Algemene inleiding: Fysicochemische, Biofarmaceutische en
Therapeutische aspecten
Inleiding:
Farmacologisch actieve stof (“API”) wordt toegediend in een doseervorm (nooit als
dusdanig)
Doseervorm = API + hulpstoffen (excipiënten)
Redenen om hulpstoffen toe te voegen :
- bruikbare doseervorm maken: iets dat gegeven kan worden aan patiënt maar ook
bruikbaar in de zin van het te kunnen maken
o Bv Mg-stearaat wordt toegevoegd puur om technische redenen, anders
zou je teveel wrijving hebben
o Bv lactose monohydraat gebruikt als een vulmiddel (als het geneesmiddel
laag gedoseerd is, kan je geen tablet maken in µg en dus moet je het
aanvullen met inert materiaal, vulmiddel)
- stabiliteit van API garanderen
o Bv antioxidantia (stoffen beschermen tegen oxidatie)
- aanvaardbaar voor de patiënt
o Bv vele geneesmiddelen smaken slecht, we kunnen dan smaakstoffen
toevoegen zodat het lekkerder is voor de patiënt
- specifiek vrijstellingspatroon van API
o soms wensen we dat een geneesmiddel niet in de maag terecht komt (bv
omdat het geneesmiddel schadelijk is voor de maag, tasten
maagslijmvlies aan, bv omdat het geneesmiddel niet weerstandig is aan
de zure omgeving), maar willen we vrijstelling in de darm -> formulering
aanpassen zodat we de vrijstelling van het geneesmiddel op de gewenste
plaats hebben
- concentratie API in therapeutische range gedurende voldoende lange tijd ->
sustained release preparaten
Doseervorm en toedieningsplaats bepalen mede de biologische beschikbaarheid
=>Parameters van belang voor de biologische beschikbaarheid: AUC, Tmax, Cmax
Ook daar hebben de hulpstoffen een zekere invloed op
1
,De belangrijkste toedieningswegen en toedieningsvormen die bestaan
Opmerkingen:
- Crèmes of zalven op de huid met bedoeling om het geneesmiddel in de huid te
krijgen, iets te behandelen in de huid
- Transdermale systemen: bedoeling om in de systemische circulatie een
bepaalde concentratie van het actief bestanddeel te krijgen
Enkel na IV toediening zal biologische beschikbaarheid 100% zijn, dan zal je niet de lever
passeren en heb je geen first pass effect
Bij ontwikkeling van doseervorm is de kwaliteit belangrijk (therapeutische respons!!):
- fysische stabiliteit (behouden we dezelfde kristalvorm? krijgen we een amorfe
vorm door een bepaalde werkwijze die we doen tijdens de bereiding?)
- chemische stabiliteit (gehalte moet behouden blijven gedurende bepaalde tijd
- uitsluiten microbiële groei (stabiliteit met betrekking tot bacteriën -> vooral van
belang bij waterige preparaten => daarvoor bepaalde hulpstoffen toevoegen
- uniforme dosis garanderen (altijd dezelde dosis kunnen nemen)
o Dit is vanzelfsprekend voor capsules MAAR als je suspensie maakt zal het
afhankelijk van de kwaliteit sneller of minder snel uitzakken, moeilijker of
makkelijk uit te kappen op een lepel (voor bij een moeilijk opschudbaar
preparaat zal dit minder evident zijn)
- geschikte verpakking zal belangrijk zijn voor stabiliteitsgarantie (bevat ook info
voor patiënt)
o Producten die lichtgevoelig zijn, hygroscopisch zijn zullen een specifieke
verpakking vereisen zodat de schadelijke invloeden buiten gehouden
worden: verpakking zal ook invloed hebben op de kwaliteit
Hulpstoffen
- welke? reden? hoeveelheid? (regel is zo weinig mogelijk, we willen in een
doseervorm zoveel mogelijk actief bestanddeel hebben en zo weinig mogelijk
hulpstoffen) interakties/compatibiliteit met API? (die je selecteert moeten
compatibel zijn met het geneesmiddel: er kunnen interacties optreden zoals
ladingsinteracties)
- chemische, fysische, microbiële eigenschappen
- specifieke hulpstoffen voor bepaalde doseervorm
o vb. binder (stoffen die individuele partikels sterk bij elkaar houden in
tablet), desintegrans voor tabletten (stoffen die vele water kunnen
opnemen, zwellen en kunnen zo de tablet uit elkaar duwen)
o conserveermiddel, antioxidans voor injectie
2
,fysicochemische aspecten
