Moleculaire modelling colleges
Hoorcollege 2: Moleculaire Mechanica (krachtvelden) en Energie-oppervlakten
Computer-simulaties en modelling zijn nuttig als:
● Een experiment onmogelijk is
● Een experiment gevaarlijk is
● Een experiment duur is
● Een experiment blind is
Modelleren en experimenteren zijn elkaar aanvullende methoden om verschillende aspecten
van de natuur te bestuderen.
Ligand-based Pharmacophore Modelling
• Doel farmacofoor-modeling: vind nieuwe medicijnen aan de hand van benodigde interactie-
punten met eiwit-target.
Waarom is het voor pharmacophore modelling belangrijk om te weten wat de meest
waarschijnlijke structuur/geometrie/conformatie van een molecuul is?
Doel van pharmacophore modelling is om een 3D-model te maken van de interactie-punten
tussen kleine moleculen en eiwitten en aan de hand daarvan proberen voorstellen te maken
voor mogelijke medicijnen, mogelijke sleutels die in het slot passen (lock-key principe). Om
een model te krijgen van de interacties tussen zo’n ligand en een eiwit, zo aan de hand van
moleculaire structuren doen. Door te kijken naar de functionele groepen, dat kunnen dan de
interactie punten zijn op basis met het eiwit. Als je dat van een heel aantal moleculen weet
kan je kijken naar de gemeenschappelijke delen (op basis van ligand structuren kijken wat
voor interacties met het eiwit kunnen ontstaan). Maar om zo’n model te kunnen genereren
hangt niet alleen van de twee dimensionale structuur (welke functionele groepen daarin
zitten), maar dan moeten we ook weten, wat de meest waarschijnlijke drie dimensionale
structuur is van zo’n ligand. Want afhankelijk van hoe een molecuul georiënteerd is in de
ruimte, welke structuur het aanneemt, zullen de mogelijke interactie punten, zullen de
functionele groepen in het molecuul verschillende manieren gegroepeerd/georiënteerd zijn
ten opzichte van elkaar.
Om te weten wat de meest waarschijnlijke structuur van een molecuul is, moet je weten wat
de potentiële energie (interne energie van een molecuul) is, afhankelijk van de geometrie
van de structuur van zo’n molecuul. Dus waar we eigenlijk mee bezig zijn is de zogeheten
zoektocht over het potentiële energie/ de interne energie oppervlakte van een molecuul.
Potential Energy Surface (PES)
• Waarschijnlijkste conformaties horen bij lage-energie regio’s ((lokale) minima) op het
potentieel energie-oppervlakte:
x-as: atomische/ interne coördinaten
y-as: moleculaire potentiële energie
,z-as: weergegeven wat de moleculaire potentiële energie van een molecuul is afhankelijk
van x,y vlak zijn atomaire of interne coördinaten. De coördinaten geven weer wat de
structuur, wat de geometrie van een molecuul is. Afhankelijk daarvan kan zo’n molecuul laag
of juist hoog in potentiële energie zijn.
Waarom is dat vereenvoudigde weergave?
Elk atoom heeft een x,y en z-coördinaat (30 verschillende coördinaten). Elke coördinaat kan
een verschillende waarde aannemen (30 dimensionaal potentieel energie oppervlakte).
Practicum 1 (donderdag 8/4, 11-17 u.)
• Vind conformaties voor een klein (drug-like) molecuul: optimaliseer structuur en vind de
lage-energie conformatie(s)
• Hoorcollege 2 en 3:
– Hoe berekenen we de energie van de verschillende conformaties?
