Biomedische Genetica
De organisatie van het humaan genoom
Drie niveaus in de organisatie van ons genoom
Genetica = wetenschappelijke studie van de biologische erfelijkheid
Erfelijk = overerfbaar van generatie op generatie (ouders -> kind)
Hemofilie: X-gebonden erfelijke aandoening // Mucoviscidose = autosomaal recessief
Genetisch = bepaald door de genen (hoeft niet perse van de ouders te komen)
Kanker: mutatie in gen / Downsyndroom
Aangeboren = aanwezig bij de geboorte (niet noodzakelijk zichtbaar bij de geboorte!)
Tekort aan vitamines veroorzaakt door virussen
Genetische ziekten:
- Alle erfelijke ziekten zijn genetisch <-> Niet alle genetische ziekten zijn erfelijk
- Aangeboren ziekten kunnen verworven zijn
- Alle erfelijke en genetische ziekten zijn aangeboren maar komen soms later tot uiting
-> Chromosomaal = al vroeg voor de geboorte en daarna niet meer vast te
stellen
-> Mendeliaans = vooral rond de geboorte opgemerkt
-> Multifactorieel: twee pieken: eerst bij de geboorte en op latere leeftijd
(diabetes, Alzheimer, hart- en bloedvaten)
Genoom = geheel van genetische informatie in onze cellen -> elke cel bevat een volledige kopie
(behalve gameten)
-> De celkern bevat 46 chromosomen: 22 paren zijn autosomaal // 1 paar is
geslachtschromosomen
Eerste niveau: de dna structuur
DNA = DeoxyriboNucleic Acid = lange keten opgebouwd uit nucleotiden achter mekaar => 5’ ->
3’
-> Watson- Crick: de twee lange ketens worden door H-bruggen aan mekaar gebonden tot een
dubbele helix
-> A en T door twee H-bruggen verbonden // G en C door drie H-bruggen verbonden (sterker)
Nucleotide = suiker (deoxyribose), fosfaatgroep en base (purines: A en G // pyrimidines: T en C)
DNA replicatie = DNA te vermenigvuldigen => meiose en mitose -> DNA verdubbeld en
sequentie behouden
-> Semi-conservatief: de nieuw aangemaakte DNA helix, bevat één DNA streng afkomstig van de
oorspronkelijke helix, en één nieuw aangemaakte
-> Semi-continu: enzymen werken enkel van 5’ naar 3’ => slechts één streng in die richting
afgeschreven // andere streng gerepliceerd in kleine stukjes (okazaki fragmenten) die dan aan
mekaar worden geplakt door DNA ligase
Tweede niveau: de chromosomen
Elke cel van menselijk lichaam (behalve gameten) bevatten 46 DNA strengen verpakt zitten in
46 chromosomen
-> Het DNA ligt niet naakt in de celkern, maar danknzij verschillende proteïnen opgerold en
beschermd
1 nucleosoom = 8 histonen met daarrond 140 baseparen gedraaid -> opgerold in spiraalvorm
tot een solenoïd
-> Histonen: structuur geven aan chromosomen + rol in de genexpressie: mate van condensatie
bepaalt hoe bereikbaar het DNA is voor transcriptie
Chromosomen zijn twee aan twee gepaard = homologe chromosomen -> bevatten identieke
informatie in identieke volgorde, maar zijn daarom niet identiek
Locus = positie van een gen op een chromosoom // Allel = vorm van een gen, gelegen op een
welbepaalde locus
=> Op twee chromosomen, kunnen er twee verschillende vormen van één gen, of twee
verschillende allelen, liggen
Derde niveau: 3-d structuur van chromatine in de cel
Chromosomen liggen gevouwen binnen chromosoom territoria -> naargelang een gen moet
worden uitgedrukt of niet, bevindt het zich buiten of in het chromosoom territorium
Mitochondriale chromosomen
1
, Mitochondriën hebben hun eigen genoom, bestaande uit meerdere circulaire kopieën per
mitochondrion
-> Elke mitochondriale DNA molecule bestaat uit 16000 bp, en codeert voor 37 genen
-> Repliceert onafhankelijk van de celcyclus: splitsen om zich te vermenigvuldigen =>
dochtermitochondriën willekeurig verdeeld over dochtercellen
-> Meeste van proteïnen werkzaam in het mitochondrion worden gecodeerd door het DNA in de