deeltjesgrootte / deeltjesoppervlak
sedimentatie bij suspensies: voorgesteld door vergelijking van Stokes
depositie van deeltjes in de longen : poederinhalatoren die patiënt moet inhaleren zodat
de geneesmiddel deeltjes in de longen komen
- Afhankelijk van de deeltjesgrootte zullen ze op bepaalde plaatsen terecht komen
- Als we willen dat het geneesmiddel terecht komt in de alveoli, hebben we
deeltjesgrootte nodig van 0,5-1µm
- Als je grotere deeltjes hebt, zullen die terecht komen in de bovenste luchtwegen
- Als je niet de juiste deeltjesgrootte hebt, kan het zijn dat de therapie niet werkt
(omdat het geneesmiddel op de foute plaats terecht komt)
- Maar ook: als de deeltjes te klein zijn, worden ze gewoon terug uitgeademd
topische preparaten (vb. crème)
- Het is niet de bedoeling dat als je crème of zalf op je huid brengt, dat je krassen
krijgt omdat de deeltjes te groot zijn ->deeltjesgrootte moet de juiste waarde
hebben
bepaalt de oplossnelheid en zelfs de oplosbaarheid bij nanokristallen
- hoe kleiner de deeltjes, hoe sneller ze in oplossing zullen gaan
- Als we echt naar nanometer range gaan kunnen we ook oplosbaarheid
beïnvloeden
vertonen adsorptiefenomenen (vb. smeermiddelen, bevochtigingsproblemen)
oplosbaarheid
enkel opgeloste stoffen kunnen worden opgenomen na orale toediening
verschil thermodynamische - kinetische oplosbaarheid en belang van het oplosmedium
- medium zal bepalend zijn voor de efficiëntie van de doseervorm
- In maagdarmvocht zijn er stoffen aanwezig die de oplosbaarheid verhogen:
fosfolipiden, galzouten (= oppervlakte actieve stoffen die micellen kunnen
vormen) -> geneesmiddelen kunnen door micellen hogere oplosbaarheid
hebben dan in fosfaatbuffer
kan worden geoptimaliseerd via formulering (zoutvorming voor ZZ en ZB, cosolventen,
surfactants, ASD (=amorfe vaste dispersies) ,…)
invloed pH bij zwakke zuren en basen
Biopharmaceutics Classification System (BCS)
- indeling API volgens oplosbaarheid en permeabiliteit, gebaseerd op hoogste
dosis
o het kan dat je stof hebt die slecht oplosbaar is, maar dat die geen
probleem geeft door de dosis
- geeft indicatie voor absorptie na orale toediening
o stof is goed oplosbaar als de hoogste dosis oplosbaar is in 250ml water in
pH traject
o Klassevan 1:
1,5-7
goede oplosbaarheid en goede
o Men koppelt er ook snelheid aan: men verwacht dat 85% van de dosis
permeabiliteit
binnen 30min in
o Klasse 2: oplossing gaat
slecht oplosbaarheid en goede
o stof is goed permeabel als 90% van de hoogste dosis geabsorbeerd wordt
permeabiliteit
▪ 2A: stoffen die problemen hebben met
oplossnelheid
▪ 2B: stoffen die problemen hebben met
oplosbaarheid
3 o Klasse 3: goede oplosbaarheid en slechte
permeabiliteit
o Klasse 4: slechte oplosbaarheid en slechte
permeabiliteit
, alternatief: Developability Classification System (DCS)= tekortkomingen aanpassen
- Oplosbaarheid tussen pH 1,5-7 voor zwak zuur: beneden pKa zal oplosbaarheid
laag zijn, na pKa zal je deprotonatie krijgen en zal de oplosbaarheid stijgen ➔
oplosbaarheid is niet constant in dit gebied
- In de praktijk zien we dat zo’n zwak zure geneesmiddelen, zoals NSAIDs, geen
problemen geven met de biologische beschikbaarheid
=>Een geneesmiddel is goed oplosbaar als de hoogste dosis oplosbaar is in 500ml fassif
medium
Fassif (fasted state simulated intestinal fluid): medium dat de samenstelling van het
dunne darm vocht gaat nabootsten, zitten fosfolipiden en galzouten in en benadert dus
meer de realiteit, pH = 6.5
oplossnelheid
Nernst-Brunner:
kan bepalende factor zijn voor absorptie (absorptievenster)
- sommige geneesmiddelen worden op bepaalde plaatsen beter
geabsorbeerd dan op andere plaatsen in de darm
- alles wat niet opgelost is als het absorptievenster gepasseerd is, komt
niet in aanmerking om opgenomen te worden en zal geen
therapeutisch effect kunnen uitoefenen
kan worden verhoogd door verwarmen (!!niet zo voor oplosbaarheid!!)
