GeneticaGenomica
H10: Mutaties, mutagenese en DNA- herstel
1. Mutaties
= overerfbare veranderingen in genetische informatie
Soorten mutaties:
• Chromosoommutaties
- Structurele of numerieke afwijkingen
• Genmutaties
• Somatische mutaties = mutatie alleen in somatische cellen
• Kiemlijn/kiembaan mutaties (germ-line) = worden overgedragen naar volgende generatie
- Komen meer voor bij gameten van mannen omdat deze aan meer celdeling doen
2. Type genmutaties
Types:
• Basensubstituties (puntmutaties)
- Naamgeving op basis van aard van de verandering in DNA
- Naamgeving op basis van het effect van de mutatie
• Deleties, inserties
- Frame shift mutaties
Puntmutaties:
= mutaties in het DNA waarbij één enkele nucleotide (één base) wordt veranderd
• Stille mutatie = het aminozuur verandert niet
- Geen effect op het eiwit
• Missense-mutatie = er ontstaat een ander aminozuur
- Het eiwit kan anders werken
• Nonsense-mutatie = er ontstaat een stopcodon
- Het eiwit wordt te vroeg afgebroken
• Puntmutaties kunnen ook signalen veranderen die gebruikt worden om genexpressie te reguleren:
- Promotermutaties kunnen de transcriptie blokkeren
- Mutaties in splice-sites kunnen de splicing blokkeren of nieuwe splice-signalen
• Waarom wel belangrijk?
- Ze kunnen geen effect, een klein effect of een ernstig effect hebben
- Sommige ziekten (zoals sikkelcelanemie) worden veroorzaakt door één puntmutatie
1
,Basensubstitutie: er wordt een base vervangen
• Transitiemutatie (transition mutation)
- Een purine ↔ purine (A ↔ G)
- of pyrimidine ↔ pyrimidine (C ↔ T)
- Voorbeeld: A–T → G–C
• Transversiemutatie (transversion mutation)
- Een purine ↔ pyrimidine
- Voorbeeld: C–G → G–C
• Missense-mutatie
- Eén aminozuur wordt vervangen door een ander aminozuur
- Het eiwit verandert van samenstelling
- Voorbeeld: lysine → glutaminezuur
• Nonsense-mutatie
- Een aminozuurcodon verandert in een stopcodon
- Het eiwit wordt vroegtijdig afgebroken
• Neutrale mutatie
- Een aminozuur verandert in een ander aminozuur met gelijkaardige chemische eigenschappen
- Vaak weinig of geen effect op de eiwitfunctie
- Voorbeeld: lysine → arginine
• Stille mutatie (silent mutation)
- Het codon verandert, maar codeert nog steeds voor hetzelfde aminozuur
- Geen effect op het eiwit
• Frameshiftmutatie
- Invoeging of deletie van één of enkele basen
- Het leesraam verschuift, waardoor alle volgende aminozuren veranderen
- Vaak een groot effect op het eiwit
2
, Voobeeld: sikkelcelanemie
• het β-globinegen (onderdeel van hemoglobine).
- In het normale gen staat op één plaats een A
- In het gemuteerde gen is die A vervangen door een T.
• één nucleotide veranderd → basenpaar-substitutie (puntmutatie).
Effect op het aminozuur
• Door die ene baseverandering verandert het codon: Glu (glutamaat) → Val (valine)
• = een missense-mutatie
• niet neutraal, want glutamaat en valine hebben heel andere chemische eigenschappen
- glutamaat: polair, geladen
- valine: apolair, hydrofoob
Effect op het eiwit (hemoglobine)
• Door valine = hydrofobe plek op hemoglobine
• → Hemoglobinemoleculen gaan aan elkaar kleven bij lage zuurstof
• vormen lange vezels = hemoglobine vervormt
Effect op de rode bloedcellen
• Normaal: ronde, flexibele rode bloedcellen
• Bij sikkelcelanemie:
- cellen worden sikkelvormig
- minder flexibel
- blijven vastzitten in bloedvaten
• Gevolgen: zuurstoftekort, pijn en bloedarmoede
Inserties en deleties:
• Inserties = voegen één of meer nucleotidenparen toe aan de DNA-sequentie
• Delities = verwijderen één of meer nucleotidenparen uit de DNA-sequentie.
• Inserties of delities die een veelvoud van 3 DNA-basenparen betreffen = in-frame
→ wijzigen het leesraam van de genetische code niet
• Inserties of delities die geen veelvoud van 3 DNA-basenparen betreffen = frameshift-mutaties
→ veranderen het codonleesraam veranderen
• Grote deleties kunnen genen verwijderen – er wordt geen genproduct gevormd.