celkern
Nieuwe genomen maken
Celcyclus
Grootste deel van de tijd bevindt de cel zich in interfase: G0: cel deelt niet (meer) -> G1: cel
groeit en celcomponenten worden aangemaakt -> S: DNA gedupliceerd -> G2: DNA duplicatie
gecontroleerd -> gecorrigeerd
Na G2 is de cel klaar voor celdeling waarin men de mitose (deling van de chromosomen) en de
cytokinese (deling van de dochtercellen)
Mitose
= deel van de celcyclus waarbij het verdubbelde DNA van de 46 chromosomen deelt -> twee
nieuwe sets chromosomen moeten gelijk verdeeld worden over de twee dochtercellen, van elk
individueel chromosoom één kopie = chromosoom segregatie
1. Profase: chromosomen condenseren, mitotische spoelfiguur gevormd vanuit de
centrosomen
2. Prometafase: afbraak van nucleaire membraan, en centromeren hechten zich vast aan de
spoelfiguur
3. Metafase: chromosomen zijn nu het sterkst gecondenseerd en bestaan uit twee
chromatiden die op de equator van de cel op de spoelfiguur liggen
4. Anafase: chromosomen/2 chromatiden splitsen ter hoogte van het centromeer; twee
dochter chromosomen bewegen naar tegenovergestelde polen
5. Telofase: chromosomen decondenseren, nucleaire membraan gevormd, interfasekern weer
zichtbaar
Meiose
Tijdens de vorming van gameten moet een halvering van het aantal chromosomen
plaatsvinden zodat bij de bevruchting, het haploïde genoom van de twee gameten samensmelt
en opnieuw een volledig diploïd genoom vormt -> moet precies zijn: van elk chromosoom één
exemplaar in gameet moet -> welk chromosoom (paterneel of materneel) naar de gameet gaat is
volledig willekeurig (eerste stap van random herschikking van genoom) => ontstaan van
individuen met een uniek genoom
-> Tweede bron van herschikking is de recombinatie van allelen door crossing over
Meiose bestaat uit twee delingen:
- Eerste meiotische (of reductie-) deling: aantal chromosomen halveert + crossing over
(genetische recombinatie) => vorming van 2 haploïde cellen uit 1 diploïde cel
- Tweede meiotische deling: gewone mitotische deling => vorming van 4 haploïde cellen uit
2 diploïde cel
Meiose bij de man:
- Start bij puberteit (continue proces van 64 dagen)
- 4 haploïde gameten ontstaan uit 1 diploïd spermatogonium (voorloper: 46XY)
Meiose bij de vrouw:
- Eicel in profase van meiose I tot aan de puberteit -> na ovulatie gaat eicel door tot
metafase 1 van meiose II (1e poollichaam) -> meiose wordt hervat bij bevruchting met
vorming 2e poollichaam
- 1 haploïde eicel uit 1 primaire eicel
De architctuur van het genoom
Humaan genoom project
=> Volledige humane genoom in kaart te brengen, achterhalen van de functies van verschillende
genen en andere onderdelen van het genoom
=> 1,1% van het genoom bestaat uit:
- Proteïne-coderende genen: noodzakelijk zijn voor de productie van proteïnes of RNA
moleculen
- Niet-coderende DNA staat in voor niet-coderende RNA molecules, kan een rol spelen bij
genexpressie of controleert de chromatinestructuur: rRNA, tRNA, long ncRNA, small
nuclear RNA (snRNA): rol bij regulatie van post-transcriptionele processing, microRNA
2
, (miRNA): moduleren genexpressie door inhibitie van translatie, piwi-protein-interacting
RNA (piRNA): voorkomen transpositie van retrotransposons in gameten
=> 50% van het genoom bestaat uit transposons of springende genen
=> Grote delen van het genoom bestaan uit repetitief DNA
-> Typisch gen bestaat uit:
- Start en stop codon: afschrijven van het mRNA begint en eindigt
- Exons vertaald in aminozuurketens tijdens de proteïnesynthese
- Introns: niet-coderende sequenties tussen exons
- Regulerende sequenties: promotor (5’ einde), enhancers, locus control regions...
