synapsen
o Grote terminals met meerdere actieve zones
o Neuromusculaire eindplaat
o Ribbon synapses (retina, haarcellen)
Model-synapsen in modelsystemen:
• Drosophila NMJ: genetisch sterk, visueel goed
• Rat NMJ: klassieke quantal analyses
• Calyx of Held: grote synaps → directe presynaptische metingen
• Zebravis/retina: live imaging, ribbon synapses
Elektrofysiologie:
• Patch-clamp:
o Cell-attached: niet-invasief
o Whole-cell: cytoplasma continu met pipet
• Voltage clamp vs current clamp:
o Voltage clamp: meet stromen (EPSC, IPSC) → postsynaptisch
o Current clamp: meet potentialen (AP, EPSP, IPSP) → presynaptisch
3|Page
