VERANDERDE FARMACOKINETIEK SAMENVATTINGSKAART FARMACOLOGIE
FARMACOKINETISCHE VARIATIES
Zwangerschap - Zuurgraad maag toegenomen, leidt tot meer kans op zuurbranden
- Plasmavolume en totaal lichaamswater met 50% toegenomen
- Concentratie albumine en Alfa-1-glycoproteine daalt, met als gevolg Tabel.
een lagere eiwitbinding
- Renale klaring verhoogd Systematisch goed en
- Stimulatie en remming van bepaalde subtypen van CYP450-enzymen rationeel voorschrijven
Nierfunctie - Renale klaring daalt, leidt tot verhoogde plasmaspiegel volgens de
stoornis - Lekkage van eiwitten, leidt tot lagere plasma albumine, leidt tot
WHO 6-step – methode
verminderde eiwitbinding, leidt tot verhoogd effect/klaring
Leverfunctie - Vorming van albumine lager, leidt tot lagere eiwitbinding, leidt tot
stoornis verhoogd effect/klaring
- Metabole capaciteit lager, leidt tot verminderde hepatische klaring bij
ernstige lever insufficiëntie
Hartfalen - Veranderingen in absorptie, distributie en eliminatie door verandering
van de orgaandoorbloeding
- Extra aandacht is gewenst bij geneesmiddelen met een relatief lage
biologische beschikbaarheid (F <20%)
Ondervoeding - In de Westerse wereld m.n. bij zeer ernstig zieke en bij anorexia
nervosa
- Grote metabole weefselveranderingen leiden tot veranderde respons
op een geneesmiddel
- Door een veranderde lichaamssamenstelling, een relatief tekort aan
eiwit en door verminderde leverfunctie zijn de kinetische parameters
veranderd
IC patiënten - Onverwachte respons op geneesmiddelen
- Veranderde elektrolyten- en vochtbalans, nier- en leverfuncties,
circulatie en AH
- Veelal hypo-albuminemie, waardoor vrije fractie sterk albumine
gebonden medicatie hoger.
Afwijkende - Veranderde absorptie, afhankelijk van waar de stoornis zit
maag- darm - Mn anti-cholinergica kunnen de absorptie vertragen
mortaliteit
Genetische - CYP450-variaties die leiden tot een variatie in metabolisme
afwijking - Genetische variaties in metabolisatie-snelheid
Ouderen - Verandering in lichaamssamenstelling (meer vet tov water, minder
spier)
ONTWIKKELING VAN GENEESMIDDELEN
1. Preklinisch In lab (vitro) en op dieren (vivo) worden stoffen getest (veiligheid,
effectiviteit, toxiciteit)
2. Klinisch onderzoek
Fase I Kleine groep gezonde vrijwilligers → vooral veiligheid en dosering.
Fase II Kleine groep patiënten → werkt het medicijn tegen de ziekte?
Fase III Grote groep patiënten → vergelijking met bestaande behandeling, co
op bijwerkingen In stap 5 en 6 is het belangrijk te beseffen dat werking en bijwerking pas na een tijdje optreden en
Fase IV Na markttoelating → verdere bewaking in de praktijk (post-marketing dat als een geneesmiddel wordt gestopt het weer enige tijd duurt voordat het uit het lichaam is.
surveillance).
Dit wordt bepaald a.d.h.v. de halfwaardetijd van een geneesmiddel, die hangt weer samen met
onder andere de klaring (nier en leverfunctie).
WET/REGELGEVING WAT BEPAALT HET?
WMO Bescherming proefpersonen; onderzoek moet getoetst worden door - STELREGEL 1. Na 4-5 x de halfwaardetijd is een geneesmiddel uitgewerkt.
METC. - STELREGEL 2. Na 4-5 x de halfwaardetijd is er een steady state spiegel bereikt.
Geneesmiddelenw Regels voor toelating, productie en verkoop van geneesmiddelen in - STELREGEL 3. Als de steady state te laat optreedt gezien het klinische beeld van de patiënt
et Nederland. kunt u bij specifieke medicijnen een oplaaddosis geven. Die hoeft niet aan de nierfunctie te
EMA (Europe Med. Europese organisatie die nieuwe medicijnen beoordeelt voor de EU.
Agency) NNT EN NNH
GCP (Good Clinical Internationale standaard voor ethische en wetenschappelijke kwaliteit
NN Number Needed to Aantal patiënten dat je moet behandelen om 1 extra gunstig effect te
Practice) klin. onderzoek.