- 3’ uiteinde - polyadenylatie signaal: afgeschreven mRNA krijgt een polyA staart krijgt =>
bescherming
Variatie in lengte en opbouw is enorm: er bestaan kleine genen met één enkel exon en geen
introns, maar ook enorme genen met 79 exons die slechts 0,6% van het gen uitmaken.
Pseudogenen = ontstaan net als genen uit één familie door duplicatie, maar door mutaties in
het nieuwe gen is dit zijn functie verloren
3
, Onderzoekstechnieken
Genotypering = onderzoek van chromosomen met cytogenetische technieken / DNA met
moleculaire technieken
Het onderzoek van chromosomen
Conventionele karyotypering met g-banding
Chromosomen in delende cellen in (pro)metafase microscopisch zichtbaar maken -> vergt
goede spreiding van chromosomen op draagglaasje, zodat de individuele chromosomen na
kleuring goed herkend kunnen worden
=> Structurele/numerieke chromosoomafwijkingen identificeren: trisomieën, deleties, duplicaties,
en translocaties
Karyotype op niveau van één enkele cel bepaald -> van belang wanneer mosaicisme wordt
vermoed (Down, kanker)
-> Meest gebruikte weefsel: lymfocyten uit perifeer bloed -> in cultuur -> aangezien ze normaal
niet meer delen, moeten ze tot deling worden aangezet met phytohemaglutinine -> deling
onderbroken in metafase door toevoeging van colchicine -> celwand gebroken in hypotone
oplossing, kernen gefixeerd met methanol/azijnzuur, en gespreid op draagglaasje -> om de
bandjes op de chromosomen zichtbaar te maken, worden de gespreide cellen eerst behandeld
met trypsine en gekleurd met Giemsa kleuring => chromosomen kunnen dan geklasseerd
worden
-> Het grootste chromosoom is 1; het kleinste 22, banderingspatronen worden genummerd
vertrekkende van het centromeer, naar enerzijds het telomeer van de q- en anderzijds het
telomeer van de p- arm
In principe kan men van alle delende cellen met een kern een karyotype maken -> in de
praktijk worden vooral lymfocyten, prenatale weefsels, tumoren of hematologische kankers
(leukemie) gebruikt
Techniek kan ook gebruikt worden om chromosomale afwijkingen te zien bij vlokkentest of
vruchtwaterpunctie
Moleculaire cytogenetica
= genotyperen op niveau van chromosomen gebruik makend van technieken uit de moleculaire
biologie
-> In tegenstelling tot G-banding die gebruik maakt van cellulaire en microscopie technieken
Clone = recombinant DNA molecule met een gen of andere DNA sequentie van belang
Hybridisatie = binden van A en T, G en C tussen twee complementaire DNA molecules
Microarray (chip) = wafeltje van glas, plastic of silicone waarop nucleïnezuren zijn gespot in
matrix patroon -> de array is de target voor hybridisatie van een mengsel van DNA om
aanwezigheid/hoeveelheid te meten
Probe = gecloneerd DNA of RNA fragment gemerkt met een radioactieve of fluorescente
molecule die zal hybridiseren met een complementaire sequentie om deze sequentie op te
sporen
Restrictie endonucleases = enzymes die specifieke DNA sequenties herkennen en die het DNA
knippen op/dichtbij de herkenningssite
Single nucleotide polymorphism = polymorfisme in DNA sequentie bestaande uit variatie in
één enkele base
Vector = DNA molecule waarin het te onderzoeken DNA wordt gecloneerd -> molecule kan
geamplificeerd worden
Fluorescente in situ hybridisatie (fish)
Een bepaalde sequentie wordt op een chromosoom gezocht via een fluorescent gemerkte
probe -> deze wordt gehybridiseerd op cellen die gefixeerd zijn op een draagglaasje ->
fluorescentie met een UV microscoop bekeken
-> Kan op delende of niet delende cellen, op interfase => rechtstreeks op cellen zonder ze in
cultuur te brengen
-> Men gebruikt verschillende soorten probes:
- Centromeer probes: herkennen het centromeer van één chromosomenpaar en geven
duidelijke signalen omdat de probe bestaat uit repetitieve sequenties die in grote mate
aanwezig zijn op het centromeer
- Painting probes: kleuren een volledig chromosoom aan omdat een probemengsel wordt
gebruikt, met probes die verspreid over het hele chromosoom hybridiseren => gebruikt
voor het karakteriseren van structuurafwijkingen, zodat men kan weten uit welke twee
4
De organisatie van het humaan genoom
Drie niveaus in de organisatie van ons genoom
Genetica = wetenschappelijke studie van de biologische erfelijkheid
Erfelijk = overerfbaar van generatie op generatie (ouders -> kind)
Hemofilie: X-gebonden erfelijke aandoening // Mucoviscidose = autosomaal recessief
Genetisch = bepaald door de genen (hoeft niet perse van de ouders te komen)
Kanker: mutatie in gen / Downsyndroom
Aangeboren = aanwezig bij de geboorte (niet noodzakelijk zichtbaar bij de geboorte!)
