Erfelijke voorbeschiktheid tot kanker —
volledige samenvatting
Gebaseerd op de les “Erfelijke voorbeschiktheid tot kanker; 2026”. Normale, volledige uitleg
zonder extra verzonnen leerstof.
Inhoud
1. Hoe ontstaat kanker?
2. Familiaal voorkomen
3. Genetische diagnostiek
4. HBOC
5. BRCA-mechanisme en therapie
6. Onderzoek in de praktijk
7. Familiale colorectale kanker
8. Zeldzame syndromen
9. Examenfocus
1. Hoe ontstaat kanker?
Kanker ontstaat door een accumulatie van mutaties in genen die essentieel zijn voor het
normale gedrag van de cel. Carcinogenese is dus een meerstappenproces: één afwijking is
meestal niet genoeg. Door opeenvolgende genetische defecten verliest een cel geleidelijk de
normale controle over groei, deling, herstel en celdood. Dit kan uiteindelijk leiden tot
chromosomale instabiliteit.
Kenmerken van een kankercel
Een kankercel krijgt eigenschappen waardoor ze zich anders gedraagt dan een normale cel.
Ze kan:
• delen zonder afhankelijk te zijn van externe groeifactoren;
• anti-groei signalen negeren;
, • ontsnappen aan apoptose, dus geprogrammeerde celdood vermijden;
• blijven delen zonder senescentie;
• angiogenese stimuleren, waardoor nieuwe bloedvaten ontstaan;
• weefsels invaderen en metastaseren;
• haar energiemetabolisme herprogrammeren;
• ontsnappen aan het immuunsysteem.
Kernidee: kanker is meestal niet het gevolg van één gebeurtenis, maar van
opeenvolgende genetische veranderingen die samen het normale celgedrag verstoren.
Sporadisch versus familiaal
Meestal ontstaat kanker sporadisch. Dan stapelen verworven genetische defecten zich op in
somatische cellen. Die defecten kunnen ontstaan door interne factoren, zoals fouten in DNA-
replicatie of DNA-herstel, en door externe factoren, zoals mutagenen.
Soms gebeurt kanker in het kader van een familiaal kankersyndroom. Dan is er al één
mutatie overgeërfd via de kiembaan. Daarbovenop moeten nog verworven defecten in
somatische cellen ontstaan. Een erfelijke aanleg betekent dus niet automatisch dat iemand
zeker kanker krijgt, maar wel dat de startpositie minder gunstig is.
Genen betrokken bij oncogenese
Type gen Wat gebeurt er bij mutatie? Voorbeelden
Proto-oncogenen Een mutatie activeert het gen. Het proto- RAS
oncogen wordt dan een oncogen.
Tumor- Een mutatie inactiveert het gen, waardoor BRCA1/2, RB1,
suppressorgenen remming van onaangepaste celgroei wegvalt. TP53
DNA-mismatch repair Een mutatie inactiveert DNA-herstel, waardoor MLH1, MSH2,
genen fouten blijven bestaan. MSH6
Retinoblastoma en Knudson’s two-hit hypothesis
Retinoblastoma is een zeldzame kanker van het netvlies bij jonge kinderen. Sporadisch is
meestal één oog aangetast. Familiaal is het vaker bilateraal of multifocaal en ontstaat het op
jongere leeftijd. De overerving is autosomaal dominant, maar op cellulair niveau werkt het
mechanisme recessief: beide kopieën van het tumorsuppressorgen moeten uitvallen.
Dit illustreert Knudson’s two-hit hypothesis. Bij een erfelijke vorm is één “hit” al aanwezig in
alle cellen via de kiembaan. Er is dan nog een tweede somatische hit nodig in een cel. Bij een
sporadische vorm moeten beide hits toevallig in dezelfde cel ontstaan.
, 2. Familiaal voorkomen van kanker
Wanneer kanker vaker voorkomt in een familie, kan dat verschillende oorzaken hebben. Het
kan gaan om een echte monogene genetische predispositie, maar ook om een multifactoriële
oorzaak.
Monogeen versus multifactorieel
Mechanisme Betekenis
Monogene Een germline mutatie in één gen veroorzaakt een familiaal
oorzaak kankersyndroom. Dit kan orgaanspecifiek zijn of deel uitmaken van een
herkenbaar syndroom.
Multifactoriële Complexe interactie tussen meerdere genen, polygeen risico, omgeving
oorzaak en levensstijl.
Belangrijk voor examen: familiaal voorkomen betekent niet automatisch
monogenetisch erfelijk. Familiaal ≠ monogeen.
Kenmerken van familiale kankersyndromen
Je moet aan een familiaal kankersyndroom denken wanneer bepaalde patronen terugkomen:
• hoger risico op specifieke types of combinaties van kanker;
• jongere leeftijd bij diagnose;
• meer risico op meerdere primaire kankers;
• meer risico op multifocale of bilaterale tumoren;
• dezelfde of verwante kankertypes bij verschillende eerste- of tweedegraadsverwanten.