- het kan tijdelijk de oplosbaarheid verhogen maar erna zullen we na
afkoelen terug dezelfde
oplosbaarheid krijgen
partitiecoëfficiënt
Partitiecoëfficiënt: verhouding van de concentratie van component in 2 verschillende
solventen
- Voor biofarmaceutische toepassingen kijken we naar verhouding van
oplosbaarheid van bepaald solvent en water
In geval van zuren of basen weten we dat het in waterig midden meer of minder
geïoniseerd zal zijn, dit moeten we in rekening brengen: we spreken dan eerder over een
distributiecoëfficiënt dan een partitiecoëfficiënt
- Voor waterig midden moeten we zowel geprotoneerde als gedeprotoneerde vorm
meenemen
indicatie over de lipofiliciteit
- in de praktijk werken we als referentie met n-octanol: type solvent zal bepalend
zijn voor waarde van P
We kunnen het dan ook gebruiken als maat voor hoe goed/slecht de stof geabsorbeerd
zal kunnen worden, hoe goed/slecht het door biomembranen zal kunnen passeren
RELATIEF: er zijn veel betere manieren om te kijken of berekenen of een stof goed/slecht
geabsorbeerd zal worden, dit is maar een primitieve methode
- Hoge partitiecoëfficiënt: grote kans dat het makkelijk door biomembranen gaat
- Lage partitiecoëfficiënt: hydrofiel dus zal moeilijker door biomembranen
passeren
4
Therapeutische aspecten
Inleiding:
Farmacologisch actieve stof (“API”) wordt toegediend in een doseervorm (nooit als
dusdanig)
Doseervorm = API + hulpstoffen (excipiënten)
Redenen om hulpstoffen toe te voegen :
- bruikbare doseervorm maken: iets dat gegeven kan worden aan patiënt maar ook
bruikbaar in de zin van het te kunnen maken
o Bv Mg-stearaat wordt toegevoegd puur om technische redenen, anders
zou je teveel wrijving hebben
o Bv lactose monohydraat gebruikt als een vulmiddel (als het geneesmiddel
laag gedoseerd is, kan je geen tablet maken in µg en dus moet je het
aanvullen met inert materiaal, vulmiddel)
- stabiliteit van API garanderen
o Bv antioxidantia (stoffen beschermen tegen oxidatie)
- aanvaardbaar voor de patiënt
o Bv vele geneesmiddelen smaken slecht, we kunnen dan smaakstoffen
toevoegen zodat het lekkerder is voor de patiënt
- specifiek vrijstellingspatroon van API
o soms wensen we dat een geneesmiddel niet in de maag terecht komt (bv
omdat het geneesmiddel schadelijk is voor de maag, tasten
maagslijmvlies aan, bv omdat het geneesmiddel niet weerstandig is aan
de zure omgeving), maar willen we vrijstelling in de darm -> formulering
aanpassen zodat we de vrijstelling van het geneesmiddel op de gewenste
plaats hebben
- concentratie API in therapeutische range gedurende voldoende lange tijd ->
sustained release preparaten
Doseervorm en toedieningsplaats bepalen mede de biologische beschikbaarheid
=>Parameters van belang voor de biologische beschikbaarheid: AUC, Tmax, Cmax
Ook daar hebben de hulpstoffen een zekere invloed op
1
,De belangrijkste toedieningswegen en toedieningsvormen die bestaan
Opmerkingen:
- Crèmes of zalven op de huid met bedoeling om het geneesmiddel in de huid te
krijgen, iets te behandelen in de huid
- Transdermale systemen: bedoeling om in de systemische circulatie een
bepaalde concentratie van het actief bestanddeel te krijgen
Enkel na IV toediening zal biologische beschikbaarheid 100% zijn, dan zal je niet de lever
passeren en heb je geen first pass effect
Bij ontwikkeling van doseervorm is de kwaliteit belangrijk (therapeutische respons!!):
- fysische stabiliteit (behouden we dezelfde kristalvorm? krijgen we een amorfe
vorm door een bepaalde werkwijze die we doen tijdens de bereiding?)