Tekort aan vitamines veroorzaakt door virussen
Genetische ziekten:
- Alle erfelijke ziekten zijn genetisch <-> Niet alle genetische ziekten zijn erfelijk
- Aangeboren ziekten kunnen verworven zijn
- Alle erfelijke en genetische ziekten zijn aangeboren maar komen soms later tot uiting
-> Chromosomaal = al vroeg voor de geboorte en daarna niet meer vast te
stellen
-> Mendeliaans = vooral rond de geboorte opgemerkt
-> Multifactorieel: twee pieken: eerst bij de geboorte en op latere leeftijd
(diabetes, Alzheimer, hart- en bloedvaten)
Genoom = geheel van genetische informatie in onze cellen -> elke cel bevat een volledige kopie
(behalve gameten)
-> De celkern bevat 46 chromosomen: 22 paren zijn autosomaal // 1 paar is
geslachtschromosomen
Eerste niveau: de dna structuur
DNA = DeoxyriboNucleic Acid = lange keten opgebouwd uit nucleotiden achter mekaar => 5’ ->
3’
-> Watson- Crick: de twee lange ketens worden door H-bruggen aan mekaar gebonden tot een
dubbele helix
-> A en T door twee H-bruggen verbonden // G en C door drie H-bruggen verbonden (sterker)
Nucleotide = suiker (deoxyribose), fosfaatgroep en base (purines: A en G // pyrimidines: T en C)
DNA replicatie = DNA te vermenigvuldigen => meiose en mitose -> DNA verdubbeld en
sequentie behouden
-> Semi-conservatief: de nieuw aangemaakte DNA helix, bevat één DNA streng afkomstig van de
oorspronkelijke helix, en één nieuw aangemaakte
-> Semi-continu: enzymen werken enkel van 5’ naar 3’ => slechts één streng in die richting
afgeschreven // andere streng gerepliceerd in kleine stukjes (okazaki fragmenten) die dan aan
mekaar worden geplakt door DNA ligase
Tweede niveau: de chromosomen
Elke cel van menselijk lichaam (behalve gameten) bevatten 46 DNA strengen verpakt zitten in
46 chromosomen
-> Het DNA ligt niet naakt in de celkern, maar danknzij verschillende proteïnen opgerold en
beschermd
1 nucleosoom = 8 histonen met daarrond 140 baseparen gedraaid -> opgerold in spiraalvorm
tot een solenoïd
-> Histonen: structuur geven aan chromosomen + rol in de genexpressie: mate van condensatie
bepaalt hoe bereikbaar het DNA is voor transcriptie
Chromosomen zijn twee aan twee gepaard = homologe chromosomen -> bevatten identieke
informatie in identieke volgorde, maar zijn daarom niet identiek
Locus = positie van een gen op een chromosoom // Allel = vorm van een gen, gelegen op een
welbepaalde locus
=> Op twee chromosomen, kunnen er twee verschillende vormen van één gen, of twee
verschillende allelen, liggen
Derde niveau: 3-d structuur van chromatine in de cel
Chromosomen liggen gevouwen binnen chromosoom territoria -> naargelang een gen moet
worden uitgedrukt of niet, bevindt het zich buiten of in het chromosoom territorium
Mitochondriale chromosomen
1
, Mitochondriën hebben hun eigen genoom, bestaande uit meerdere circulaire kopieën per
mitochondrion
-> Elke mitochondriale DNA molecule bestaat uit 16000 bp, en codeert voor 37 genen
-> Repliceert onafhankelijk van de celcyclus: splitsen om zich te vermenigvuldigen =>
dochtermitochondriën willekeurig verdeeld over dochtercellen
-> Meeste van proteïnen werkzaam in het mitochondrion worden gecodeerd door het DNA in de
celkern
Nieuwe genomen maken
Celcyclus
Grootste deel van de tijd bevindt de cel zich in interfase: G0: cel deelt niet (meer) -> G1: cel
groeit en celcomponenten worden aangemaakt -> S: DNA gedupliceerd -> G2: DNA duplicatie
gecontroleerd -> gecorrigeerd
Na G2 is de cel klaar voor celdeling waarin men de mitose (deling van de chromosomen) en de
cytokinese (deling van de dochtercellen)
