Samenvatting humane genetica
Inhoud
Hoofdstuk 1: Principes van klinische cytogenetica ........................................................................................................... 3
DNA en chromosomen .................................................................................................................................................. 3
Mitose en meiose.......................................................................................................................................................... 3
Chromosoom abnormaliteiten ..................................................................................................................................... 4
Cytogenetische technieken ........................................................................................................................................... 7
Hoofdstuk 2: Prenatale cytogenetica.............................................................................................................................. 10
NIPT ............................................................................................................................................................................. 11
Hoofdstuk 3: Postnatale cytogenetica ............................................................................................................................ 15
Chromosomale afwijkingen ........................................................................................................................................ 15
Chromosomale afwijkingen van het sex-chromosoom .............................................................................................. 16
Autosomale deletie syndromen .................................................................................................................................. 17
Genomische disorders ................................................................................................................................................ 18
Hoofdstuk 4: Diagnostische cases ................................................................................................................................... 21
Hoofdstuk 5: Reproductieve genetica ............................................................................................................................ 24
Uitgebreide carrier screening ..................................................................................................................................... 24
Klinische aspecten van mannelijke en vrouwelijke infertiliteit .................................................................................. 24
Klinische aspecten van pre-implantatie genetische testen (PGT) .............................................................................. 27
Hoofdstuk 6: Single gene disorders overerving .............................................................................................................. 33
Structurele variatie ..................................................................................................................................................... 33
Genetische aandoeningen .......................................................................................................................................... 33
Autosomale dominante aandoeningen ...................................................................................................................... 34
Autosomale recessieve aandoeningen ....................................................................................................................... 36
X-gebonden aandoeningen ......................................................................................................................................... 37
Mitochondriale aandoeningen ................................................................................................................................... 39
Hoofdstuk 7: Moleculaire diagnoses .............................................................................................................................. 41
Moleculaire genetica .................................................................................................................................................. 41
NGS data analyse ........................................................................................................................................................ 43
Diagnoses voor ontwikkelingsstoornissen .................................................................................................................. 44
Diagnostische cases .................................................................................................................................................... 45
De reikwijdte van klinisch genetische testen .............................................................................................................. 46
Hoofdstuk 8: Epigenetica van ontwikkelingsstoornissen ............................................................................................... 47
Genomic imprinting disorders .................................................................................................................................... 47
Prader-Willi en Angelman syndroom .......................................................................................................................... 47
Beckwith-Wiedemann en Silver-Russel syndroom ..................................................................................................... 51
1
,Hoofdstuk 9: Repeat expansie disorders en LRS............................................................................................................. 53
Tri-nucleotiden repeat disorders ................................................................................................................................ 53
STRs genetische testen ............................................................................................................................................... 57
Fragiele X-syndroom genetische testen...................................................................................................................... 57
Long read sequencing ................................................................................................................................................. 59
Hoofdstuk 10: Kanker en complexe genetica ................................................................................................................. 60