De overerving is meestal autosomaal dominant. Toch kan de familiale voorgeschiedenis
negatief zijn, bijvoorbeeld door een de novo mutatie of door verminderde penetrantie. Er is
ook variabele expressie: dezelfde mutatie kan bij verschillende personen tot andere tumoren
leiden, bijvoorbeeld borst- versus ovariumkanker bij een BRCA-drager.
Wanneer denken aan een familiaal kankersyndroom?
• Verschillende dichte verwanten met hetzelfde kankertype.
• Verschillende dichte verwanten met verwante kankers, bijvoorbeeld borst- en
ovariumkanker of colorectale en endometriumkanker.
• Twee familieleden met dezelfde zeldzame kanker.
• Vroege leeftijd bij diagnose.
• Bilaterale tumoren.
• Synchrone tumoren of opeenvolgende tumoren bij één persoon.
, • Verschillende primaire tumoren in een ander orgaanstelsel bij één persoon.
Penetrantie
Penetrantie is het percentage mutatiedragers dat symptomen ontwikkelt, hier dus kanker.
Penetrantie is vaak leeftijdsafhankelijk. Counselling is moeilijker bij genen met lage of matige
penetrantie, omdat het risico minder duidelijk en minder absoluut is.
Voorbeelden van familiale kankersyndromen
Niet-syndromaal Genen / voorbeelden
Hereditary breast and ovarian cancer, HBOC BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM, …
Lynch syndroom / HNPCC MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, …
Familial adenomatous polyposis, FAP APC, eventueel MUTYH
Familiaal melanoma CDKN2A
Li-Fraumeni syndroom TP53
Syndromaal Voorbeelden
Autosomaal PTEN hamartoma tumor syndroom, NF1, Birt-Hogg-Dubé, Peutz-
dominant Jeghers, tubereuze sclerose
Autosomaal Ataxia telangiectasia, Fanconi anemie
recessief
3. Genetische diagnose van familiale kankersyndromen
Vroeger: Sanger sequencing
Vroeger werd vaak één gen onderzocht met Sanger sequencing. Dat is arbeidsintensief, omdat
elk exon van een gen apart gesequeneerd moet worden.
Nu: NGS en genpanels
Vandaag gebruikt men Massive Parallel Sequencing of Next Generation Sequencing.
Daarbij worden genpanels gebruikt: veel genen worden in één experiment geanalyseerd.
Dat is efficiënter, maar brengt ook uitdagingen mee:
• genen waarvan het effect onvoldoende gekend is;
• onvolledige penetrantie;
volledige samenvatting
Gebaseerd op de les “Erfelijke voorbeschiktheid tot kanker; 2026”. Normale, volledige uitleg
zonder extra verzonnen leerstof.
Inhoud
1. Hoe ontstaat kanker?
2. Familiaal voorkomen
3. Genetische diagnostiek
4. HBOC
5. BRCA-mechanisme en therapie
6. Onderzoek in de praktijk
7. Familiale colorectale kanker
8. Zeldzame syndromen
9. Examenfocus
1. Hoe ontstaat kanker?
Kanker ontstaat door een accumulatie van mutaties in genen die essentieel zijn voor het
normale gedrag van de cel. Carcinogenese is dus een meerstappenproces: één afwijking is
meestal niet genoeg. Door opeenvolgende genetische defecten verliest een cel geleidelijk de
normale controle over groei, deling, herstel en celdood. Dit kan uiteindelijk leiden tot
chromosomale instabiliteit.
Kenmerken van een kankercel
Een kankercel krijgt eigenschappen waardoor ze zich anders gedraagt dan een normale cel.
Ze kan:
• delen zonder afhankelijk te zijn van externe groeifactoren;
• anti-groei signalen negeren;
, • ontsnappen aan apoptose, dus geprogrammeerde celdood vermijden;
• blijven delen zonder senescentie;
• angiogenese stimuleren, waardoor nieuwe bloedvaten ontstaan;
• weefsels invaderen en metastaseren;
• haar energiemetabolisme herprogrammeren;
• ontsnappen aan het immuunsysteem.
Kernidee: kanker is meestal niet het gevolg van één gebeurtenis, maar van
opeenvolgende genetische veranderingen die samen het normale celgedrag verstoren.
Sporadisch versus familiaal
Meestal ontstaat kanker sporadisch. Dan stapelen verworven genetische defecten zich op in
somatische cellen. Die defecten kunnen ontstaan door interne factoren, zoals fouten in DNA-
replicatie of DNA-herstel, en door externe factoren, zoals mutagenen.
Soms gebeurt kanker in het kader van een familiaal kankersyndroom. Dan is er al één
mutatie overgeërfd via de kiembaan. Daarbovenop moeten nog verworven defecten in
somatische cellen ontstaan. Een erfelijke aanleg betekent dus niet automatisch dat iemand
zeker kanker krijgt, maar wel dat de startpositie minder gunstig is.