– Inleiding op methodes om energie-oppervlak (PES) af te zoeken naar lage-energie
conformaties (HC4, MD)
Inhoud HC2-4 en HC6 en bijbehorende practica P1-2 en P4
• Korte inleiding: PES en de zoektocht naar conformaties
• Modellen voor berekenen van potentieel energie oppervlak (PES) op basis van atoom
coördinaten (conformatie/geometrie)
– Moleculaire Mechanica: empirisch, krachtvelden (HC2, P1)
– Quantum mechanica: first-principle methode om PES te beschrijven: geen empirische
parameters (HC3)
• Methodes om conformaties te genereren
– Energie-minimalisatie (HC4, P1)
– Conformationele zoekmethoden (HC4 en P1, incl. MD simulaties: P2)
– Docking (HC6; P4 en verdere practica)
Wat voor modellen gebruiken (Farmaco)chemici zoal om moleculaire (interactie)
energieën te berekenen?
• Modellen voor berekenen van potentieel energie oppervlak (PES) op basis van atoom
coördinaten (conformatie/geometrie):
– Moleculaire Mechanica: empirisch, krachtvelden (HC2, P1,2)
– Quantum mechanica: first-principle methode om PES te beschrijven: geen empirische
parameters (HC3)
Waarom gaan we geen Quantum mechanica gebruiken?
We zijn geïnteresseerd in de moleculaire structuur van eiwitten (vrij groot molecuul). Zulke
grote moleculen dat het te duur wordt (lang duurt) om daarvan de energie door te rekenen
met de quantum mechanica.
,Quantum Mechanica (HC3) vs. Moleculaire Mechanica (HC2)
In de quantummechanica zijn de vrijheidsgraden, zijn de deeltjes die expliciet mee worden
genomen, zijn naast de atoomkernen ook de elektronen. De elektronenwolk wordt expliciet
meegenomen.
Moleculaire Mechanica (klassieke mechanica)
• Moleculaire mechanica beschrijft de PES met behulp van een krachtveld, bestaande uit:
– covalente (bindende) interactie-termen,
– en non-bonded interactie-termen
Relatief eenvoudige wetten, klassieke mechanica met elkaar interacteren. Die interacties
kunnen dan opgesplitst worden in de covalente (bindende) interactie termen en de niet-
bindende /niet covalente (vanderwaals interacties) interactie termen. Aan de hand van die
interactie termen kunnen we de totale energie van het moleculaire systeem bepalen en
kunnen aan de hand van de geometrie van het moleculaire systeem van de atomaire
coördinaten, de structuur van het moleculair systeem de totale energie van het systeem
(totale potentiële energie). Energieën tussen verschillende structuren vergelijken.
Als farmacochemicus gebruiken we typisch een moleculair mechanisch krachtveld
om eiwit-ligand-interacties te modelleren. Waarom gebruiken we daar meestal geen
quantum mechanische (QM) modellen voor?
QM neemt een te grote mate van detail mee om de potentiele energie van een eiwit te
kunnen berekenen
, Wisselwerkingen in simulaties: krachtveld
Binnen de bindende wisselwerkingen kunnen we vier verschillende termen onderscheiden:
● Bindingslengte (bond stretch)
● Hoeken (veertjes tussen bindingen, deze veertjes bepalen wat de laagste
energetische hoek is, die bindingen met elkaar maken)
● Rotaties om bindingen (torsie)
● Planaire atoomgroepen (zorgt ervoor dat bepaalde groepjes van atomen in hetzelfde
vlak blijven, nodig voor bijv. benzeenringen)
Niet-bindende wisselwerkingen zijn er twee:
● Elektrostatische wisselwerkingen
● van der Waals wisselwerkingen
Deze twee wisselwerkingen dicteren hoe moleculen met elkaar kunnen interacteren. Dus
atomen met elkaar kunnen interacteren die niet direct aan elkaar gebonden zijn. De niet-
bindende wisselwerkingen termen bepalen uiteindelijk de interactie tussen bijv. een klein
molecuul en een eiwit als die aan elkaar binden.
Terwijl aan de andere kant de bindende wisselwerking termen dicteren de intramoleculaire
geometrie van een molecuul. Allebei uiteindelijk nodig om een ligand te kunnen modelleren.
Met elke van deze zes termen kan de energie berekend worden. Dat tezamen geeft dan
uiteindelijk een getal voor de potentiële energie v.