T Treat bereiken
NN Number Needed to Aantal patiënten dat je moet behandelen voordat er 1 extra schadelijk
PRINCIPE TOELICHTING
H Harm effect optreedt
, FARMACOLOGISCHE VERANDERINGEN BIJ OUDEREN BLOK 7 – FARMACOLOGIE BIJ OUDEREN
Op hoge leeftijd treden veranderingen op in zowel de farmacokinetiek, als de
farmacodynamiek.
Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het GM? FARMACOKINETIEK. ABSORPTIE (MAAGDARMKANAAL) BIJ OUDEREN
Farmacodynamiek: wat doet het GM met het lichaam? Door vertraagde peristaltiek van de oesophagus kunnen grote tabl/caps makkelijk
FACTOR VERANDERING KLINISCH EFFECT VOORBEELD
blijven steken.
↓ Zuurgraad Geen Dit kan leiden tot beschadigingen aan de oesophagus (slokdarm)
Absorpti
e ↓ Oppervlak dunne darm Geen Soms kan een trage maagontlediging het begin van de resorptie laten doen vallen,
** waardoor er een vertraging van het effect optreedt. De resorptie kan afnemen
↓ Leverdoorbloeding ↑ Biologische Nitraten wanneer oedemen van de darmwand ontstaan tgv ernstige rechtsdecompensatie (bijv.
beschikbaarheid van Calciumantagoniste
middelen met een groot n FARMACOKINETIEK. LEVER & CYP450-ENZYM BIJ OUDEREN
First- ALGEMEEN: veel GM worden door CYP450-enzym in de lever omgezet in stoffen die door nieren
‘first-pass’ effect
pass worden uitgescheiden.
↓ Activiteit van Metoclopramide
effect
cytochroom-P450- Labutalol
enzymen (CYP450), Opiaten Op oudere leeftijd neemt het volume van de lever af. Dit leidt tot een verminderde
(±30%) functie van de enzymsystemen. Ook neemt de leverdoorstroming af. Dit speelt vooral
↓ Vetgehalte ↑ Uitscheiding T½ tijd Diazepam een rol bij geneesmiddelen met een first-pass-effect, zoals Morfine. Deze
↑ Lichaamswater lipofiele stoffen
Verdelin met ↓ spiermassa ↑ Plasmaconcentratie Ethanol FARMACOKINETIEK. GLOMERULAIRE FILTRATIE en EXCRETIE van de TUBULUS
g hydrofiele stoffen ALGEMEEN: GFR = de snelheid waarmee de nieren bloedplasma filteren via de glomeruli.
Lager oplaaddosis nodig Digoxine - Glomerulaire filtratie: bij ouderen neemt de GFR af, meestal met ongeveer 1% per
(50%)
jaar na het 30e levensjaar (door o.a. aantal functionerende nefronen dat afneemt, mindere
↓ Fase-1-reacties door ↑ Uitscheiding T½ van Diazepam
Biotrans doorbloeding van nieren en verdikking van de basaalmembraan in de glomeruli). Gevolgen:
↓ CYP450 enzymactiviteit middelen die fase-1- Carbamazepine
- verminderde klaring van medicijnen en afvalstoffen. Verhoogd risico op
reacties ondergaan Sulfonylureum
formati accumulatie van geneesmiddelen zoals digoxine, aminoglycosiden en
Theofylline
e
TCA’s contrastmiddelen. Serumcreatinine kan normaal lijken, ondanks slechte
↓ Nierdoorbloeding ↑ Uitscheiding T½ van Aminoglycosiden nierfunctie, omdat oudere mensen minder spiermassa hebben → gebruik liever de
renaal geklaarde Lithium eGFR (MDRD-formule of CKD-EPI) voor inschatting.
Eliminat
middelen
ie - Tubulaire excretie. Bij ouderen neemt de actieve secretie (uitscheiding) via de
↓ Glomerulaire filtratie Actieve metaboliet
(±50%) Morfine tubulus af. Functies zoals reabsorptie van natrium, water, glucose én excretie van
medicijnen zoals penicillines worden minder efficiënt. Gevolgen: langzamere
FARMACOKINETIEK. VERDELINGSVOLUME BIJ OUDEREN eliminatie van bepaalde stoffen en hogere gevoeligheid voor verstoringen zoals
ALGEMEEN elektrolytenstoornissen (bijv. hyperkaliëmie).