Kanker genetica........................................................................................................................................................... 60
Complexe genetica ...................................................................................................................................................... 63
Hoofdstuk 11: Counseling en ethiek bij genetische diagnostiek .................................................................................... 67
Wat is genetische counseling? .................................................................................................................................... 67
Basisprincipes bij counseling....................................................................................................................................... 67
Predictief genetisch onderzoek .................................................................................................................................. 70
Counseling en ethische vraagstukken bij verschillende genetische testen ................................................................ 72
2
,Hoofdstuk 1: Principes van klinische cytogenetica
DNA en chromosomen
DNA gecondenseerd → passen in celkern + bescherming
In cel schieten: transfectie of afgebroken
Nucleosoom: 4 histonen + 160 bp DNA + linker DNA
Chromosomen → transport en integriteit DNA
- Origins of replication
o Replicatie van genetische info per celcyclus
- Telomeren
o Repeat van 5bp 1k-10k herhaald
o Beschermd tegen afbraak, fusie en recombinatie dmv
triple point (primer op uiteinde)
o Compleet einde replicatie: steeds korter en korter → te kort = celdood/transfectie
o Chromosoom beweging
o Subtelomerische genexpressie
- Centromeer
o Correcte segregatie: aanhechting kinetochoren voor celdeling
o Chromosoom beweging
o DNA: repeats 120-130 bp lang, veel herhaald
- Chromatide: korte p arm en lange q arm
Cytogenetica
= studie van chromosomen en hun rol in erfelijkheid
- Acrocentrische chromosomen: 13, 14, 15, 21, 22
→ Satellieten: ribosomale genen
Functie chromosomen
➔ Laat cellen toe om het DNA te segregeren naar de dochtercellen
op een gecontroleerde manier
Mitose en meiose
Mitose = somatische celdeling
- Elke dochtercel krijgt 1 chromatide van elk chromosoom
- Elke chromosoom werkt onafhankelijk, geen interactie tussen
homologe chromosomen
- Zusterchromatiden zijn
exacte kopie van elkaar
2n = 46
dubbel-chromatide chromosomen
3
2n = 46
single-chromatide chromosomen
, Meiose = kiemceldeling
- Verminderd chromosoom aantal in gameten tot 23 chr
- Verzekerd dat elke gameet is genetisch uniek
o Bivalente paring van homologe chr = synapsis
→ random distributie van maternaal/paternaal chr
o Crossing-over = genetische recombinatie
→ zusterchromatiden vormen junction → nieuwe allel combinaties
X-Y chr paring tijdens mannelijke meiose
➔ Via pseudoautosomale regio’s (PAR) = korte regio van homologie op X en Y chr
waar meiotische recombinatie plaatsvindt
- 3 Mb
- Gedraagt zich als autosomaal chr
Chromosoom abnormaliteiten
N UMERIEK
➔ Chr meer/minder
Polyploidy
= conditie waarbij cellen meer dan 2 homologe sets chromosomen hebben
- Triploïdie
o 3n = 69
o 2de deling van meiose niet/fout gebeurt
o Oorzaken gynogenetische triploïdie
4
Inhoud
Hoofdstuk 1: Principes van klinische cytogenetica ........................................................................................................... 3
DNA en chromosomen .................................................................................................................................................. 3
Mitose en meiose.......................................................................................................................................................... 3
Chromosoom abnormaliteiten ..................................................................................................................................... 4
Cytogenetische technieken ........................................................................................................................................... 7
Hoofdstuk 2: Prenatale cytogenetica.............................................................................................................................. 10
NIPT ............................................................................................................................................................................. 11
Hoofdstuk 3: Postnatale cytogenetica ............................................................................................................................ 15
Chromosomale afwijkingen ........................................................................................................................................ 15
Chromosomale afwijkingen van het sex-chromosoom .............................................................................................. 16
Autosomale deletie syndromen .................................................................................................................................. 17
Genomische disorders ................................................................................................................................................ 18
Hoofdstuk 4: Diagnostische cases ................................................................................................................................... 21
Hoofdstuk 5: Reproductieve genetica ............................................................................................................................ 24
Uitgebreide carrier screening ..................................................................................................................................... 24
Klinische aspecten van mannelijke en vrouwelijke infertiliteit .................................................................................. 24
Klinische aspecten van pre-implantatie genetische testen (PGT) .............................................................................. 27
Hoofdstuk 6: Single gene disorders overerving .............................................................................................................. 33
Structurele variatie ..................................................................................................................................................... 33
Genetische aandoeningen .......................................................................................................................................... 33
