Samenvatting cursus embryologie

Samenvatting Embryologie
* εν- - in, βρυειν = ontspruiten; bloeien
Hoofdstuk 1: Inleidende begrippen
** fetare vrucht dragen; voortbrengen
A] Embryologie
A1] Definitie
‘De embryologie is de studie van de ontwikkeling van mens of dier, vanaf het moment van ontstaan tot het stadium dat dit
nieuwe individu een onafhankelijk leven kan beginnen leiden en een algemene morfologie verworven heeft die lijkt op deze van
volwassen soortgenoten. Ze vormt een integraal onderdeel van de ontogenie die de volledige ontwikkeling van een organisme
bestudeert vanaf het ontstaan tot volwassenheid, met inbegrip van de senescentie (verouderingsproces) en het overlijden.’

A2] Fasen in de prenatale ontwikkeling
A2.1] Zoogdieren
A2.1.1] Ontwikkelingsfasen vanuit perspectief van de vrucht
De embryologie omhelst bij zoogdieren de volledige prenatale ontwikkeling, vanaf de bevruchting of fertilisatie tot aan de
geboorte (natio). Deze prenatale ontwikkeling wordt verder opgedeeld in een embryonale en foetale periode.

1) De embryonale periode
- Vangt aan met de bevruchting, is initieel gekenmerkt door een intensieve celdeling
- Op het einde van 1e stadium binnen deze periode gaan de verschillende cellen van de conceptus zich organiseren in 3
verschillende kiemlagen (gastrulatie) waaruit het eigenlijke embryo zal ontstaan
- Vroegste fase (soms ook pre-embryonale periode genoemd) bevat ook een ander belangrijk proces
= het vastleggen vd verschillende lichaamsassen, waardoor uiteindelijk een bilateraal symmetrisch organisme ontstaat
- De eigenlijke embryonale periode  gekenmerkt door aanleg vd weefsels (histogenese) en organen (organogenese)
o Het individu lijnt zich ook af van de verschillende vruchtvliezen en ontwikkelt zich tot het stadium van de primitieve
(gemeenschappelijke) embryonale lichaamsvorm, waarbij de inwendige en uitwendige morfologie van de vrucht nog
steeds sterk vergelijkbaar is met deze van analoge ontwikkelingsstadia bij andere vertebraten
o Ook de implantatie in de baarmoeder & initiële aanleg vd placenta/moederkoek vinden nu plaats

Opmerking: onderscheid tussen pre-embryonale periode en embryonale periode wordt evenwel niet algemeen gevolgd.
Veelal valt de term pre-embryonaal weg, en wordt het geheel aangeduid als embryonale periode.

2) Foetale periode ondergaan
- Eerder aangelegde weefsels en organen ondergaan verdere maturatie en organisatie
- Species-specifieke morfologische kenmerken komen tot uiting, waardoor het mogelijk wordt het dier-in-wording onder te
brengen bij een bepaalde soort
- Het individu neemt sterk toe in omvang & bereidt zich geleidelijk aan voor op leven na de geboorte

Grens tussen beide periodes
- Beide periodes zijn inhoudelijk duidelijk van elkaar verschillend zijn maar grens trekken is moeilijk
o Embryo: een vrucht waarbij de soortspecifieke kenmerken nog ontbreken *
o Fetus/foetus: een zoogdier-in-wording waarin de diersoort waartoe het behoort duidelijk herkend kan worden **
- Andere visies:
o Men kan slechts van een foetus spreken als op zijn minst de primitieve aanleg (primordium) van ieder orgaan in het
lichaam aanwezig is  deze eindmarkering (afwerken van de organogenese) stemt overeen met het einde van de
periode waarin de embryonale ontwikkeling het meest gevoelig is aan verstoringen van buitenaf die tot afwijkende
ontwikkeling kunnen leiden (zie verder: teratologie)
o Soms: sluiten vh gehemelte omschreven als aanwijsbaar eindpunt van de embryonale ontwikkeling bij zoogdieren

Verdere periodes
- Perinatale periode: periode waarin verschijnselen plaatsgrijpen die rechtstreeks verband houden met de voorbereiding op
de geboorte of er het onmiddellijke gevolg van zijn (letterlijk: omtrent de geboorte)
- Neonatale periode: periode onmiddellijk na de geboorte van jong/ pasgeborene/neonaat (neonatus)
- Postnatale periode: periode waarbij de ontwikkeling afgewerkt wordt, kan ook worden opgedeeld in fasen (niet vr deze cursus)

A2.1.2] Ontwikkelingsfasen vanuit het perspectief van het moederdier
- Lichaam van moederdier zal tijdens de dracht/gestatie specifieke aanpassingen ondergaan die ten dienste staan van de
ontwikkeling van het nieuwe leven
- Het geheel, nl. de periode van dracht met bijhorende veranderingen, wordt aangeduid als zwangerschap of graviditeit
o De dracht begint met de conceptie en eindigt bij het baren (bevalling/partus)
1

