DIABETES MELLITUS
DEFINITIE
= overmatig verlies van suiker (glucose) in de urine
= alle aandoeningen gekenmerkt door hyperglycemie
Een syndroom
• Gekenmerkt door verhoging van glucosegehalte (glycemie) van het bloed
o Al dan niet geassocieerd met glucosurie
• Geassocieerde veranderingen in het metabolisme van eiwitten en vetten
• Veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline of cellulaire werking
à Er bestaan meerdere vormen van diabetes:
• Verschillende oorzaken
• Multipele gemeenschappelijke biochemische of klinische gevolgen
3 doelorganen:
• De lever
• De spieren
• Het vetweefsel
à Functie insuline: sleutelhormoon voor de opname van glucose in deze weefsels
INSULINE ACTIVATIE CASCADE
• 1° Insuline bindt aan insuline-receptor -> cascade fosforylatie enzymen
• 2° Metabole cascade -> upregulatie glucosetransporters
o Type transporter afhankelijk van orgaan
§ Spieren: GLUT4-transporters
à Lichaamsbeweging/ spiercontractie -> GLUT4 naar het oppervlak
§ Hersenen: GLUT1-transporters
o Glucose kan binden -> opname
• 3° Glucose-opname
o GLUT upregulatie -> glucose opname -> opslaan onder de vorm van glycogeen
o Lever
§ Insuline aanwezig: glycogenesis + glycolysis
§ Insuline afwezig: glycogenolysis + gluconeogenese
• Insuline induceert celproliferatie
o Studies kankerbehandeling: insuline blokkers -> celproliferatie blokkeren
§ Niet enkel celproliferatie blokkeren, maar ook metabole blok
à Metabole cascade blokkeren -> hyperglycemie
1
, • Invloed op eiwitmetabolisme = anabool hormoon
o Opbouw aminozuren tot eiwitten
o Vetweefsel: lipase (eiwitten in bloedvatwand) stimuleren
§ Triglyceriden -> vrije vetzuren -> opname in spieren, vet en lever
§ Weefsellipase wordt geïnhibeerd
à intrekken van vrije vetzuren in weefsel -> opbouw vetweefsel
§ Afwezigheid insuline: weefsellipase actief -> triglyceriden afbreken
+ bloedvatwand lipase inactief -> vetten blijven stimuleren
à Onvoldoende insuline -> stijging triglyceriden – vetzuren
o Absoluut tekort (type 1): influx vrije vetzuren in levercellen
§ Normaal: rem (door insuline) op instroom vrije vetzuren in mitochondriën
§ Insuline afwezig: geen rem -> vrije vetzuren in mitochondriën
à Ketonlichamen aanmaken
o Waarom? Belangrijkste orgaan lichaam = hersenen (hersenstam)
§ Hersenen leven op glucose
§ Lever leeg door vasten -> overgang naar ketonmetabolisme
à Keton als brandstof (indien onvoldoende glucose)
o Pathofysiologie: aanmaak ketonlichamen -> diabetische keto-acidose
• Bèta-cellen -> op gereguleerde manier insuline aanmaak
o Continu bloedsuiker meten + signalen krijgen -> insuline aanmaak ja/ nee
• Insuline weerstandigheid = post-receptor fenomeen
o Zaken gaan mis in post-receptor kinasen cascade
• Personen met diabetes kunnen sporten
o Maar therapie afstemmen op spieractiviteit – GLUT-activiteit
COUNTER-REGULERENDE HORMONEN INSULINE
• Glucagon (alfa-cellen) -> ook invloed op de werking van de bèta-cellen
• Cortisol
• Adrenaline
• Groeihormoon
à Tegenwerkende hormonen beschermen ons tegen glucose-tekort
• Hypoglycemie = evolutionair het gevaarlijkste voor het menselijke ras
o Hersenen zijn afhankelijk van glucose
à Omstandigheden van lang nuchter blijven, vasten
• Afname insuline aanmaak
• Toename counter-regulerende hormonen
