1 Farmacodynamiek
= onderzoek hoe en waar een geneesmiddel werkt in een organisme
Inleiding: wat is een geneesmiddel?
Klassiek waren er de conventionele geneesmiddelen = synthetische moleculen
- Kleine moleculen, gewicht onder 400 g/mol (Dalton) = small molecules
o Bv: aspirine en crestor (=statine)
- Kunnen opgenomen worden door plasmamembranen
Nu ook biologische geneesmiddelen = biologicals
- = Antilichamen, eiwitten, peptiden, … die gebruikt kunnen worden om te interageren met
doelwitten
o Bv insuline = hormoon dat we in een synthetische vorm kunnen namaken
o Bv Pembrolizumab = checkpoint inhibitor die bij kanker gebruikt wordt
- Grotere moleculen, selectievere en specifiekere interactie met het target dan bij small
molecules → gaan langer in het lichaam blijven
- Nadeel: vaak via IV gegeven omdat ze niet door het plasmamembraan geraken + ze
kunnen afgebroken worden door andere moleculen
Aangrijpingspunten geneesmiddelen
Niet specifieke vs specifieke werking
- Niet specifiek:
o Eerder fysiochemische werking
o Hogere dosis nodig
o Antacida, bulklaxativa, osmotische diuretica, actieve koolstof (toxische
moleculen neutraliseren), plasmavervangers, …
- Specifiek:
o Geneesmiddelen werken in op bepaalde doelwitten → weinig ongewenst effect
o Soorten aangrijpingspunten: receptoren, ion-kanalen, opnamesystemen,
enzymen, (gentherapie)
Voorbeeld van GM die selectief of niet kunnen interageren: inhibitie van maagzuursecretie
Er is een te lage pH door te veel protonen, dit geeft klachten van het zuur.
- Aangrijpingspunt 1: GM die maagzuur inhiberen door neutralisatie van protonen zijn
redelijk actief en moet je grote hoeveelheden van innemen omdat ze niet echt een
specifieke werking hebben → is niet selectief: gebruikt natriumbicarbonaat
o Eerste manier: antacida
▪ = zouten die het maagzuur (protonen) neutraliseren
o Andere manier: alginaat of sucralfaat
▪ Ze leggen een fysische barrière aan de binnenkant van de maag, zodat
die beschermd is tegen het zuur (sucralfaat legt een schuim) zodat het bv
ook de slokdarm niet in kan = “protectie”
▪ Interessant bij oesofagale reflux of ulceraties
, - Aangrijpingspunt 2: pariëtale cellen in de maag die het zuur produceren, werken obv
een aantal signalen zoals histamine die op histamine2-receptoren gaan binden en zo de
maagzuursecretie stimuleren → antihistaminica = GM dat de receptor voor histamine
antagoneert => specifiek target = receptor
- Aangrijpingspunt 3: protonen worden gesecreteerd in de maag door de protonpomp
(H+-K+ ATPase), waardoor de maag aangezuurd wordt → protonpompinhibitoren (PPI)
toevoegen
Selectiviteit van farmaca
- Chemische selectiviteit
o Zoals een sleutel dat in een slot past → small molecules/GM heeft ruimtelijke
configuratie en gaat op die manier exact op een bepaald aangrijpingspunt werken
=> belangrijk voor selectiviteit
o Agonist = gaat binden op receptor, gaat ook activiteit/effect uitlokken
o Antagonist = gaat ook selectief binden maar gaat geen activiteit uitlokken
o Voorbeeld: angiotensine II = 8 AZ => als er eentje wordt afgesplitst = inactief
▪ Of ons lichaam heeft L-AZ → mocht je die L vervangen door D-AZ dan is
dat ook inactief => “je rechterhand past ook niet in een
linkerhandschoen”
- Biologische specificiteit: je wilt niet dat je GM over heel je lichaam gaat werken => je wilt