, o Puerperium/kraambed:
 De 1e periode postpartum, die onmiddellijk na de uitstoot van de nageboorte of secundinae van start gaat
 De fase waarin het lichaam van het moederdier geleidelijk aan terugkeert naar niet-drachtige configuratie en
waarin ook de melkgift/lactatie op gang komt

A2.2] Eierleggende amnioten (vogels & eierleggende reptielen)
- Embryonale periode eindigt bij het uitkippen uit het ei
- Begrippen foetus en foetale periode zijn strikt gereserveerd vr zoogdieren en worden andere diersoorten dus niet gebruikt
- Er is zorg vh moederdier voor haar nest in deze fase (ondanks afwezigheid van fysieke verbinding tss jong & moederdier)
 moederdier gaat broeden (haar legsel op temperatuur houden)
- Broed zijn = het onder hormonale invloed gepaarde veranderde gedrag

A3] Embryologie als wetenschap
A3.1] Van preformatie naar epigenese
 Heftige discussie tussen de voorstanders van de theorie van de preformatie en de aanhangers van de leer van de epigenese

Theorie van de preformatie
- Zegt dat een embryo nog voor zijn ontwikkeling reeds aanwezig is in het lichaam van de moeder (of vader) als een soort
volmaakt miniatuurindividu en hoeft het na de bevruchting enkel nog te groeien
- Seze denkwijze gold in die periode als algemeen aanvaarde theorie
- Zo'n minimensje werd met de term "homunculus" aangeduid

Theorie van de epigenese
- Staat diametraal tegenover de leer van de preformatie staat
- Hierbij gaat men ervan uit dat een organisme 'de novo' ontstaat
- = uit een eenvoudige en haast amorfe structuur groeit het embryo door een geleidelijke differentiatie en organisatie, met
aanmaak van nieuwe weefsels en organen, tot een steeds complexer wordend individu

Het idee vd epigenese intrigeerde de wetenschappelijke wereld mateloos. Echter, iedere nieuwe waarneming id beschrijvende
embryologie die de leer vd epigenese ondersteunde, werd bijna onmiddellijk door de preformisten met een hele reeks
tegenargumenten onthaald in een ultieme poging het zinkende schip vd preformatie drijvende te houden. Al gauw groeide het
besef dat men met beschrijvende embryologie alleen deze twist nooit voor eens en altijd zou kunnen beslechten, en dit heeft
uiteindelijk geleid tot het ontstaan van een tweede onderzoekstak in de embryologie, namelijk de experimentele embryologie

Hans Driesch (een grote bewonderaar was van het werk van Roux)  experiment met zee-egels (1982)
- Door heftig te schudden met een viercellig zee- egelembryo in suspensie wist hij de 4 cellen van elkaar te isoleren
- Deze cellen groeiden niet uit tot kwart-embryo's, maar vormde zich uit elk van de cellen een volwaardige pluteus-larve
- Regulatieve ontwikkeling: vorm van ontwikkeling, waar een verlies van cellen in het initiële stadium gecompenseerd kan
worden door de overblijvende cellen  is een typische eigenschap bij de meeste gewervelde dieren inclusief de zoogdieren
- Met de ontdekking van Driesch kon de theorie van de preformatie uiteindelijk ook op experimentele basis weerlegd worden

Andere experimenten
Talloze andere experimenten volgden deze van Roux en Driesch met als doel de embryonale ontwikkeling verder te doorgronden,
voornamelijk op weefsel- en celniveau, en recenter ook op moleculair gebied (DNA, RNA, eiwitten, hormonen,...). Ondanks de
grote diversiteit aan experimenten kunnen de verschillende soorten onderzoeken, ongeacht het niveau waarop ze zich
concentreren, in 4 grote groepen onderverdeeld worden:
1) Defect-experiment
= deel v embryo (weefsel-celgen proces) wordt vernietigd & effect op embryo wordt nagegaan (cfr. Roux)
2) Isolatie-experiment
= deel v embryo (weefsel - cel) wordt weggenomen en apart opgekweekt (cfr. Driesch)
3) Recombinatie-experiment
= deel vh embryo (weefsel cel gen) wordt weggenomen en elders in het embryo, vaak op een onnatuurlijke plaats,
teruggeplant, ter aanvulling/vervanging van bestaande structuren in deze regio
4) Transplantatie-experiment
= weefsels/cellen/genen vanuit een ander individu (meestal andere diersoort) worden in het embryo ingeplant, ook niet-
biologisch lichaamsvreemde elementen kunnen ingebracht worden zoals bv. kleurstoffen, zodat parcours van een cel en lot
van haar nakomelingen in een ontwikkelend embryo kunnen gevolgd worden (= fate mapping)