1. Lichaamsgewicht neemt af, vooral ten koste van de extracellulaire vloeistof
2. De hoeveelheid (waterige) dwarsgestreepte spierweefsel neemt af STAP EFFECT GENEESMIDDELEN
3. De hoeveelheid vetweefsel neemt toe Glomerulaire Tragere klaring → opstapeling Digoxine, lithium, aminoglycosiden
filtratie ↓
UITLEG VERDELINGSVOLUME bij VET- OF WATEROPLOSBARE GM
FARMACOKINETIEK. ALBUMINECONCENTRATIE BIJ OUDEREN
- Verdelingsvolume van lipofiele geneesmiddelen (bijv. antidepressiva, ALGEMEEN: veel GM worden voor een deel aan Albumine gebonden.
antipsychotica) Alleen het niet-gebonden deel van het GM in het bloed, de vrije fractie, heeft een therapeutische
wordt bij ouderen groter ter gevolge van een veranderde vetdepositie / werking.
toename van vetmassa.
Door de veranderde vetdepositie is de vrije concentratie van het Op oudere leeftijd neemt de albumineconcentratie met ± 50% af. (door o.a. verminderde
leverfuncties, minder fysieke activiteit/ondervoeding waardoor lagere spiermassa en minder eiwitopbouw,
geneesmiddel lager. chronische ziekten en algemene veroudering waardoor vertraagde celregeneratie en eiwitproductie).
Door toename in het verdelingsvolume kunnen vetoplosbare geneesmiddelen Hierdoor stijgt de vrije fractie, kan leiden tot hogere freq. Bijwerkingen.
na staken van het gebruik nog langdurig vrijkomen uit het vetweefsel,
waardoor het effect én de bijwerkingen nog geruime tijd kunnen aanhouden MEDICIJN GEVOLG BIJ LAAG ALBUMINE
(bijv na gebruik van Benzodiazepinen) Fenytoïne Risico op toxische bijwerkingen (nauwe
o Vetoplosbare GM, zoals Diazepam (Benzo), kunnen daardoor een groot verdelingsvolume therapeutische marge)
hebben. Warfarine Verhoogd bloedingsrisico
Diazepam Verlengde en versterkte sedatie
- Het verdelingsvolume van wateroplosbare geneesmiddelen (bijv Lithium) NSAID’s Hogere kans op bijwerkingen zoals nierfalen
wordt bij ouderen kleiner ter gevolge van afname van spiermassa (waterige, Digoxine (minder sterk gebonden, maar wel Kans op digoxine-intoxicatie
FARMACOKINETISCHE VARIATIES
Zwangerschap - Zuurgraad maag toegenomen, leidt tot meer kans op zuurbranden
- Plasmavolume en totaal lichaamswater met 50% toegenomen
- Concentratie albumine en Alfa-1-glycoproteine daalt, met als gevolg Tabel.
een lagere eiwitbinding
- Renale klaring verhoogd Systematisch goed en
- Stimulatie en remming van bepaalde subtypen van CYP450-enzymen rationeel voorschrijven
Nierfunctie - Renale klaring daalt, leidt tot verhoogde plasmaspiegel volgens de
stoornis - Lekkage van eiwitten, leidt tot lagere plasma albumine, leidt tot
WHO 6-step – methode
verminderde eiwitbinding, leidt tot verhoogd effect/klaring
Leverfunctie - Vorming van albumine lager, leidt tot lagere eiwitbinding, leidt tot
stoornis verhoogd effect/klaring
- Metabole capaciteit lager, leidt tot verminderde hepatische klaring bij
ernstige lever insufficiëntie
Hartfalen - Veranderingen in absorptie, distributie en eliminatie door verandering
van de orgaandoorbloeding
- Extra aandacht is gewenst bij geneesmiddelen met een relatief lage
biologische beschikbaarheid (F <20%)
Ondervoeding - In de Westerse wereld m.n. bij zeer ernstig zieke en bij anorexia
nervosa
- Grote metabole weefselveranderingen leiden tot veranderde respons
op een geneesmiddel
- Door een veranderde lichaamssamenstelling, een relatief tekort aan
eiwit en door verminderde leverfunctie zijn de kinetische parameters
veranderd
IC patiënten - Onverwachte respons op geneesmiddelen
- Veranderde elektrolyten- en vochtbalans, nier- en leverfuncties,
circulatie en AH
- Veelal hypo-albuminemie, waardoor vrije fractie sterk albumine
gebonden medicatie hoger.