o Lever zet glucosevoorraad vrij -> voldoende brandstof voor essentiële organen
2
,INDELING
• Glucose = vitaal voor de juiste energievoorziening van alle weefsel -> globale overleving
• Diabetes Mellitus = glycemie duidelijk verhoogd, ongeacht de oorzaak
↔ Gestoorde glycemie = glycemie > normale grenzen, maar onvoldoende voor diagnostische criteria
IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE (IGT)
• Storing in de waarde na orale glucosetolerantietest (OGTT) = gestoorde glucosetolerantie
• Groep patiënten staat kort bij het ontwikkelen van diabetes (conversie ±7.5% per jaar)
+ reeds het typisch diabetesrisicoprofiel op het ontwikkelen van diabetesverwikkelingen
o Verdubbeling van het risico op het op macroangiopathie (atheromatose)
+ gestegen risico op microangiopathie
↔ Impaired Fasting Glucose (IFG)
• Verhoogde nuchtere glycemie
• Voorspelt verhoogd risico op diabetes verwikkelingen, maar niet hetzelfde als bij IGT
o Bv: kleinere kans op evolutie naar diabetes
KLINISCHE VORMEN DIABETES MELLITUS
à Ingedeeld volgens etiologie en/ of insulineresistentie of insulinedeficiëntie
1. TYPE 1 DIABETES MELLITUS
= β-celdestructie -> evolueert naar absolute insulinedeficiëntie
• Patiënten worden voor hun onmiddellijke overleving insuline-afhankelijk
= insulinedependente diabetes mellitus
• Voornaamste oorzaak = immuungemedieerde β-celdestructie
2. TYPE 2 DIABETES MELLITUS
= insulineresistentie met variabele residuele insulinesecretie
• Relatieve bijdrage van insulineresistentie en deficiënte insulinesecretie kan sterk variëren
• Patiënten meestal niet voor onmiddellijke overleving afhankelijk van insulinetoediening
= niet-insulinedependente diabetes mellitus
• Meestal veralgemeende of tenminste viscerale obesitas
3. ZWANGERSCHAPSDIABETES
= diabetes gediagnosticeerd in de zwangerschap na uitsluiting andere vormen van diabetes
• 10% vertoont verhoogde nuchtere of postprandiale glycemie en was niet gekend met diabetes
• De glycemie-afwijking treedt meestal op vanaf 20 weken zwangerschap
• Deze vorm van diabetes verdwijnt (tijdelijk) opnieuw na de bevalling
o MAAR 30-50% ontwikkelt later type 2 diabetes mellitus
• Verhoogd risico op zwangerschapshypertensie
• Ongunstige gevolgen voor foetale ontwikkeling mogelijk: macrosomie, neonatale morbiditeit
• Zwangerschapsdiabetes op zich is niet geassocieerd met verhoogde perinatale mortaliteit
o Tenzij het om niet gekende vooraf bestaande vorm van diabetes gaat
3
, 4. ANDERE SPECIFIEKE VORMEN = “SECUNDAIRE DIABETES”
• Door zeer uiteenlopende etiologieën verklaard + minder frequent dan type 1 of 2 diabetes
A. Monogenetische oorzaken van diabetes
• Bv: Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)
o Autosomaal dominante aandoening waarbij 1 enkel gen afwijkend is
o MODY 3 = mutatie in HNF1⍺ gen (= meest frequente vorm in West-Europa)
§ Adolescent/ jong adult – progressieve hyperglycemie – complicaties
§ 1/3 dieet – 1/3 OHA – 1/3 insuline
o MODY 5 = mutatie in HNF1β gen -> bijkomend afwijkingen in lever en nier (cysten)
§ Adolescent/ jong adult – progressieve hyperglycemie – complicaties
§ 1/3 dieet – 1/3 OHA – 1/3 insuline
o MODY 2 = mutatie in glucokinase gen (= verantwoordelijk voor glucose sensing)
§ Veroorzaakt reset glucoseniveau waarop β-cel insuline secreteert
§ Aangeboren – stabiele hyperglycemie – dieet – zeldzaam complicaties