2

,A3.2] Koppeling vab de ontogenie met de fylogenie
Ontogenie Beschrijft de volledige ontwikkeling van een indiviu (met de focus op embryonale ontwikkeling, aangezien in
deze periode de meest ingrijpende veranderingen plaatsvinden)
Fylogenie Beschrijft het ontstaan en ontwikkeling van een volledige diersoort (evolutieleer)

Wet van Von Baer
Een eerste aanzet tot de koppeling van beide theorieën werd gegeven door Karl Ernst Von Baer toen hij in 1828 beschreef hoe hij
bij het opruimen van een kast twee in alcohol gefixeerde embryo's terugvond die hij vergeten was te labelen. Hij merkte op dat
hij, op basis van de uitwendige kenmerken van deze jonge embryo's, niet meer in staat was aan te duiden tot welke diersoort
deze embryo’s hoorden  deze opmerkelijke vaststelling leidde uiteindelijk tot het formuleren van de Wet van Von Baer

- Wet  "Algemene kenmerken die een grote groep dieren gemeenschappelijk hebben, verschijnen eerder tijdens de
embryonale ontwikkeling dan de specifieke kenmerken die slechts gedeeld worden door een beperkt aantal diersoorten"
- Hierdoor lijken de meeste embryo's id vroege ontwikkeling zeer sterk op elkaar & gaan ze pas later van elkaar differentiëren

Charles Darwin
- Had in 1837 al basisprincipes beschreven over de evolutietheorie maar stond weigerend tegenover publicatie omdat hij
ongerust was over de religieuze impact van het werk & omdat de theorie volgens hem nog niet af was
- Darwin kan in 1842 via het werk van Müller in contact met de wet van Von Baer  hieruit haalde hij een extra argument om
aan te nemen dat verschillende diersoorten met elkaar verwant zijn via gemeenschappelijke voorouders
- Uiteindelijk publiceerde Darwin in 1859 zijn wereldberoemde werk: "On the origin of species by means of natural selection,
or the preservation of favoured races in the struggle for life".

Genuanceerdere en correctere interpretatie van de link tussen ontogenie en fylogenie
- Kon men, lang voor de formulering van de evolutietheorie van Darwin en de biogenetische wet van Haeckel, reeds
terugvinden bij Von Baer  hij stelde dat een embryo van een bepaalde diersoort niet evolueert doorheen de volwassen
stadia van lagere diersoorten, maar zich er meer en meer van gaat differentiëren
- Hierdoor lijkt een embryo nooit op een volwassen stadium van andere diersoort, maar enkel en alleen maar op het vroeg-
embryonaal stadium ervan
o Deze visie komt overeen met voorstelling vd evolutieleer door Darwin (struik-metafoor)  alle tegenwoordig levende
diersoorten zijn even sterk geëvolueerd (bevinden zich op gelijke hoogte aan de toppen vd struik)
o Ze zijn echter hetzij nauw hetzij vaag verwant met alle andere diersoorten via reeds lang uitgestorven
gemeenschappelijke voorouders (ter hoogte van de vertakkingen van de struik)
o De verschillende stappen in de embryonale ontwikkeling zijn dan ook een weerspiegeling van (gemeenschappelijke)
voorouderlijke configuratie van waaruit de verschillende diersoorten elk op hun eigen manier verder geëvolueerd zijn

De wetten van Von Baer (embryologie van de gewervelden)
1 De algemene kenmerken van en grote groep dieren verschijnen eerder in de ontwikkeling dan de gespecialiseerde
kenmerken van een kleinere groep
2 Minder algemene kenmerken ontwikkelen uit de algemene kenmerken, tot uiteindelijk de meest gespecialiseerde
kenmerken verschijnen
3 Een embryo van een bepaalde soort, in plaats van verder te ontwikkelen vanuit de adulte stadia van lagere diersoorten,
verwijdert zich gaandeweg meer en meer van deze
4 Daarom is een embryo van een hogere diersoort nooit gelijkaardig als de volwassen vorm van een lagere diersoort, enkel
hun embryo’s zijn gelijkaardig

Deze nieuwe inzichten hebben geleid tot het ontstaan van opnieuw een nieuwe discipline binnen de embryologie, namelijk de
evolutionaire embryologie. Aangezien de embryonale ontwikkeling van de verschillende diersoorten op basis van hun
gemeenschappelijke afstamming redelijk gelijklopend is, kan men verschillende diermodellen hanteren als alternatief voor
studies bij de mens en huisdieren.