dat je in 1 orgaansysteem werkt
o Bv angiotensine II: gebruiken we bij hypertensie
▪ Angiotensine receptor 1 en 2 komen vooral op bloedvaten voor → hier
geven die vasoconstrictie => als we antagonist gaan geven van die
receptor kunnen we het gebruiken bij hypertensie
▪ Die receptoren staan dus op gladde spiercellen van de bloedvaten → die
GSC komen ook voor op GI-systeem => maar hier zijn het dan andere
receptoren
o Bv adrenaline: werkt op alfa en beta-receptoren => distributie = specifieke
verdeling → effecten gaan verschillend zijn over orgaansystemen
Aangrijpingspunten van GM
- Receptoren: 4 klassen
o GM die hier op ingrijpen noemen we agonist of antagonist, inverse agonist
- Ionkanaal
o GM die hier op ingrijpen noemen we blocker of modulator
o Bv lokale anesthetica, anti-aritmica = vaak voltage gated (afhankelijk van
membraanpotentiaal) → mag je niet verwarren met receptorgebonden
ionkanalen
- Enzymes
o GM die hier op ingrijpen noemen we inhibitor
- Transporteiwitten
o PPI
,Receptoren
- Ligand-gated ionkanalen = als er een ligand (agonist) op bindt → rechtstreekse
signaaltransductie (miliseconden) => ofwel depolarisatie (AP die uitgelokt wordt =
activerend) of hyperpolarisatie (potentiaal naar beneden en threshold kan hoger worden
= inhiberend)
o Tijdschaal = belangrijk → ionkanalen = directe koppeling
o Waar wil je een heel snelle signaaltransductie hebben?
▪ CZS: hier gaan deze soort kanalen aan bod komen
▪ Nicotinerge ACh receptoren = op motorische eindplaat → zenuw naar
spier: zenuw gaat signaaloverdracht geven naar spier
- G-protein coupled receptors = metabotrope receptoren → tweede boodschappers
worden gemaakt (seconden)
o G-eiwit: je hebt verschillende types
▪ Agonist = adrenaline of noradrenaline → kan bepaalde receptoren
activeren: alfa1, alfa2 en beta-receptoren
▪ Alfa1-receptor = gekoppeld aan Gq-eiwit => hierdoor wordt fosfolipase C
geactiveerd => dit creëert IP3 (inositol trifosfaat) → dit bindt
intracellulaire receptoren die calcium vrijstellen uit SR: zo krijg je
contractie van gladde spiercel
▪ Beta-adrenerge receptoren: adrenaline bindt erop => gekoppeld aan Gs,
naast de Gs = stimulerend heb je ook de Gi = inhiberend
• Gs = gekoppeld aan adenylaatcyclase en gaat zorgen voor
vorming cAMP → werking hiervan is afhankelijk van in welke type
cel je zit: hartspiercel = cAMP gaat zorgen voor meer
calciuminstroom (verhoogde exciteerbaarheid en
contractiekracht), CZS = verhoogde excitatie, gladde spiercel =
inhibitie van contractiekracht door daling van calciuminstroom →
in bloedvaten = alfa1 en beta2 receptoren gaan elkaar
tegenwerken: ene geeft contractie, andere relaxatie
▪ Alfa2-receptor = negatief gekoppeld aan adenylaatcyclase → daling van
cAMP => gladde spiercel relaxatie
• Komt ook presynaptisch voor: neuronaal zorgt cAMP voor
activatie, maar dus als je die gaat remmen gaat het de
exciteerbaarheid verlagen
- Kinase-gekoppelde receptoren en nucleaire receptoren (uren)
o Zorgen voor cellulaire effecten en gen transcriptie
o Belangrijk bij inflammatoire processen
o Tyrosine Kinase receptoren
▪ Alle geneesmiddelen die hierop inwerken = “-nibs”
▪ Klassiek heb je een receptor die in plasmamembraan zit → als die
geactiveerd wordt = kinase activeren → gaat energie verbruiken omdat
die dan ander eiwit kan fosforyleren