Afwijkende - Veranderde absorptie, afhankelijk van waar de stoornis zit
maag- darm - Mn anti-cholinergica kunnen de absorptie vertragen
mortaliteit
Genetische - CYP450-variaties die leiden tot een variatie in metabolisme
afwijking - Genetische variaties in metabolisatie-snelheid
Ouderen - Verandering in lichaamssamenstelling (meer vet tov water, minder
spier)
ONTWIKKELING VAN GENEESMIDDELEN
1. Preklinisch In lab (vitro) en op dieren (vivo) worden stoffen getest (veiligheid,
effectiviteit, toxiciteit)
2. Klinisch onderzoek
Fase I Kleine groep gezonde vrijwilligers → vooral veiligheid en dosering.
Fase II Kleine groep patiënten → werkt het medicijn tegen de ziekte?
Fase III Grote groep patiënten → vergelijking met bestaande behandeling, co
op bijwerkingen In stap 5 en 6 is het belangrijk te beseffen dat werking en bijwerking pas na een tijdje optreden en
Fase IV Na markttoelating → verdere bewaking in de praktijk (post-marketing dat als een geneesmiddel wordt gestopt het weer enige tijd duurt voordat het uit het lichaam is.
surveillance).
Dit wordt bepaald a.d.h.v. de halfwaardetijd van een geneesmiddel, die hangt weer samen met
onder andere de klaring (nier en leverfunctie).
WET/REGELGEVING WAT BEPAALT HET?
WMO Bescherming proefpersonen; onderzoek moet getoetst worden door - STELREGEL 1. Na 4-5 x de halfwaardetijd is een geneesmiddel uitgewerkt.
METC. - STELREGEL 2. Na 4-5 x de halfwaardetijd is er een steady state spiegel bereikt.
Geneesmiddelenw Regels voor toelating, productie en verkoop van geneesmiddelen in - STELREGEL 3. Als de steady state te laat optreedt gezien het klinische beeld van de patiënt
et Nederland. kunt u bij specifieke medicijnen een oplaaddosis geven. Die hoeft niet aan de nierfunctie te
EMA (Europe Med. Europese organisatie die nieuwe medicijnen beoordeelt voor de EU.
Agency) NNT EN NNH
GCP (Good Clinical Internationale standaard voor ethische en wetenschappelijke kwaliteit
NN Number Needed to Aantal patiënten dat je moet behandelen om 1 extra gunstig effect te
Practice) klin. onderzoek.
T Treat bereiken
NN Number Needed to Aantal patiënten dat je moet behandelen voordat er 1 extra schadelijk
PRINCIPE TOELICHTING
H Harm effect optreedt
, FARMACOLOGISCHE VERANDERINGEN BIJ OUDEREN BLOK 7 – FARMACOLOGIE BIJ OUDEREN
Op hoge leeftijd treden veranderingen op in zowel de farmacokinetiek, als de
farmacodynamiek.
Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het GM? FARMACOKINETIEK. ABSORPTIE (MAAGDARMKANAAL) BIJ OUDEREN
Farmacodynamiek: wat doet het GM met het lichaam? Door vertraagde peristaltiek van de oesophagus kunnen grote tabl/caps makkelijk
FACTOR VERANDERING KLINISCH EFFECT VOORBEELD
blijven steken.
↓ Zuurgraad Geen Dit kan leiden tot beschadigingen aan de oesophagus (slokdarm)
Absorpti
e ↓ Oppervlak dunne darm Geen Soms kan een trage maagontlediging het begin van de resorptie laten doen vallen,
** waardoor er een vertraging van het effect optreedt. De resorptie kan afnemen
↓ Leverdoorbloeding ↑ Biologische Nitraten wanneer oedemen van de darmwand ontstaan tgv ernstige rechtsdecompensatie (bijv.
beschikbaarheid van Calciumantagoniste
middelen met een groot n FARMACOKINETIEK. LEVER & CYP450-ENZYM BIJ OUDEREN
First- ALGEMEEN: veel GM worden door CYP450-enzym in de lever omgezet in stoffen die door nieren
‘first-pass’ effect
pass worden uitgescheiden.
↓ Activiteit van Metoclopramide
effect
cytochroom-P450- Labutalol
enzymen (CYP450), Opiaten Op oudere leeftijd neemt het volume van de lever af. Dit leidt tot een verminderde
(±30%) functie van de enzymsystemen. Ook neemt de leverdoorstroming af. Dit speelt vooral
↓ Vetgehalte ↑ Uitscheiding T½ tijd Diazepam een rol bij geneesmiddelen met een first-pass-effect, zoals Morfine. Deze
↑ Lichaamswater lipofiele stoffen
Verdelin met ↓ spiermassa ↑ Plasmaconcentratie Ethanol FARMACOKINETIEK. GLOMERULAIRE FILTRATIE en EXCRETIE van de TUBULUS
g hydrofiele stoffen ALGEMEEN: GFR = de snelheid waarmee de nieren bloedplasma filteren via de glomeruli.