A3.4] Link tussen de embryologie en de genetica
Causale of analytische embryologie
Hierin peilt men naar de onderliggende oorzaken en sturende mechanismen die aan de basis liggen van het complexe
embryonale ontwikkelingspatroon zoals weergegeven in de beschrijvende embryologie. Toen in het begin van de jaren 1900 de
erfelijkheidsleer van Gregor Mendel uit 1866 herontdekt werd en de moderne genetica ontstond, hoopten embryologen dan ook
in de genetica een verklaring te vinden voor het alle aspecten van het embryonale ontwikkelingsproces



3

,Echter, naarmate de inzichten in de genetica groeiden, groeide ook het scepticisme onder de embryologen. Men realiseerde zich
immers dat de genetische informatie zich in de kern van iedere cel bevindt, en dat de chromosomen als dragers van die
genetische informatie ('de genen'), in iedere celkern identiek waren voor alle cellen in het lichaam. Rond 1930 weigerden vele
prominente embryologen dan ook enige gentheorie voor de embryonale ontwikkeling te aanvaarden tenzij aan 3 voorwaarden
voldaan werd:

1 Genetici dienden te kunnen verklaren hoe het mogelijk was dat chromosomen, die verondersteld werden identiek te zijn
in iedere cel van het lichaam, verschillende types cytoplasma (= verschillende dynamische celtypes) konden voortbrengen.
2 Genetici dienden te kunnen bewijzen dat ook de vroege embryonale stadia onder genetische controle stonden. Tot dan toe hadden ze
enkel kunnen aantonen dat 'late' morfologische kenmerken erfelijke bepaald werden (de kleur van de ogen...).
3 Genetici dienden te kunnen verklaren waarom bij sommige lagere vertebraten het geslacht van het embryo bepaald wordt door
omgevingsfactoren zoals temperatuur.

Moeilijkste hindernis  antwoord vinden op 1e voorwaarde
- Pas in jaren 1960 (tiental jaar na ontrafeling vd structuur vh DNA door Watson en Crick) werd de theorie van de differentiële
genexpressie gepostuleerd aanvaard alss antwoord op deze voorwaarde
- Ondanks het feit dat nagenoeg iedere cel het volledige genoom van een individu bevat, worden slechts deze fragmenten
DNA afgelezen (mRNA synthese en translatie) die op dat moment nodig zijn in dit specifieke celtype
- In decennia die hierop volgden werden moleculaire technieken ontwikkeld om deze theorie verder te staven & onderzoeken
- Uiteindelijk gaf dit ook aanleiding tot het ontstaan van de moleculaire embryologie, die op moleculair niveau (DNA, RNA,
eiwitten, hormonen,...) een verklaring tracht te zoeken voor de embryonale ontwikkeling

Ontwikkelingsbiologie
= term die eind jaren 1980 meer en meer in gebruik werd genomen om de overkoepelende onderzoekstak aan te duiden die, aan
de hand van de elementen uit de verschillende hoger beschreven disciplines, een antwoord wenst te vinden op de vele hoe- en
waaromvragen rond de ontwikkeling van een organisme.

B] Teratologie
B1] Definitie
‘De teratologie is de leer van de aangeboren afwijkingen; de congenitale malformaties die het gevolg zijn van een disruptie van
het normale embryonale ontwikkelingsproces. Doorheen de geschiedenis zijn deze 'monstervormen' het onderwerp geweest van
vele speculaties over de mogelijke ontstaanswijzen, en zelf binnen eenzelfde tijdsperiode hield men er, naargelang de kringen
waarin men zich bevond, verschillende meningen op na.’

Moderne teratologie als wetenschap
- Kwam tot ontplooiing toen in 1941 aangetoond werd dat mazelenvirus geboorteafwijkingen bij mens kon veroorzaken
- Het onderzoek kreeg een nieuwe dimensie naar aanleiding van de teratogene effecten als gevolg van de atoombommen op
Hiroshima en Nagasaki aan het einde v WOII, waarbij door radioactieve straling een sterk verhoogde incidentie aan
aangeboren misvormingen werd waargenomen

De thalidomide-tragedie (1957-1961)
- Zorgde voor een ware omwenteling binnen dit onderzoeksgebied
- Thalidomide werd in die periode als geneesmiddel onder de merknaam Softenon® voorgeschreven aan zwangere vrouwen
om de klassieke ochtendmisselijkheid en slapeloosheid tijdens de eerste maanden van de zwangerschap tegen te gaan
- De stof bleek zeer zware afwijkingen (vnl thv de ledematen) bij het ongeboren kind te veroorzaken
- Vele kinderen geboren met handen en voeten direct ingeplant op de romp, zonder armen of benen
- = aandoening die phocomelie wordt genoemd