3
H10: Mutaties, mutagenese en DNA- herstel
1. Mutaties
= overerfbare veranderingen in genetische informatie
Soorten mutaties:
• Chromosoommutaties
- Structurele of numerieke afwijkingen
• Genmutaties
• Somatische mutaties = mutatie alleen in somatische cellen
• Kiemlijn/kiembaan mutaties (germ-line) = worden overgedragen naar volgende generatie
- Komen meer voor bij gameten van mannen omdat deze aan meer celdeling doen
2. Type genmutaties
Types:
• Basensubstituties (puntmutaties)
- Naamgeving op basis van aard van de verandering in DNA
- Naamgeving op basis van het effect van de mutatie
• Deleties, inserties
- Frame shift mutaties
Puntmutaties:
= mutaties in het DNA waarbij één enkele nucleotide (één base) wordt veranderd
• Stille mutatie = het aminozuur verandert niet
- Geen effect op het eiwit
• Missense-mutatie = er ontstaat een ander aminozuur
- Het eiwit kan anders werken
• Nonsense-mutatie = er ontstaat een stopcodon
- Het eiwit wordt te vroeg afgebroken
• Puntmutaties kunnen ook signalen veranderen die gebruikt worden om genexpressie te reguleren:
- Promotermutaties kunnen de transcriptie blokkeren
- Mutaties in splice-sites kunnen de splicing blokkeren of nieuwe splice-signalen
• Waarom wel belangrijk?
- Ze kunnen geen effect, een klein effect of een ernstig effect hebben
- Sommige ziekten (zoals sikkelcelanemie) worden veroorzaakt door één puntmutatie
1
,Basensubstitutie: er wordt een base vervangen
• Transitiemutatie (transition mutation)
- Een purine ↔ purine (A ↔ G)
- of pyrimidine ↔ pyrimidine (C ↔ T)
- Voorbeeld: A–T → G–C
• Transversiemutatie (transversion mutation)
- Een purine ↔ pyrimidine
- Voorbeeld: C–G → G–C
• Missense-mutatie
- Eén aminozuur wordt vervangen door een ander aminozuur
- Het eiwit verandert van samenstelling
- Voorbeeld: lysine → glutaminezuur
• Nonsense-mutatie
- Een aminozuurcodon verandert in een stopcodon
- Het eiwit wordt vroegtijdig afgebroken
• Neutrale mutatie
- Een aminozuur verandert in een ander aminozuur met gelijkaardige chemische eigenschappen
- Vaak weinig of geen effect op de eiwitfunctie
- Voorbeeld: lysine → arginine
• Stille mutatie (silent mutation)
- Het codon verandert, maar codeert nog steeds voor hetzelfde aminozuur
- Geen effect op het eiwit
• Frameshiftmutatie
- Invoeging of deletie van één of enkele basen
- Het leesraam verschuift, waardoor alle volgende aminozuren veranderen
- Vaak een groot effect op het eiwit
2
, Voobeeld: sikkelcelanemie
• het β-globinegen (onderdeel van hemoglobine).
- In het normale gen staat op één plaats een A
- In het gemuteerde gen is die A vervangen door een T.
• één nucleotide veranderd → basenpaar-substitutie (puntmutatie).
Effect op het aminozuur
• Door die ene baseverandering verandert het codon: Glu (glutamaat) → Val (valine)
• = een missense-mutatie
• niet neutraal, want glutamaat en valine hebben heel andere chemische eigenschappen
- glutamaat: polair, geladen
- valine: apolair, hydrofoob
Effect op het eiwit (hemoglobine)
• Door valine = hydrofobe plek op hemoglobine
• → Hemoglobinemoleculen gaan aan elkaar kleven bij lage zuurstof
• vormen lange vezels = hemoglobine vervormt
Effect op de rode bloedcellen
• Normaal: ronde, flexibele rode bloedcellen
• Bij sikkelcelanemie:
- cellen worden sikkelvormig
- minder flexibel
- blijven vastzitten in bloedvaten
• Gevolgen: zuurstoftekort, pijn en bloedarmoede
Inserties en deleties:
• Inserties = voegen één of meer nucleotidenparen toe aan de DNA-sequentie
• Delities = verwijderen één of meer nucleotidenparen uit de DNA-sequentie.
• Inserties of delities die een veelvoud van 3 DNA-basenparen betreffen = in-frame
→ wijzigen het leesraam van de genetische code niet
• Inserties of delities die geen veelvoud van 3 DNA-basenparen betreffen = frameshift-mutaties
→ veranderen het codonleesraam veranderen
• Grote deleties kunnen genen verwijderen – er wordt geen genproduct gevormd.
3