Hoorcollege 2: Moleculaire Mechanica (krachtvelden) en Energie-oppervlakten
Computer-simulaties en modelling zijn nuttig als:
● Een experiment onmogelijk is
● Een experiment gevaarlijk is
● Een experiment duur is
● Een experiment blind is
Modelleren en experimenteren zijn elkaar aanvullende methoden om verschillende aspecten
van de natuur te bestuderen.
Ligand-based Pharmacophore Modelling
• Doel farmacofoor-modeling: vind nieuwe medicijnen aan de hand van benodigde interactie-
punten met eiwit-target.
Waarom is het voor pharmacophore modelling belangrijk om te weten wat de meest
waarschijnlijke structuur/geometrie/conformatie van een molecuul is?
Doel van pharmacophore modelling is om een 3D-model te maken van de interactie-punten
tussen kleine moleculen en eiwitten en aan de hand daarvan proberen voorstellen te maken
voor mogelijke medicijnen, mogelijke sleutels die in het slot passen (lock-key principe). Om
een model te krijgen van de interacties tussen zo’n ligand en een eiwit, zo aan de hand van
moleculaire structuren doen. Door te kijken naar de functionele groepen, dat kunnen dan de
interactie punten zijn op basis met het eiwit. Als je dat van een heel aantal moleculen weet
kan je kijken naar de gemeenschappelijke delen (op basis van ligand structuren kijken wat
voor interacties met het eiwit kunnen ontstaan). Maar om zo’n model te kunnen genereren
hangt niet alleen van de twee dimensionale structuur (welke functionele groepen daarin
zitten), maar dan moeten we ook weten, wat de meest waarschijnlijke drie dimensionale
structuur is van zo’n ligand. Want afhankelijk van hoe een molecuul georiënteerd is in de
ruimte, welke structuur het aanneemt, zullen de mogelijke interactie punten, zullen de
functionele groepen in het molecuul verschillende manieren gegroepeerd/georiënteerd zijn
ten opzichte van elkaar.
Om te weten wat de meest waarschijnlijke structuur van een molecuul is, moet je weten wat
de potentiële energie (interne energie van een molecuul) is, afhankelijk van de geometrie
van de structuur van zo’n molecuul. Dus waar we eigenlijk mee bezig zijn is de zogeheten
zoektocht over het potentiële energie/ de interne energie oppervlakte van een molecuul.
Potential Energy Surface (PES)
• Waarschijnlijkste conformaties horen bij lage-energie regio’s ((lokale) minima) op het
potentieel energie-oppervlakte:
x-as: atomische/ interne coördinaten
y-as: moleculaire potentiële energie
,z-as: weergegeven wat de moleculaire potentiële energie van een molecuul is afhankelijk
van x,y vlak zijn atomaire of interne coördinaten. De coördinaten geven weer wat de
structuur, wat de geometrie van een molecuul is. Afhankelijk daarvan kan zo’n molecuul laag
of juist hoog in potentiële energie zijn.
Waarom is dat vereenvoudigde weergave?
Elk atoom heeft een x,y en z-coördinaat (30 verschillende coördinaten). Elke coördinaat kan
een verschillende waarde aannemen (30 dimensionaal potentieel energie oppervlakte).
Practicum 1 (donderdag 8/4, 11-17 u.)
• Vind conformaties voor een klein (drug-like) molecuul: optimaliseer structuur en vind de
lage-energie conformatie(s)
• Hoorcollege 2 en 3:
– Hoe berekenen we de energie van de verschillende conformaties?