- chemische stabiliteit (gehalte moet behouden blijven gedurende bepaalde tijd
- uitsluiten microbiële groei (stabiliteit met betrekking tot bacteriën -> vooral van
belang bij waterige preparaten => daarvoor bepaalde hulpstoffen toevoegen
- uniforme dosis garanderen (altijd dezelde dosis kunnen nemen)
o Dit is vanzelfsprekend voor capsules MAAR als je suspensie maakt zal het
afhankelijk van de kwaliteit sneller of minder snel uitzakken, moeilijker of
makkelijk uit te kappen op een lepel (voor bij een moeilijk opschudbaar
preparaat zal dit minder evident zijn)
- geschikte verpakking zal belangrijk zijn voor stabiliteitsgarantie (bevat ook info
voor patiënt)
o Producten die lichtgevoelig zijn, hygroscopisch zijn zullen een specifieke
verpakking vereisen zodat de schadelijke invloeden buiten gehouden
worden: verpakking zal ook invloed hebben op de kwaliteit
Hulpstoffen
- welke? reden? hoeveelheid? (regel is zo weinig mogelijk, we willen in een
doseervorm zoveel mogelijk actief bestanddeel hebben en zo weinig mogelijk
hulpstoffen) interakties/compatibiliteit met API? (die je selecteert moeten
compatibel zijn met het geneesmiddel: er kunnen interacties optreden zoals
ladingsinteracties)
- chemische, fysische, microbiële eigenschappen
- specifieke hulpstoffen voor bepaalde doseervorm
o vb. binder (stoffen die individuele partikels sterk bij elkaar houden in
tablet), desintegrans voor tabletten (stoffen die vele water kunnen
opnemen, zwellen en kunnen zo de tablet uit elkaar duwen)
o conserveermiddel, antioxidans voor injectie
2
,fysicochemische aspecten
deeltjesgrootte / deeltjesoppervlak
sedimentatie bij suspensies: voorgesteld door vergelijking van Stokes
depositie van deeltjes in de longen : poederinhalatoren die patiënt moet inhaleren zodat
de geneesmiddel deeltjes in de longen komen
- Afhankelijk van de deeltjesgrootte zullen ze op bepaalde plaatsen terecht komen
- Als we willen dat het geneesmiddel terecht komt in de alveoli, hebben we
deeltjesgrootte nodig van 0,5-1µm
- Als je grotere deeltjes hebt, zullen die terecht komen in de bovenste luchtwegen
- Als je niet de juiste deeltjesgrootte hebt, kan het zijn dat de therapie niet werkt
(omdat het geneesmiddel op de foute plaats terecht komt)
- Maar ook: als de deeltjes te klein zijn, worden ze gewoon terug uitgeademd
topische preparaten (vb. crème)
- Het is niet de bedoeling dat als je crème of zalf op je huid brengt, dat je krassen
krijgt omdat de deeltjes te groot zijn ->deeltjesgrootte moet de juiste waarde
hebben
bepaalt de oplossnelheid en zelfs de oplosbaarheid bij nanokristallen
- hoe kleiner de deeltjes, hoe sneller ze in oplossing zullen gaan
- Als we echt naar nanometer range gaan kunnen we ook oplosbaarheid
beïnvloeden
vertonen adsorptiefenomenen (vb. smeermiddelen, bevochtigingsproblemen)
oplosbaarheid
enkel opgeloste stoffen kunnen worden opgenomen na orale toediening
verschil thermodynamische - kinetische oplosbaarheid en belang van het oplosmedium
- medium zal bepalend zijn voor de efficiëntie van de doseervorm
- In maagdarmvocht zijn er stoffen aanwezig die de oplosbaarheid verhogen:
fosfolipiden, galzouten (= oppervlakte actieve stoffen die micellen kunnen
vormen) -> geneesmiddelen kunnen door micellen hogere oplosbaarheid
hebben dan in fosfaatbuffer
kan worden geoptimaliseerd via formulering (zoutvorming voor ZZ en ZB, cosolventen,