Lager oplaaddosis nodig Digoxine - Glomerulaire filtratie: bij ouderen neemt de GFR af, meestal met ongeveer 1% per
(50%)
jaar na het 30e levensjaar (door o.a. aantal functionerende nefronen dat afneemt, mindere
↓ Fase-1-reacties door ↑ Uitscheiding T½ van Diazepam
Biotrans doorbloeding van nieren en verdikking van de basaalmembraan in de glomeruli). Gevolgen:
↓ CYP450 enzymactiviteit middelen die fase-1- Carbamazepine
- verminderde klaring van medicijnen en afvalstoffen. Verhoogd risico op
reacties ondergaan Sulfonylureum
formati accumulatie van geneesmiddelen zoals digoxine, aminoglycosiden en
Theofylline
e
TCA’s contrastmiddelen. Serumcreatinine kan normaal lijken, ondanks slechte
↓ Nierdoorbloeding ↑ Uitscheiding T½ van Aminoglycosiden nierfunctie, omdat oudere mensen minder spiermassa hebben → gebruik liever de
renaal geklaarde Lithium eGFR (MDRD-formule of CKD-EPI) voor inschatting.
Eliminat
middelen
ie - Tubulaire excretie. Bij ouderen neemt de actieve secretie (uitscheiding) via de
↓ Glomerulaire filtratie Actieve metaboliet
(±50%) Morfine tubulus af. Functies zoals reabsorptie van natrium, water, glucose én excretie van
medicijnen zoals penicillines worden minder efficiënt. Gevolgen: langzamere
FARMACOKINETIEK. VERDELINGSVOLUME BIJ OUDEREN eliminatie van bepaalde stoffen en hogere gevoeligheid voor verstoringen zoals
ALGEMEEN elektrolytenstoornissen (bijv. hyperkaliëmie).
1. Lichaamsgewicht neemt af, vooral ten koste van de extracellulaire vloeistof
2. De hoeveelheid (waterige) dwarsgestreepte spierweefsel neemt af STAP EFFECT GENEESMIDDELEN
3. De hoeveelheid vetweefsel neemt toe Glomerulaire Tragere klaring → opstapeling Digoxine, lithium, aminoglycosiden
filtratie ↓
UITLEG VERDELINGSVOLUME bij VET- OF WATEROPLOSBARE GM
FARMACOKINETIEK. ALBUMINECONCENTRATIE BIJ OUDEREN
- Verdelingsvolume van lipofiele geneesmiddelen (bijv. antidepressiva, ALGEMEEN: veel GM worden voor een deel aan Albumine gebonden.
antipsychotica) Alleen het niet-gebonden deel van het GM in het bloed, de vrije fractie, heeft een therapeutische
wordt bij ouderen groter ter gevolge van een veranderde vetdepositie / werking.
toename van vetmassa.
Door de veranderde vetdepositie is de vrije concentratie van het Op oudere leeftijd neemt de albumineconcentratie met ± 50% af. (door o.a. verminderde
leverfuncties, minder fysieke activiteit/ondervoeding waardoor lagere spiermassa en minder eiwitopbouw,
geneesmiddel lager. chronische ziekten en algemene veroudering waardoor vertraagde celregeneratie en eiwitproductie).
Door toename in het verdelingsvolume kunnen vetoplosbare geneesmiddelen Hierdoor stijgt de vrije fractie, kan leiden tot hogere freq. Bijwerkingen.
na staken van het gebruik nog langdurig vrijkomen uit het vetweefsel,
waardoor het effect én de bijwerkingen nog geruime tijd kunnen aanhouden MEDICIJN GEVOLG BIJ LAAG ALBUMINE
(bijv na gebruik van Benzodiazepinen) Fenytoïne Risico op toxische bijwerkingen (nauwe
o Vetoplosbare GM, zoals Diazepam (Benzo), kunnen daardoor een groot verdelingsvolume therapeutische marge)
hebben. Warfarine Verhoogd bloedingsrisico
Diazepam Verlengde en versterkte sedatie
- Het verdelingsvolume van wateroplosbare geneesmiddelen (bijv Lithium) NSAID’s Hogere kans op bijwerkingen zoals nierfalen
wordt bij ouderen kleiner ter gevolge van afname van spiermassa (waterige, Digoxine (minder sterk gebonden, maar wel Kans op digoxine-intoxicatie