– Inleiding op methodes om energie-oppervlak (PES) af te zoeken naar lage-energie
conformaties (HC4, MD)
Inhoud HC2-4 en HC6 en bijbehorende practica P1-2 en P4
• Korte inleiding: PES en de zoektocht naar conformaties
• Modellen voor berekenen van potentieel energie oppervlak (PES) op basis van atoom
coördinaten (conformatie/geometrie)
– Moleculaire Mechanica: empirisch, krachtvelden (HC2, P1)
– Quantum mechanica: first-principle methode om PES te beschrijven: geen empirische
parameters (HC3)
• Methodes om conformaties te genereren
– Energie-minimalisatie (HC4, P1)
– Conformationele zoekmethoden (HC4 en P1, incl. MD simulaties: P2)
– Docking (HC6; P4 en verdere practica)
Wat voor modellen gebruiken (Farmaco)chemici zoal om moleculaire (interactie)
energieën te berekenen?
• Modellen voor berekenen van potentieel energie oppervlak (PES) op basis van atoom
coördinaten (conformatie/geometrie):
– Moleculaire Mechanica: empirisch, krachtvelden (HC2, P1,2)
– Quantum mechanica: first-principle methode om PES te beschrijven: geen empirische
parameters (HC3)
Waarom gaan we geen Quantum mechanica gebruiken?
We zijn geïnteresseerd in de moleculaire structuur van eiwitten (vrij groot molecuul). Zulke
grote moleculen dat het te duur wordt (lang duurt) om daarvan de energie door te rekenen
met de quantum mechanica.
,Quantum Mechanica (HC3) vs. Moleculaire Mechanica (HC2)
In de quantummechanica zijn de vrijheidsgraden, zijn de deeltjes die expliciet mee worden
genomen, zijn naast de atoomkernen ook de elektronen. De elektronenwolk wordt expliciet
meegenomen.
Moleculaire Mechanica (klassieke mechanica)
• Moleculaire mechanica beschrijft de PES met behulp van een krachtveld, bestaande uit:
– covalente (bindende) interactie-termen,
– en non-bonded interactie-termen
Relatief eenvoudige wetten, klassieke mechanica met elkaar interacteren. Die interacties
kunnen dan opgesplitst worden in de covalente (bindende) interactie termen en de niet-
bindende /niet covalente (vanderwaals interacties) interactie termen. Aan de hand van die
interactie termen kunnen we de totale energie van het moleculaire systeem bepalen en
kunnen aan de hand van de geometrie van het moleculaire systeem van de atomaire
coördinaten, de structuur van het moleculair systeem de totale energie van het systeem
(totale potentiële energie). Energieën tussen verschillende structuren vergelijken.
Als farmacochemicus gebruiken we typisch een moleculair mechanisch krachtveld
om eiwit-ligand-interacties te modelleren. Waarom gebruiken we daar meestal geen
quantum mechanische (QM) modellen voor?
QM neemt een te grote mate van detail mee om de potentiele energie van een eiwit te
kunnen berekenen
, Wisselwerkingen in simulaties: krachtveld
Binnen de bindende wisselwerkingen kunnen we vier verschillende termen onderscheiden:
● Bindingslengte (bond stretch)
● Hoeken (veertjes tussen bindingen, deze veertjes bepalen wat de laagste
energetische hoek is, die bindingen met elkaar maken)
● Rotaties om bindingen (torsie)
● Planaire atoomgroepen (zorgt ervoor dat bepaalde groepjes van atomen in hetzelfde
vlak blijven, nodig voor bijv. benzeenringen)
Niet-bindende wisselwerkingen zijn er twee:
● Elektrostatische wisselwerkingen
● van der Waals wisselwerkingen
Deze twee wisselwerkingen dicteren hoe moleculen met elkaar kunnen interacteren. Dus
atomen met elkaar kunnen interacteren die niet direct aan elkaar gebonden zijn. De niet-
bindende wisselwerkingen termen bepalen uiteindelijk de interactie tussen bijv. een klein
molecuul en een eiwit als die aan elkaar binden.
Terwijl aan de andere kant de bindende wisselwerking termen dicteren de intramoleculaire
geometrie van een molecuul. Allebei uiteindelijk nodig om een ligand te kunnen modelleren.
Met elke van deze zes termen kan de energie berekend worden. Dat tezamen geeft dan
uiteindelijk een getal voor de potentiële energie v.