surfactants, ASD (=amorfe vaste dispersies) ,…)
invloed pH bij zwakke zuren en basen
Biopharmaceutics Classification System (BCS)
- indeling API volgens oplosbaarheid en permeabiliteit, gebaseerd op hoogste
dosis
o het kan dat je stof hebt die slecht oplosbaar is, maar dat die geen
probleem geeft door de dosis
- geeft indicatie voor absorptie na orale toediening
o stof is goed oplosbaar als de hoogste dosis oplosbaar is in 250ml water in
pH traject
o Klassevan 1:
1,5-7
goede oplosbaarheid en goede
o Men koppelt er ook snelheid aan: men verwacht dat 85% van de dosis
permeabiliteit
binnen 30min in
o Klasse 2: oplossing gaat
slecht oplosbaarheid en goede
o stof is goed permeabel als 90% van de hoogste dosis geabsorbeerd wordt
permeabiliteit
▪ 2A: stoffen die problemen hebben met
oplossnelheid
▪ 2B: stoffen die problemen hebben met
oplosbaarheid
3 o Klasse 3: goede oplosbaarheid en slechte
permeabiliteit
o Klasse 4: slechte oplosbaarheid en slechte
permeabiliteit
, alternatief: Developability Classification System (DCS)= tekortkomingen aanpassen
- Oplosbaarheid tussen pH 1,5-7 voor zwak zuur: beneden pKa zal oplosbaarheid
laag zijn, na pKa zal je deprotonatie krijgen en zal de oplosbaarheid stijgen ➔
oplosbaarheid is niet constant in dit gebied
- In de praktijk zien we dat zo’n zwak zure geneesmiddelen, zoals NSAIDs, geen
problemen geven met de biologische beschikbaarheid
=>Een geneesmiddel is goed oplosbaar als de hoogste dosis oplosbaar is in 500ml fassif
medium
Fassif (fasted state simulated intestinal fluid): medium dat de samenstelling van het
dunne darm vocht gaat nabootsten, zitten fosfolipiden en galzouten in en benadert dus
meer de realiteit, pH = 6.5
oplossnelheid
Nernst-Brunner:
kan bepalende factor zijn voor absorptie (absorptievenster)
- sommige geneesmiddelen worden op bepaalde plaatsen beter
geabsorbeerd dan op andere plaatsen in de darm
- alles wat niet opgelost is als het absorptievenster gepasseerd is, komt
niet in aanmerking om opgenomen te worden en zal geen
therapeutisch effect kunnen uitoefenen
kan worden verhoogd door verwarmen (!!niet zo voor oplosbaarheid!!)
- het kan tijdelijk de oplosbaarheid verhogen maar erna zullen we na
afkoelen terug dezelfde
oplosbaarheid krijgen
partitiecoëfficiënt
Partitiecoëfficiënt: verhouding van de concentratie van component in 2 verschillende
solventen
- Voor biofarmaceutische toepassingen kijken we naar verhouding van
oplosbaarheid van bepaald solvent en water
In geval van zuren of basen weten we dat het in waterig midden meer of minder
geïoniseerd zal zijn, dit moeten we in rekening brengen: we spreken dan eerder over een
distributiecoëfficiënt dan een partitiecoëfficiënt
- Voor waterig midden moeten we zowel geprotoneerde als gedeprotoneerde vorm
meenemen
indicatie over de lipofiliciteit
- in de praktijk werken we als referentie met n-octanol: type solvent zal bepalend
zijn voor waarde van P
We kunnen het dan ook gebruiken als maat voor hoe goed/slecht de stof geabsorbeerd
zal kunnen worden, hoe goed/slecht het door biomembranen zal kunnen passeren
RELATIEF: er zijn veel betere manieren om te kijken of berekenen of een stof goed/slecht
geabsorbeerd zal worden, dit is maar een primitieve methode
- Hoge partitiecoëfficiënt: grote kans dat het makkelijk door biomembranen gaat
- Lage partitiecoëfficiënt: hydrofiel dus zal moeilijker door biomembranen
passeren
4