▪ Na fosforylatie gaan die producten vaak dimeren vormen en op die
manier richting de nucleus gaan → door de kernmembraan en daar gaan
, binden op DNA en zo zorgen voor transcriptie zodat andere moleculen
aangemaakt worden
▪ Cytokines gaan via dit werken, bij oncologie gaan deze ook geactiveerd
worden door bepaalde groeifactoren
o Nucleaire receptoren
▪ Glucocorticoïden = cholesterol-skelet => dit is heel lipofiel: gaan
makkelijk een cel binnendringen → gaan in het cytoplasma binden met
glucocorticoid receptor => die geactiveerde receptoren gaan vaak ook
dimeren vormen en gaan dan richting de cel
▪ In de cel gaan die receptoren binden op DNA (glucocorticoid receptor
elements) en zorgen voor transcriptie → nieuwe dingen worden
aangemaakt = transactivatie
▪ Ook mechanisme waarbij zo een geactiveerde receptor gaat binden op
bepaalde transcriptiefactoren die belangrijk zijn bij inflammatie = je krijgt
remming → dit is transregressie
Basis principes van receptorinteracties
Agonist binding
- Uitwerking is geen examenleerstof
- We hebben een GM = agonist die gaat binden op
receptor → gaat agonist receptorcomplex vormen:
kan gevormd worden met snelheidsconstante met k+1
maar kan ook uit elkaar vallen met
dissociatieconstante k-1
- Bezettingsgraad = aantal receptoren waarop A
gebonden is tov totaal aantal receptoren
- Dissociatieconstante = verhouding van de dissociatie
gedeeld door de vorming
- Formule moeten we niet vanbuiten kennen maar we moeten eruit afleiden wat die
beschrijft
o De concentratie in verhouding met hoeveel
van de receptoren bezet zijn → hoe groter de
concentratie van agonist, hoe meer de
receptoren bezet gaan zijn
o Je kan aflezen welke concentratie we nodig
hebben om 50% van de receptoren te bezetten =
dissociatieconstante
o Moleculen waarbij de curve meer naar
rechts ligt = minder krachtig
= onderzoek hoe en waar een geneesmiddel werkt in een organisme
Inleiding: wat is een geneesmiddel?
Klassiek waren er de conventionele geneesmiddelen = synthetische moleculen
- Kleine moleculen, gewicht onder 400 g/mol (Dalton) = small molecules
o Bv: aspirine en crestor (=statine)
- Kunnen opgenomen worden door plasmamembranen
Nu ook biologische geneesmiddelen = biologicals
- = Antilichamen, eiwitten, peptiden, … die gebruikt kunnen worden om te interageren met
doelwitten
o Bv insuline = hormoon dat we in een synthetische vorm kunnen namaken
o Bv Pembrolizumab = checkpoint inhibitor die bij kanker gebruikt wordt
- Grotere moleculen, selectievere en specifiekere interactie met het target dan bij small
molecules → gaan langer in het lichaam blijven
- Nadeel: vaak via IV gegeven omdat ze niet door het plasmamembraan geraken + ze
kunnen afgebroken worden door andere moleculen
Aangrijpingspunten geneesmiddelen
Niet specifieke vs specifieke werking
- Niet specifiek:
o Eerder fysiochemische werking
o Hogere dosis nodig
o Antacida, bulklaxativa, osmotische diuretica, actieve koolstof (toxische
moleculen neutraliseren), plasmavervangers, …
- Specifiek:
o Geneesmiddelen werken in op bepaalde doelwitten → weinig ongewenst effect
o Soorten aangrijpingspunten: receptoren, ion-kanalen, opnamesystemen,
enzymen, (gentherapie)
Voorbeeld van GM die selectief of niet kunnen interageren: inhibitie van maagzuursecretie
Er is een te lage pH door te veel protonen, dit geeft klachten van het zuur.