Medische embryologie of teratologie
- Is sindsdien een belangrijke discipline in de embryologie geworden
- Onderzoekstak die vanuit de embryonale ontwikkeling het ontstaan van bepaalde afwijkingen te verklaren & ze gaat ook
actief op zoek naar factoren die de ontwikkeling van het embryo of de foetus kunnen verstoren
- Teratogene factoren = agentia die congenitale afwijkingen kunnen veroorzaken  teratogeen effect op ontwikkeling
- Teratogenese = beschrijft de wijze waarop de afwijkingen ontstaan




4

,B2] Uitingsvormen van afwijkende ontwikkeling
B2.1] Sterfte
Afhankelijk van tijdstip & wijze vd sterfte wordt het gevolgd door:
Resorptie - Treedt op bij vroeg embryonale sterfte
- Indien slechts een aantal vruchten afsterft is dit uitwendig bij het moederdier niet waar te nemen
- Bij afsterven van alle vruchten wordt ovariële cyclus hernomen (behalve bij paard in de fase vd
endometriale cups) en komt het moederdier weer in oestrus (bronst)
- Bij polyoestrische dieren kan dit opvallen doordat de bronstperiode niet mooi in het regelmatige ritme
vd cyclus past, maar pas later optreedt, zeker als het embryo pas afstierf na de periode van de
maternale drachtherkenning (17d)
- In het teratologisch en toxicologisch onderzoek wordt vroeg embryonale sterfte gezien als
embryotoxisch effect (embryotoxiciteit)  men spreekt van teratogeniciteits- en
embyotoxiciteitsstudies
Abortus spontane abortus = afdrijven vd eerder afgestorven foetus die levensvatbare leeftijd nog niet bereikt had
Mummificatie Intra-uteriene sterfte kan gevolgd worden door een steriel indrogingsproces van de vrucht en
vruchtvliezen. De afgestorven vrucht kan als een harde, inerte massa (steenvrucht of mummie)
maandenlang in de baarmoeder aanwezig blijven
Doodgeboorte Indien een voldragen of levensvatbare foetus afsterft en afgedreven wordt
Neonatale De vrucht wordt levend geboren maar sterft kort na de geboorte door de ernst van de afwijking(en),
sterfte zwakte, uitputting of stress.

B2.2] Malformatie
- Malformatie = anatomische misvorming bij de levend geboren of geaborteerde vrucht
- Niet noodzakelijk al duidelijk waar te nemen bij de geboorte  soms fertiliteitsproblemen soms pas opgemerkt in puberteit

Agenesie Een bepaald lichaamsdeel of orgaan is totaal afwezig, vaak omdat de inducerende factoren ontbreken, of
omdat de cellen of weefsels waaruit het geheel gebouwd moet worden niet aangelegd zijn. Bv.: aprosopia:
geen aangezicht, anophthalmia: geen oog.
Aplasie Het lichaamsdeel of orgaan is in aanleg aanwezig maar komt niet tot ontwikkeling en groei, bv. omdat het
weefsel niet reageert op de inductieve signalen en groeifactoren die de aanleg ervan moeten stimuleren. Net
als bij agenesie ontbreekt het resulterende orgaan of weefselstructuur volledig. Bv.: Aplasia renalis:
nieraplasie.
Hypoplasie Het betrokken lichaamsdeel of orgaan is niet volwaardig uitgegroeid door onvoldoende celproliferatie en -
differentiatie.
Bv.: Cerebellaire hypoplasie na BVD- infectie bij runderen
Hyperplasie De proliferatie gaat overdreven door of wordt niet tijdig gestopt. Hyperplasie resulteert in een te groot
aantal cellen in een weefsel, waardoor het weefsel of resulterende orgaan te volumineus wordt aangelegd.
Hypertrofie Een te volumineus (te groot) orgaan of weefselstructuur. Evenwel is er bij hypertrofie sprake van een
volumetoename door volumetoename van de samenstellende delen (bv. hypertrofisch orgaan opgebouwd
uit een normaal aantal cellen met een abnormaal groot volume).
Bv.: musculaire hypertrofie bij het dikbilrund.
Dysplasie Het betrokken lichaamsdeel of orgaan mag dan wel uitgegroeid zijn, het is helaas foutief aangelegd
(vervormd, misvormd) waardoor het een functioneel gebrek vertoont.
Bv.: hartklepdysplasie
Ectopie Het weefsel of orgaan ligt niet op zijn juiste plaats door een migratiestoornis.
Bv.: ectopia cordis: afwijkende ligging van het hart
Transpositie Bepaalde organen of orgaanonderdelen zijn onderling van positie gewisseld. Indien een asymmetrisch
aangelegd orgaan (links gelegen maag, hart, maag,..) zich niet op zijn normale positie maar in spiegelbeeld
aan de contralaterale zijde ontwikkelt, spreekt men van situs inversus.
Persistentie Het blijven bestaan van organen of orgaandelen die normaal tijdens de foetale ontwikkeling verdwijnen. Bv.:
ductus arteriosus (Botalli) persistens; foramen ovale persistens, in het bijzonder ook van tijdelijke weefsels
en organen die nadien door geprogrammeerde celdood of apoptose verdwijnen
(bv. bij syndactylie: behoud van zwemvliesvormige verbindingen tussen de vingers).
Patentia Het blijven bestaan van een opening of open kanaal, terwijl dit hoorde afgesloten te worden.
Bv.: urachus patens: leknavel
Atresie Het membraneus afgesloten blijven van een uitwendige of inwendige natuurlijke lichaamsopening.
Bv.: atresia ani: ontbreken van de aarsopening
Schisis/Fissio Het gespleten zijn van een orgaan, wat bijna steeds veroorzaakt wordt door het uitblijven van vergroeiing
tussen bilateraal aangelegde orgaanhelften.
Bv.: palatoschisis: gespleten gehemelte