Mitose
= deel van de celcyclus waarbij het verdubbelde DNA van de 46 chromosomen deelt -> twee
nieuwe sets chromosomen moeten gelijk verdeeld worden over de twee dochtercellen, van elk
individueel chromosoom één kopie = chromosoom segregatie
1. Profase: chromosomen condenseren, mitotische spoelfiguur gevormd vanuit de
centrosomen
2. Prometafase: afbraak van nucleaire membraan, en centromeren hechten zich vast aan de
spoelfiguur
3. Metafase: chromosomen zijn nu het sterkst gecondenseerd en bestaan uit twee
chromatiden die op de equator van de cel op de spoelfiguur liggen
4. Anafase: chromosomen/2 chromatiden splitsen ter hoogte van het centromeer; twee
dochter chromosomen bewegen naar tegenovergestelde polen
5. Telofase: chromosomen decondenseren, nucleaire membraan gevormd, interfasekern weer
zichtbaar
Meiose
Tijdens de vorming van gameten moet een halvering van het aantal chromosomen
plaatsvinden zodat bij de bevruchting, het haploïde genoom van de twee gameten samensmelt
en opnieuw een volledig diploïd genoom vormt -> moet precies zijn: van elk chromosoom één
exemplaar in gameet moet -> welk chromosoom (paterneel of materneel) naar de gameet gaat is
volledig willekeurig (eerste stap van random herschikking van genoom) => ontstaan van
individuen met een uniek genoom
-> Tweede bron van herschikking is de recombinatie van allelen door crossing over
Meiose bestaat uit twee delingen:
- Eerste meiotische (of reductie-) deling: aantal chromosomen halveert + crossing over
(genetische recombinatie) => vorming van 2 haploïde cellen uit 1 diploïde cel
- Tweede meiotische deling: gewone mitotische deling => vorming van 4 haploïde cellen uit
2 diploïde cel
Meiose bij de man:
- Start bij puberteit (continue proces van 64 dagen)
- 4 haploïde gameten ontstaan uit 1 diploïd spermatogonium (voorloper: 46XY)
Meiose bij de vrouw:
- Eicel in profase van meiose I tot aan de puberteit -> na ovulatie gaat eicel door tot
metafase 1 van meiose II (1e poollichaam) -> meiose wordt hervat bij bevruchting met
vorming 2e poollichaam
- 1 haploïde eicel uit 1 primaire eicel
De architctuur van het genoom
Humaan genoom project
=> Volledige humane genoom in kaart te brengen, achterhalen van de functies van verschillende
genen en andere onderdelen van het genoom
=> 1,1% van het genoom bestaat uit:
- Proteïne-coderende genen: noodzakelijk zijn voor de productie van proteïnes of RNA
moleculen
- Niet-coderende DNA staat in voor niet-coderende RNA molecules, kan een rol spelen bij
genexpressie of controleert de chromatinestructuur: rRNA, tRNA, long ncRNA, small
nuclear RNA (snRNA): rol bij regulatie van post-transcriptionele processing, microRNA
2
, (miRNA): moduleren genexpressie door inhibitie van translatie, piwi-protein-interacting
RNA (piRNA): voorkomen transpositie van retrotransposons in gameten
=> 50% van het genoom bestaat uit transposons of springende genen
=> Grote delen van het genoom bestaan uit repetitief DNA
-> Typisch gen bestaat uit:
- Start en stop codon: afschrijven van het mRNA begint en eindigt
- Exons vertaald in aminozuurketens tijdens de proteïnesynthese
- Introns: niet-coderende sequenties tussen exons
- Regulerende sequenties: promotor (5’ einde), enhancers, locus control regions...
- 3’ uiteinde - polyadenylatie signaal: afgeschreven mRNA krijgt een polyA staart krijgt =>
bescherming
Variatie in lengte en opbouw is enorm: er bestaan kleine genen met één enkel exon en geen
introns, maar ook enorme genen met 79 exons die slechts 0,6% van het gen uitmaken.