Autosomale dominante aandoeningen ...................................................................................................................... 34
Autosomale recessieve aandoeningen ....................................................................................................................... 36
X-gebonden aandoeningen ......................................................................................................................................... 37
Mitochondriale aandoeningen ................................................................................................................................... 39
Hoofdstuk 7: Moleculaire diagnoses .............................................................................................................................. 41
Moleculaire genetica .................................................................................................................................................. 41
NGS data analyse ........................................................................................................................................................ 43
Diagnoses voor ontwikkelingsstoornissen .................................................................................................................. 44
Diagnostische cases .................................................................................................................................................... 45
De reikwijdte van klinisch genetische testen .............................................................................................................. 46
Hoofdstuk 8: Epigenetica van ontwikkelingsstoornissen ............................................................................................... 47
Genomic imprinting disorders .................................................................................................................................... 47
Prader-Willi en Angelman syndroom .......................................................................................................................... 47
Beckwith-Wiedemann en Silver-Russel syndroom ..................................................................................................... 51
1
,Hoofdstuk 9: Repeat expansie disorders en LRS............................................................................................................. 53
Tri-nucleotiden repeat disorders ................................................................................................................................ 53
STRs genetische testen ............................................................................................................................................... 57
Fragiele X-syndroom genetische testen...................................................................................................................... 57
Long read sequencing ................................................................................................................................................. 59
Hoofdstuk 10: Kanker en complexe genetica ................................................................................................................. 60
Kanker genetica........................................................................................................................................................... 60
Complexe genetica ...................................................................................................................................................... 63
Hoofdstuk 11: Counseling en ethiek bij genetische diagnostiek .................................................................................... 67
Wat is genetische counseling? .................................................................................................................................... 67
Basisprincipes bij counseling....................................................................................................................................... 67
Predictief genetisch onderzoek .................................................................................................................................. 70
Counseling en ethische vraagstukken bij verschillende genetische testen ................................................................ 72
2
,Hoofdstuk 1: Principes van klinische cytogenetica
DNA en chromosomen
DNA gecondenseerd → passen in celkern + bescherming
In cel schieten: transfectie of afgebroken
Nucleosoom: 4 histonen + 160 bp DNA + linker DNA
Chromosomen → transport en integriteit DNA
- Origins of replication
o Replicatie van genetische info per celcyclus
- Telomeren
o Repeat van 5bp 1k-10k herhaald
o Beschermd tegen afbraak, fusie en recombinatie dmv
triple point (primer op uiteinde)
o Compleet einde replicatie: steeds korter en korter → te kort = celdood/transfectie
o Chromosoom beweging
o Subtelomerische genexpressie
- Centromeer
o Correcte segregatie: aanhechting kinetochoren voor celdeling
o Chromosoom beweging
o DNA: repeats 120-130 bp lang, veel herhaald
- Chromatide: korte p arm en lange q arm
Cytogenetica
= studie van chromosomen en hun rol in erfelijkheid
- Acrocentrische chromosomen: 13, 14, 15, 21, 22
→ Satellieten: ribosomale genen
Functie chromosomen
➔ Laat cellen toe om het DNA te segregeren naar de dochtercellen
op een gecontroleerde manier
Mitose en meiose
Mitose = somatische celdeling
- Elke dochtercel krijgt 1 chromatide van elk chromosoom
- Elke chromosoom werkt onafhankelijk, geen interactie tussen
homologe chromosomen
- Zusterchromatiden zijn
exacte kopie van elkaar
2n = 46
dubbel-chromatide chromosomen
3
2n = 46
single-chromatide chromosomen
, Meiose = kiemceldeling
- Verminderd chromosoom aantal in gameten tot 23 chr
- Verzekerd dat elke gameet is genetisch uniek
o Bivalente paring van homologe chr = synapsis
→ random distributie van maternaal/paternaal chr
o Crossing-over = genetische recombinatie
→ zusterchromatiden vormen junction → nieuwe allel combinaties
X-Y chr paring tijdens mannelijke meiose
➔ Via pseudoautosomale regio’s (PAR) = korte regio van homologie op X en Y chr
waar meiotische recombinatie plaatsvindt
- 3 Mb
- Gedraagt zich als autosomaal chr
Chromosoom abnormaliteiten
N UMERIEK
➔ Chr meer/minder
Polyploidy
= conditie waarbij cellen meer dan 2 homologe sets chromosomen hebben
- Triploïdie
o 3n = 69
o 2de deling van meiose niet/fout gebeurt
o Oorzaken gynogenetische triploïdie
4