- Aangrijpingspunt 1: GM die maagzuur inhiberen door neutralisatie van protonen zijn
redelijk actief en moet je grote hoeveelheden van innemen omdat ze niet echt een
specifieke werking hebben → is niet selectief: gebruikt natriumbicarbonaat
o Eerste manier: antacida
▪ = zouten die het maagzuur (protonen) neutraliseren
o Andere manier: alginaat of sucralfaat
▪ Ze leggen een fysische barrière aan de binnenkant van de maag, zodat
die beschermd is tegen het zuur (sucralfaat legt een schuim) zodat het bv
ook de slokdarm niet in kan = “protectie”
▪ Interessant bij oesofagale reflux of ulceraties
, - Aangrijpingspunt 2: pariëtale cellen in de maag die het zuur produceren, werken obv
een aantal signalen zoals histamine die op histamine2-receptoren gaan binden en zo de
maagzuursecretie stimuleren → antihistaminica = GM dat de receptor voor histamine
antagoneert => specifiek target = receptor
- Aangrijpingspunt 3: protonen worden gesecreteerd in de maag door de protonpomp
(H+-K+ ATPase), waardoor de maag aangezuurd wordt → protonpompinhibitoren (PPI)
toevoegen
Selectiviteit van farmaca
- Chemische selectiviteit
o Zoals een sleutel dat in een slot past → small molecules/GM heeft ruimtelijke
configuratie en gaat op die manier exact op een bepaald aangrijpingspunt werken
=> belangrijk voor selectiviteit
o Agonist = gaat binden op receptor, gaat ook activiteit/effect uitlokken
o Antagonist = gaat ook selectief binden maar gaat geen activiteit uitlokken
o Voorbeeld: angiotensine II = 8 AZ => als er eentje wordt afgesplitst = inactief
▪ Of ons lichaam heeft L-AZ → mocht je die L vervangen door D-AZ dan is
dat ook inactief => “je rechterhand past ook niet in een
linkerhandschoen”
- Biologische specificiteit: je wilt niet dat je GM over heel je lichaam gaat werken => je wilt
dat je in 1 orgaansysteem werkt
o Bv angiotensine II: gebruiken we bij hypertensie
▪ Angiotensine receptor 1 en 2 komen vooral op bloedvaten voor → hier
geven die vasoconstrictie => als we antagonist gaan geven van die
receptor kunnen we het gebruiken bij hypertensie
▪ Die receptoren staan dus op gladde spiercellen van de bloedvaten → die
GSC komen ook voor op GI-systeem => maar hier zijn het dan andere
receptoren
o Bv adrenaline: werkt op alfa en beta-receptoren => distributie = specifieke
verdeling → effecten gaan verschillend zijn over orgaansystemen
Aangrijpingspunten van GM
- Receptoren: 4 klassen
o GM die hier op ingrijpen noemen we agonist of antagonist, inverse agonist
- Ionkanaal
o GM die hier op ingrijpen noemen we blocker of modulator
o Bv lokale anesthetica, anti-aritmica = vaak voltage gated (afhankelijk van
membraanpotentiaal) → mag je niet verwarren met receptorgebonden
ionkanalen
- Enzymes
o GM die hier op ingrijpen noemen we inhibitor
- Transporteiwitten
o PPI
,Receptoren
- Ligand-gated ionkanalen = als er een ligand (agonist) op bindt → rechtstreekse
signaaltransductie (miliseconden) => ofwel depolarisatie (AP die uitgelokt wordt =
activerend) of hyperpolarisatie (potentiaal naar beneden en threshold kan hoger worden
= inhiberend)
o Tijdschaal = belangrijk → ionkanalen = directe koppeling
o Waar wil je een heel snelle signaaltransductie hebben?