• Bv: mitochondriale DNA-defecten -> geassocieerd met doofheid of andere stoornissen
• Bv: insulinereceptormutaties – bv: lipoatrofische diabetes
B. Ziekte van de exocriene pancreas
•Bv: pancreatitis, pancreatectomie, mucoviscidose, hemochromatose, fibrocalculeuse pancreatopathie
C. Endocriene afwijkingen -> Bv: acromegalie, Cushing syndroom, glucagonoma
D. Drug-induced -> Bv: glucocorticoïden, diazoxide, β-blokkers, thiazidediuretica
E. Infecties -> bv: congenitale rubella
F. Specifieke immunologische afwijkingen -> bv: anti-insuline (receptor) antilichamen
G. Andere genetische syndromen
• Bv: Downsyndroom, Turner syndroom, Prader Willy syndroom, Klinefelter syndroom
DIAGNOSE
• Diabetes = metabole diagnose -> symptomen + klinische tekens + bevestiging met labo
à Nu meer etiologische diagnose
o Ziekte vastgesteld met biomarkers vooraleer er metabole afwijkingen zijn
SYMPTOMEN
• Glucose = osmotisch actief: trekt vrij water mee hyperglycemie -> polyurie – nycturie
• Dorstcentrum stimuleren: polydipsie
• Door glucoseverlies, vetafbraak en eiwitafbraak -> asthenie, vermagering
• Hyperglycemie: verhoogde vatbaarheid voor infecties
GLYCEMIEBEPALINGEN
• 1° RBC bevatten lagere intracellulaire glucoseconcentratie + metaboliseren glucose
à Glycemie gemeten op gehemolyseerd bloed levert 15% lagere waarden op dan plasmabepalingen
o Progressieve daling glycemie, bij langdurige bewaring, door metabolisatie in RBC
• 2° opname glucose in perifere weefsels -> arteriële glycemie > veneuze glycemie
o Capillaire glycemie ±15% hoger dan de veneuze
à Diagnose van diabetes in een laboratorium op een veneus staal
4
DEFINITIE
= overmatig verlies van suiker (glucose) in de urine
= alle aandoeningen gekenmerkt door hyperglycemie
Een syndroom
• Gekenmerkt door verhoging van glucosegehalte (glycemie) van het bloed
o Al dan niet geassocieerd met glucosurie
• Geassocieerde veranderingen in het metabolisme van eiwitten en vetten
• Veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline of cellulaire werking
à Er bestaan meerdere vormen van diabetes:
• Verschillende oorzaken
• Multipele gemeenschappelijke biochemische of klinische gevolgen
3 doelorganen:
• De lever
• De spieren
• Het vetweefsel
à Functie insuline: sleutelhormoon voor de opname van glucose in deze weefsels
INSULINE ACTIVATIE CASCADE
• 1° Insuline bindt aan insuline-receptor -> cascade fosforylatie enzymen
• 2° Metabole cascade -> upregulatie glucosetransporters
o Type transporter afhankelijk van orgaan
§ Spieren: GLUT4-transporters
à Lichaamsbeweging/ spiercontractie -> GLUT4 naar het oppervlak
§ Hersenen: GLUT1-transporters
o Glucose kan binden -> opname
• 3° Glucose-opname
o GLUT upregulatie -> glucose opname -> opslaan onder de vorm van glycogeen
o Lever
§ Insuline aanwezig: glycogenesis + glycolysis
§ Insuline afwezig: glycogenolysis + gluconeogenese
• Insuline induceert celproliferatie
o Studies kankerbehandeling: insuline blokkers -> celproliferatie blokkeren
§ Niet enkel celproliferatie blokkeren, maar ook metabole blok
à Metabole cascade blokkeren -> hyperglycemie
1
, • Invloed op eiwitmetabolisme = anabool hormoon
o Opbouw aminozuren tot eiwitten
o Vetweefsel: lipase (eiwitten in bloedvatwand) stimuleren
§ Triglyceriden -> vrije vetzuren -> opname in spieren, vet en lever