5

, Duplicatie Het betrokken lichaamsdeel of orgaan is dubbel aangelegd.
Bv.: duplicitas vesicae felleae: dubbele galblaas. Ook dubbelmonsters ("Siamese tweelingen") vormen hier
een voorbeeld van.
Atavisme Het aantreffen van een voorouderlijk kenmerk dat doorheen de evolutie van de diersoort afgebouwd werd
en normaal niet meer voorkomt bij het hedendaagse dier (at-avus = voorvader).
Bv.: atovismus fibularis bij paard: aanwezigheid van volwaardige fibula langsheen volledige lengte vd tibia

B2.3] Groeistoornissen
- Groeistoornis van volledig individu kan leiden tot groeivertraging, dwerggroei (nanismus) of reuzengroei (gigantismus)
- Andere groeistoornissen
o Asymmetrische groeistoornissen = disproportionele groei
o Onderontwikkeling van weefsels en organen = hypoplasie
o Overdreven ontwikkeling van weefsels en organen = hyperplasie

B2.4] Functiestoornissen
- Ondanks normaal anatomisch uitzicht  fysiologische functie van cel/weefsel/orgaan/systeem kan gestoord zijn
- Bv. metabolisatieproblemen, stapelingsziekten, inadequate signaaltransductie, hormonale of immunologische stoornissen ...
- Belangrijk voorbeeld  IPI's: de immunotolerante, persistent geïnfecteerde dieren
o Bv. kalveren die tijdens een heel specifieke fase van de foetale ontwikkeling geïnfecteerd raken met het Boviene Virale
Diarree-virus, gaan dit virus niet als lichaamsvreemd maar als lichaamseigen beschouwen  ze worden
immunotolerant voor het virus en blijven het uitscheiden.
- Functiestoornissen kunnen ook het gevolg zijn van anatomische malformaties (dysplasie, hypoplasie,...).

B2.5] Het begrip ‘syndroom’
- Syndroom (syndroma) = een complex van meerdere (congenitale) afwijkingen die samen voorkomen in een welbepaald,
kenmerkend patroon, bijvoorbeeld:
o Syndroom van Down bij de mens: verstandelijke beperking, ronde ooghoeken, licht scheefstaande ogen, platte
neusrug, uitdrukkingsloos gezicht, slappe, grote tong, atlanto-axiale instabiliteit, kortere levensverwachting,
hartdefecten,...
o Tetralogie van Fallot (hart): ruiteraorta, pulmonalisstenose, interventriculair septumdefect, rechterharthypertrofie
- Opmerking: syndromen hoeven niet perse congenitaal te zijn (bv. AIDS: Acquired Immuno-Deficiency Syndrome)

B3] Teratogene agentia
Het uiteenlopend gamma aan teratogene agentia kan grofweg onderverdeeld worden in twee grote groepen. Enerzijds
onderkent men de chromosomale & genetische oorzaken en anderzijds omgevingsfactoren. Beiden worden elk verantwoordelijk
geacht voor ongeveer 10% van alle waargenomen aandoeningen. Bij de overige 80% van congenitale afwijkingen is er een
combinatie van beide verantwoordelijk, of kent men de exacte oorzaak niet.

B3.1] Chromosomale & genetische oorzaken
B3.1.1] Afwijkingen in chromosomenaantal
Aneuploïdie
- = een fout (niet-diploïd) aantal van een bepaald chromosoom
- Ontstaat door non-dysjunctie van chromosomen tijdens de meiose of vd chromatiden bij de mitose.
- Onderscheid tss monosomie & trisomie: - Monosomie  2n-1 (slechts 1 vd verwachte 2 chromosomen is aanwezig)
- Trisomie  2n+1 (3 chromosomen ipv 2)
- Syndroom van Down bij de mens  veroorzaakt door een trisomie van het chromosoom 21
- Autosomale trisomie  zeldzaam bij onze huisdieren en veelal niet leefbaar (toch is er een casus beschreven is van een rund
met trisomie 22 die een gezond en karyotypisch normaal kalf ter wereld heeft gebracht)
- Monosomie of trisomie op het niveau van de geslachtschromosomen is beter gekend en beschreven, maar leidt vaak tot
infertiliteit (XO: syndroom van Turner, XXY: syndroom van Klinefelter)