▪ CZS: hier gaan deze soort kanalen aan bod komen
▪ Nicotinerge ACh receptoren = op motorische eindplaat → zenuw naar
spier: zenuw gaat signaaloverdracht geven naar spier
- G-protein coupled receptors = metabotrope receptoren → tweede boodschappers
worden gemaakt (seconden)
o G-eiwit: je hebt verschillende types
▪ Agonist = adrenaline of noradrenaline → kan bepaalde receptoren
activeren: alfa1, alfa2 en beta-receptoren
▪ Alfa1-receptor = gekoppeld aan Gq-eiwit => hierdoor wordt fosfolipase C
geactiveerd => dit creëert IP3 (inositol trifosfaat) → dit bindt
intracellulaire receptoren die calcium vrijstellen uit SR: zo krijg je
contractie van gladde spiercel
▪ Beta-adrenerge receptoren: adrenaline bindt erop => gekoppeld aan Gs,
naast de Gs = stimulerend heb je ook de Gi = inhiberend
• Gs = gekoppeld aan adenylaatcyclase en gaat zorgen voor
vorming cAMP → werking hiervan is afhankelijk van in welke type
cel je zit: hartspiercel = cAMP gaat zorgen voor meer
calciuminstroom (verhoogde exciteerbaarheid en
contractiekracht), CZS = verhoogde excitatie, gladde spiercel =
inhibitie van contractiekracht door daling van calciuminstroom →
in bloedvaten = alfa1 en beta2 receptoren gaan elkaar
tegenwerken: ene geeft contractie, andere relaxatie
▪ Alfa2-receptor = negatief gekoppeld aan adenylaatcyclase → daling van
cAMP => gladde spiercel relaxatie
• Komt ook presynaptisch voor: neuronaal zorgt cAMP voor
activatie, maar dus als je die gaat remmen gaat het de
exciteerbaarheid verlagen
- Kinase-gekoppelde receptoren en nucleaire receptoren (uren)
o Zorgen voor cellulaire effecten en gen transcriptie
o Belangrijk bij inflammatoire processen
o Tyrosine Kinase receptoren
▪ Alle geneesmiddelen die hierop inwerken = “-nibs”
▪ Klassiek heb je een receptor die in plasmamembraan zit → als die
geactiveerd wordt = kinase activeren → gaat energie verbruiken omdat
die dan ander eiwit kan fosforyleren
▪ Na fosforylatie gaan die producten vaak dimeren vormen en op die
manier richting de nucleus gaan → door de kernmembraan en daar gaan
, binden op DNA en zo zorgen voor transcriptie zodat andere moleculen
aangemaakt worden
▪ Cytokines gaan via dit werken, bij oncologie gaan deze ook geactiveerd
worden door bepaalde groeifactoren
o Nucleaire receptoren
▪ Glucocorticoïden = cholesterol-skelet => dit is heel lipofiel: gaan
makkelijk een cel binnendringen → gaan in het cytoplasma binden met
glucocorticoid receptor => die geactiveerde receptoren gaan vaak ook
dimeren vormen en gaan dan richting de cel
▪ In de cel gaan die receptoren binden op DNA (glucocorticoid receptor
elements) en zorgen voor transcriptie → nieuwe dingen worden
aangemaakt = transactivatie
▪ Ook mechanisme waarbij zo een geactiveerde receptor gaat binden op
bepaalde transcriptiefactoren die belangrijk zijn bij inflammatie = je krijgt
remming → dit is transregressie
Basis principes van receptorinteracties
Agonist binding
- Uitwerking is geen examenleerstof
- We hebben een GM = agonist die gaat binden op
receptor → gaat agonist receptorcomplex vormen:
kan gevormd worden met snelheidsconstante met k+1
maar kan ook uit elkaar vallen met
dissociatieconstante k-1
- Bezettingsgraad = aantal receptoren waarop A
gebonden is tov totaal aantal receptoren
- Dissociatieconstante = verhouding van de dissociatie
gedeeld door de vorming
- Formule moeten we niet vanbuiten kennen maar we moeten eruit afleiden wat die
beschrijft
o De concentratie in verhouding met hoeveel
van de receptoren bezet zijn → hoe groter de
concentratie van agonist, hoe meer de
receptoren bezet gaan zijn
o Je kan aflezen welke concentratie we nodig
hebben om 50% van de receptoren te bezetten =
dissociatieconstante
o Moleculen waarbij de curve meer naar
rechts ligt = minder krachtig