Genen betrokken bij oncogenese
Type gen Wat gebeurt er bij mutatie? Voorbeelden
Proto-oncogenen Een mutatie activeert het gen. Het proto- RAS
oncogen wordt dan een oncogen.
Tumor- Een mutatie inactiveert het gen, waardoor BRCA1/2, RB1,
suppressorgenen remming van onaangepaste celgroei wegvalt. TP53
DNA-mismatch repair Een mutatie inactiveert DNA-herstel, waardoor MLH1, MSH2,
genen fouten blijven bestaan. MSH6
Retinoblastoma en Knudson’s two-hit hypothesis
Retinoblastoma is een zeldzame kanker van het netvlies bij jonge kinderen. Sporadisch is
meestal één oog aangetast. Familiaal is het vaker bilateraal of multifocaal en ontstaat het op
jongere leeftijd. De overerving is autosomaal dominant, maar op cellulair niveau werkt het
mechanisme recessief: beide kopieën van het tumorsuppressorgen moeten uitvallen.
Dit illustreert Knudson’s two-hit hypothesis. Bij een erfelijke vorm is één “hit” al aanwezig in
alle cellen via de kiembaan. Er is dan nog een tweede somatische hit nodig in een cel. Bij een
sporadische vorm moeten beide hits toevallig in dezelfde cel ontstaan.
, 2. Familiaal voorkomen van kanker
Wanneer kanker vaker voorkomt in een familie, kan dat verschillende oorzaken hebben. Het
kan gaan om een echte monogene genetische predispositie, maar ook om een multifactoriële
oorzaak.
Monogeen versus multifactorieel
Mechanisme Betekenis
Monogene Een germline mutatie in één gen veroorzaakt een familiaal
oorzaak kankersyndroom. Dit kan orgaanspecifiek zijn of deel uitmaken van een
herkenbaar syndroom.
Multifactoriële Complexe interactie tussen meerdere genen, polygeen risico, omgeving
oorzaak en levensstijl.
Belangrijk voor examen: familiaal voorkomen betekent niet automatisch
monogenetisch erfelijk. Familiaal ≠ monogeen.
Kenmerken van familiale kankersyndromen
Je moet aan een familiaal kankersyndroom denken wanneer bepaalde patronen terugkomen:
• hoger risico op specifieke types of combinaties van kanker;
• jongere leeftijd bij diagnose;
• meer risico op meerdere primaire kankers;
• meer risico op multifocale of bilaterale tumoren;
• dezelfde of verwante kankertypes bij verschillende eerste- of tweedegraadsverwanten.
De overerving is meestal autosomaal dominant. Toch kan de familiale voorgeschiedenis
negatief zijn, bijvoorbeeld door een de novo mutatie of door verminderde penetrantie. Er is
ook variabele expressie: dezelfde mutatie kan bij verschillende personen tot andere tumoren
leiden, bijvoorbeeld borst- versus ovariumkanker bij een BRCA-drager.
Wanneer denken aan een familiaal kankersyndroom?
• Verschillende dichte verwanten met hetzelfde kankertype.
• Verschillende dichte verwanten met verwante kankers, bijvoorbeeld borst- en
ovariumkanker of colorectale en endometriumkanker.
• Twee familieleden met dezelfde zeldzame kanker.
• Vroege leeftijd bij diagnose.
• Bilaterale tumoren.
• Synchrone tumoren of opeenvolgende tumoren bij één persoon.
, • Verschillende primaire tumoren in een ander orgaanstelsel bij één persoon.
Penetrantie
Penetrantie is het percentage mutatiedragers dat symptomen ontwikkelt, hier dus kanker.
Penetrantie is vaak leeftijdsafhankelijk. Counselling is moeilijker bij genen met lage of matige
penetrantie, omdat het risico minder duidelijk en minder absoluut is.
Voorbeelden van familiale kankersyndromen
Niet-syndromaal Genen / voorbeelden
Hereditary breast and ovarian cancer, HBOC BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, ATM, …
Lynch syndroom / HNPCC MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, …
Familial adenomatous polyposis, FAP APC, eventueel MUTYH
Familiaal melanoma CDKN2A
Li-Fraumeni syndroom TP53
Syndromaal Voorbeelden
Autosomaal PTEN hamartoma tumor syndroom, NF1, Birt-Hogg-Dubé, Peutz-
dominant Jeghers, tubereuze sclerose
Autosomaal Ataxia telangiectasia, Fanconi anemie
recessief
3. Genetische diagnose van familiale kankersyndromen
Vroeger: Sanger sequencing
Vroeger werd vaak één gen onderzocht met Sanger sequencing. Dat is arbeidsintensief, omdat
elk exon van een gen apart gesequeneerd moet worden.
Nu: NGS en genpanels
Vandaag gebruikt men Massive Parallel Sequencing of Next Generation Sequencing.
Daarbij worden genpanels gebruikt: veel genen worden in één experiment geanalyseerd.
Dat is efficiënter, maar brengt ook uitdagingen mee:
• genen waarvan het effect onvoldoende gekend is;
• onvolledige penetrantie;