Polyploïdie
- = het hebben van meer dan het dubbel van het haploïd aantal chromosomen (i.e. de totale set)
- Kan ontstaan door
o Polyspermie (meer dan één spermatozoön raakt betrokken bij bevruchting)
o Het niet uitstoten van een poollichaampje door de eicel (beiden leiden tot triploïdie (3n))
o Het niet volmaken van de celdeling na het verdubbelen van het aantal chromosomen als onderdeel van eerste deling
van de zygote (wat leidt tot tetraploïdie (4n)).

6

,Mozaïekdier met mixploïdie
- Wanneer de fout gebeurt in verdeling van chromosomen later dan het stadium van de gametogenese - bevruchting - eerste
deling van de zygote  sommige cellen hebben een normaal chromosomenaantal, en slechts de cellen die resulteren van de
foute deling een abnormaal aantal
- Mixoploïdie komt frequent voor in vroege embryonale stadia  de polyploïde cellen overleen de verdere ontwikkeling niet,
of raken ze afgezonderd in de weefsels die niet tot het embryo zelf gaan behoren (bv. vruchtvliezen)
- Mixoploïdie wordt vaker gezien bij embryo's die artificiële voortplantingstechnieken ondergaan hebben (in vitro maturatie
en fertilisatie (IVM & IVF), ICSI (intracytoplasmatische spermainjectie), klonen door SCNT (somatic cell nuclear transfer),...).

Opmerkingen
- Polyploïdie bij het embryo leidt al gauw tot vroeg embryonale sterfte door misvorming van de placenta, groeivertragingen
van de vrucht en verschillende andere lethale congenitale malformaties
- Via karyotypering kan een afwijkend chromosomenaantal duidelijk aangetoond worden

B3.1.2] Structurele chromosoomveranderingen
- Radioactieve & UV-straling, chemische teratogene agentia, endogene factoren…  kunnen zorgen vr breuk in chromosoom
- Breuken niet of foutief hersteld  kan leiden tot deletie of inversie (het achterstevoren terugplaatsen van een
chromosoomfragment)  leefbare deleties of inversies worden in de DGK embryologie nauwelijks beschreven

B3.1.3] Genmutaties
- Gendefect = wanneer een wijziging optreedt van de DNA-sequentie in een coderende regio van een welbepaald gen, en deze
wijziging ook een negatief effect heeft op de normale structuur en functie van het resulterende genproduct (structureel
eiwit, enzym, signaalmolecule, receptor,...)
- Genmutaties  kunnen spontaan ontstaan of geïnduceerd worden (zie cursus Genetica)
- Indien het gendefect voorkomt thv de gameten (zaadcellen / eicellen)
o Defect kan dan naar de volgende generatie overgedragen worden (overerfbaar)
o De meeste erfelijke gebreken (niet allemaal) erven enkelvoudig autosomaal recessief over:
 Enkelvoudig: 1 enkel defect gen is verantwoordelijk voor de fenotypische afwijking
 Enkelvoudige gendefecten zijn oorzaak van ongeveer 10% van de gevallen van teratologische afwijkingen
 Meestal gaat het om specifieke enzymdefecten
 Autosomaal: het gen bevindt zich niet op de geslachtschromosomen
 Recessief: defecte allel dient zowel op chromosoom afkomstig van de moeder als op het homologe chromosoom
afkomstig van de vader voor te komen (homozygoot), vooraleer het gebrek fenotypisch tot uiting komt
 moeder en vader drager van gen (heterozygoot) en nakomelingen hebben ¼ kans om afwijking te ontwikkelen

Opmerking: bij dit type overerving verhoogt inteelt aanzienlijk de kans op het voorkomen van de aandoening

Een bundeling van gekende en mogelijke erfelijke eigenschappen en
afwijkingen bij onze huisdieren is terug te vinden in de OMIA-database:
B3.2] Omgevingsfactoren Online Mendelian Inheritance in Animals: https://www.omia.org/home/.
B3.2.1] Mechanische factoren
- Mechanische factoren kunnen de normale ontwikkeling verstoren
- Bv. plaatsgebrek in de baarmoeder of het ei, of factoren die een impact hebben op de intrauteriene druk
- ‘Amniotic band syndrome’
o Scheuren van de vruchtvliezen, met het ontstaan van flarden en banden, kunnen bepaalde lichaamsdelen afsnoeren
o Zeer gekend bij de mens, ook wel eens bij varkens, schapen en knaagdieren beschreven
- Strangulatie door de navelstreng is bij onze huisdieren veel minder frequent beschreven dan bij de mens, wellicht door de
relatief kortere lengte van de navelstreng (toch zijn gevallen gekend bij het paard en de kameel)