§ Weefsellipase wordt geïnhibeerd
à intrekken van vrije vetzuren in weefsel -> opbouw vetweefsel
§ Afwezigheid insuline: weefsellipase actief -> triglyceriden afbreken
+ bloedvatwand lipase inactief -> vetten blijven stimuleren
à Onvoldoende insuline -> stijging triglyceriden – vetzuren
o Absoluut tekort (type 1): influx vrije vetzuren in levercellen
§ Normaal: rem (door insuline) op instroom vrije vetzuren in mitochondriën
§ Insuline afwezig: geen rem -> vrije vetzuren in mitochondriën
à Ketonlichamen aanmaken
o Waarom? Belangrijkste orgaan lichaam = hersenen (hersenstam)
§ Hersenen leven op glucose
§ Lever leeg door vasten -> overgang naar ketonmetabolisme
à Keton als brandstof (indien onvoldoende glucose)
o Pathofysiologie: aanmaak ketonlichamen -> diabetische keto-acidose
• Bèta-cellen -> op gereguleerde manier insuline aanmaak
o Continu bloedsuiker meten + signalen krijgen -> insuline aanmaak ja/ nee
• Insuline weerstandigheid = post-receptor fenomeen
o Zaken gaan mis in post-receptor kinasen cascade
• Personen met diabetes kunnen sporten
o Maar therapie afstemmen op spieractiviteit – GLUT-activiteit
COUNTER-REGULERENDE HORMONEN INSULINE
• Glucagon (alfa-cellen) -> ook invloed op de werking van de bèta-cellen
• Cortisol
• Adrenaline
• Groeihormoon
à Tegenwerkende hormonen beschermen ons tegen glucose-tekort
• Hypoglycemie = evolutionair het gevaarlijkste voor het menselijke ras
o Hersenen zijn afhankelijk van glucose
à Omstandigheden van lang nuchter blijven, vasten
• Afname insuline aanmaak
• Toename counter-regulerende hormonen
o Lever zet glucosevoorraad vrij -> voldoende brandstof voor essentiële organen
2
,INDELING
• Glucose = vitaal voor de juiste energievoorziening van alle weefsel -> globale overleving
• Diabetes Mellitus = glycemie duidelijk verhoogd, ongeacht de oorzaak
↔ Gestoorde glycemie = glycemie > normale grenzen, maar onvoldoende voor diagnostische criteria
IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE (IGT)
• Storing in de waarde na orale glucosetolerantietest (OGTT) = gestoorde glucosetolerantie
• Groep patiënten staat kort bij het ontwikkelen van diabetes (conversie ±7.5% per jaar)
+ reeds het typisch diabetesrisicoprofiel op het ontwikkelen van diabetesverwikkelingen
o Verdubbeling van het risico op het op macroangiopathie (atheromatose)
+ gestegen risico op microangiopathie
↔ Impaired Fasting Glucose (IFG)
• Verhoogde nuchtere glycemie
• Voorspelt verhoogd risico op diabetes verwikkelingen, maar niet hetzelfde als bij IGT
o Bv: kleinere kans op evolutie naar diabetes
KLINISCHE VORMEN DIABETES MELLITUS
à Ingedeeld volgens etiologie en/ of insulineresistentie of insulinedeficiëntie
1. TYPE 1 DIABETES MELLITUS
= β-celdestructie -> evolueert naar absolute insulinedeficiëntie
• Patiënten worden voor hun onmiddellijke overleving insuline-afhankelijk
= insulinedependente diabetes mellitus
• Voornaamste oorzaak = immuungemedieerde β-celdestructie
2. TYPE 2 DIABETES MELLITUS
= insulineresistentie met variabele residuele insulinesecretie
• Relatieve bijdrage van insulineresistentie en deficiënte insulinesecretie kan sterk variëren
• Patiënten meestal niet voor onmiddellijke overleving afhankelijk van insulinetoediening
= niet-insulinedependente diabetes mellitus