Pseudogenen = ontstaan net als genen uit één familie door duplicatie, maar door mutaties in
het nieuwe gen is dit zijn functie verloren
3
, Onderzoekstechnieken
Genotypering = onderzoek van chromosomen met cytogenetische technieken / DNA met
moleculaire technieken
Het onderzoek van chromosomen
Conventionele karyotypering met g-banding
Chromosomen in delende cellen in (pro)metafase microscopisch zichtbaar maken -> vergt
goede spreiding van chromosomen op draagglaasje, zodat de individuele chromosomen na
kleuring goed herkend kunnen worden
=> Structurele/numerieke chromosoomafwijkingen identificeren: trisomieën, deleties, duplicaties,
en translocaties
Karyotype op niveau van één enkele cel bepaald -> van belang wanneer mosaicisme wordt
vermoed (Down, kanker)
-> Meest gebruikte weefsel: lymfocyten uit perifeer bloed -> in cultuur -> aangezien ze normaal
niet meer delen, moeten ze tot deling worden aangezet met phytohemaglutinine -> deling
onderbroken in metafase door toevoeging van colchicine -> celwand gebroken in hypotone
oplossing, kernen gefixeerd met methanol/azijnzuur, en gespreid op draagglaasje -> om de
bandjes op de chromosomen zichtbaar te maken, worden de gespreide cellen eerst behandeld
met trypsine en gekleurd met Giemsa kleuring => chromosomen kunnen dan geklasseerd
worden
-> Het grootste chromosoom is 1; het kleinste 22, banderingspatronen worden genummerd
vertrekkende van het centromeer, naar enerzijds het telomeer van de q- en anderzijds het
telomeer van de p- arm
In principe kan men van alle delende cellen met een kern een karyotype maken -> in de
praktijk worden vooral lymfocyten, prenatale weefsels, tumoren of hematologische kankers
(leukemie) gebruikt
Techniek kan ook gebruikt worden om chromosomale afwijkingen te zien bij vlokkentest of
vruchtwaterpunctie
Moleculaire cytogenetica
= genotyperen op niveau van chromosomen gebruik makend van technieken uit de moleculaire
biologie
-> In tegenstelling tot G-banding die gebruik maakt van cellulaire en microscopie technieken
Clone = recombinant DNA molecule met een gen of andere DNA sequentie van belang
Hybridisatie = binden van A en T, G en C tussen twee complementaire DNA molecules
Microarray (chip) = wafeltje van glas, plastic of silicone waarop nucleïnezuren zijn gespot in
matrix patroon -> de array is de target voor hybridisatie van een mengsel van DNA om
aanwezigheid/hoeveelheid te meten
Probe = gecloneerd DNA of RNA fragment gemerkt met een radioactieve of fluorescente
molecule die zal hybridiseren met een complementaire sequentie om deze sequentie op te
sporen
Restrictie endonucleases = enzymes die specifieke DNA sequenties herkennen en die het DNA
knippen op/dichtbij de herkenningssite
Single nucleotide polymorphism = polymorfisme in DNA sequentie bestaande uit variatie in
één enkele base
Vector = DNA molecule waarin het te onderzoeken DNA wordt gecloneerd -> molecule kan
geamplificeerd worden
Fluorescente in situ hybridisatie (fish)
Een bepaalde sequentie wordt op een chromosoom gezocht via een fluorescent gemerkte
probe -> deze wordt gehybridiseerd op cellen die gefixeerd zijn op een draagglaasje ->
fluorescentie met een UV microscoop bekeken
-> Kan op delende of niet delende cellen, op interfase => rechtstreeks op cellen zonder ze in
cultuur te brengen
-> Men gebruikt verschillende soorten probes:
- Centromeer probes: herkennen het centromeer van één chromosomenpaar en geven
duidelijke signalen omdat de probe bestaat uit repetitieve sequenties die in grote mate
aanwezig zijn op het centromeer
- Painting probes: kleuren een volledig chromosoom aan omdat een probemengsel wordt
gebruikt, met probes die verspreid over het hele chromosoom hybridiseren => gebruikt
voor het karakteriseren van structuurafwijkingen, zodat men kan weten uit welke twee
4