• Meestal veralgemeende of tenminste viscerale obesitas
3. ZWANGERSCHAPSDIABETES
= diabetes gediagnosticeerd in de zwangerschap na uitsluiting andere vormen van diabetes
• 10% vertoont verhoogde nuchtere of postprandiale glycemie en was niet gekend met diabetes
• De glycemie-afwijking treedt meestal op vanaf 20 weken zwangerschap
• Deze vorm van diabetes verdwijnt (tijdelijk) opnieuw na de bevalling
o MAAR 30-50% ontwikkelt later type 2 diabetes mellitus
• Verhoogd risico op zwangerschapshypertensie
• Ongunstige gevolgen voor foetale ontwikkeling mogelijk: macrosomie, neonatale morbiditeit
• Zwangerschapsdiabetes op zich is niet geassocieerd met verhoogde perinatale mortaliteit
o Tenzij het om niet gekende vooraf bestaande vorm van diabetes gaat
3
, 4. ANDERE SPECIFIEKE VORMEN = “SECUNDAIRE DIABETES”
• Door zeer uiteenlopende etiologieën verklaard + minder frequent dan type 1 of 2 diabetes
A. Monogenetische oorzaken van diabetes
• Bv: Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)
o Autosomaal dominante aandoening waarbij 1 enkel gen afwijkend is
o MODY 3 = mutatie in HNF1⍺ gen (= meest frequente vorm in West-Europa)
§ Adolescent/ jong adult – progressieve hyperglycemie – complicaties
§ 1/3 dieet – 1/3 OHA – 1/3 insuline
o MODY 5 = mutatie in HNF1β gen -> bijkomend afwijkingen in lever en nier (cysten)
§ Adolescent/ jong adult – progressieve hyperglycemie – complicaties
§ 1/3 dieet – 1/3 OHA – 1/3 insuline
o MODY 2 = mutatie in glucokinase gen (= verantwoordelijk voor glucose sensing)
§ Veroorzaakt reset glucoseniveau waarop β-cel insuline secreteert
§ Aangeboren – stabiele hyperglycemie – dieet – zeldzaam complicaties
• Bv: mitochondriale DNA-defecten -> geassocieerd met doofheid of andere stoornissen
• Bv: insulinereceptormutaties – bv: lipoatrofische diabetes
B. Ziekte van de exocriene pancreas
•Bv: pancreatitis, pancreatectomie, mucoviscidose, hemochromatose, fibrocalculeuse pancreatopathie
C. Endocriene afwijkingen -> Bv: acromegalie, Cushing syndroom, glucagonoma
D. Drug-induced -> Bv: glucocorticoïden, diazoxide, β-blokkers, thiazidediuretica
E. Infecties -> bv: congenitale rubella
F. Specifieke immunologische afwijkingen -> bv: anti-insuline (receptor) antilichamen
G. Andere genetische syndromen
• Bv: Downsyndroom, Turner syndroom, Prader Willy syndroom, Klinefelter syndroom
DIAGNOSE
• Diabetes = metabole diagnose -> symptomen + klinische tekens + bevestiging met labo
à Nu meer etiologische diagnose
o Ziekte vastgesteld met biomarkers vooraleer er metabole afwijkingen zijn
SYMPTOMEN
• Glucose = osmotisch actief: trekt vrij water mee hyperglycemie -> polyurie – nycturie
• Dorstcentrum stimuleren: polydipsie
• Door glucoseverlies, vetafbraak en eiwitafbraak -> asthenie, vermagering
• Hyperglycemie: verhoogde vatbaarheid voor infecties
GLYCEMIEBEPALINGEN
• 1° RBC bevatten lagere intracellulaire glucoseconcentratie + metaboliseren glucose
à Glycemie gemeten op gehemolyseerd bloed levert 15% lagere waarden op dan plasmabepalingen
o Progressieve daling glycemie, bij langdurige bewaring, door metabolisatie in RBC
• 2° opname glucose in perifere weefsels -> arteriële glycemie > veneuze glycemie
o Capillaire glycemie ±15% hoger dan de veneuze
à Diagnose van diabetes in een laboratorium op een veneus staal
4