B3.2.2] Fysische agentia
- loniserende straling en röntgenstralen
o In relatief lage dosering teratogeen
o Beschadigen structuur vh DNA en interfereren met de DNA-replicatie en celdeling
o Hebben de grootste negatieve impact op actieve en intens delende cellen
o Bij het jonge embryo veroorzaken ze vroeg embryonale sterfte, tijdens de organogenese kunnen ze aanleiding geven
tot het ontstaan van zeer ernstige misvormingen (hypoplasie, aplasie, dysplasie) en ook tijdens de foetale periode zijn
ioniserende stralen gevaarlijk voor de hersenrijping,...
o Kunnen tijdens gametogenese mutaties veroorzaken, die leiden tot congenitale afwijkingen bij de nakomelingen

7

,- Ultraviolette (UV) straling
o Heeft ook mutagene eigenschappen, maar speelt in natuurlijke omstandigheden geen rol omdat de ontwikkeling diep
in het vrouwelijk lichaam plaatsvindt en UV-straling niet tot zo diep in de weefsels kan doordringen
o Kan wel een rol spelen bij in vitro geassisteerde voorplantingstechnieken en experimenten
- Overdreven warmte
o Bv. ten gevolge van koorts of hyperthermie bij het moederdier
o Heeft ook een negatief effect op de ontwikkeling van de vrucht en kan leiden tot abortus
o Bij een verhoging vd lichaamstemperatuur van het moederdier met 2 à 4°C gedurende enkele uren tijdens de kritische
periode van de organogenese kunnen reeds ontwikkelingsstoornissen ontstaan, vooral aan de hersenen
o Toch vindt men zelden een correlatie tss koorts door ziekte bij moederdier en teratologische afwijkingen aan foetus

B3.2.3] Geneesmiddelen
- Verschillende GM kunnen via placenta de vrucht bereiken en de ontwikkeling van het embryo of de foetus verstoren
- Hierbij zitten oa de antimitotica en andere chemotherapeutica die ingezet worden bij bestrijding van kanker en erop gericht
zijn snel delende cellen een halt toe te roepen  om logische redenen extreem teratogeen
- Andere gekende (dier)geneesmiddelen die teratogene effecten kunnen veroorzaken zijn ao:
o Tetracyclines  breedspectrum antibiotica, verstoring van de bot- en tandontwikkeling
o Griseofulvine  antimycoticum, beenmergsuppressie en andere teratogene effecten
o Benzimidazoles  anthelmintica, bij het schaap: skelet-, nier- en bloedvatdefecten
o Streptomycine  aminoglycoside antibioticum: doofheid

B3.2.4] Hormonen
- Mannelijke geslachtshormonen
o Remmen bij alle zoogdiersoorten de uitbouw van het vrouwelijk geslachtstelsel en veroorzaken aldus masculinisatie bij
de vrouwelijke foetus
o Niet alleen exogene toediening van deze hormonen kan dit effect teweegbrengen  bij het rund bv. kunnen bij een
tweelingdracht, waarbij de foeti van een verschillend geslacht zijn, de mannelijke geslachtshormonen van de
mannelijke foetus via bloedvatanastomosen tussen de individuele vruchtvliezen de circulatie van de vrouwelijke foetus
bereiken en masculinisatie van deze vrucht veroorzaken (zie kweenvorming)
- Corticosteroïden
o Zouden gehemelte- en aangezichtsspleten kunnen veroorzaken
o In de latere dracht kan het bij vele diersoorten (net als PGF2a) de partus induceren

B3.2.5] Andere chemische stoffen & milieucontaminanten
- Dioxines  hebben toxisch effect bij het moederdier maar ook gehemeltespleten bij de vrucht
- Vele zware metalen (oa lood en kwik)  kunnen placentabarrière doorkruisen en afwijkingen van vnl het CZS veroorzaken
- Tolueen, xyleen en andere organische solventen  veroorzaken bij inademing door moeder groeistoornissen, craniofaciale
misvormingen en neuronale afwijkingen bij de vrucht (zelfde afwijkingen te zien bij alcoholmisbruik bij zwangere vrouwen)

B3.2.6] Teratogene planten
- Reukerwten en lupinen
o Veroorzaken o.a. bij rund defecten in de ledematen (arthrogrypose) en de wervels (kyphose, scoliose en lordose,
vertebrale malformaties) (deze aandoening wordt aangeduid als lathyrisme)
o Ook neurotoxiciteit komt voor, met atrofie van getroffen spieren en verstarring van de gewrichten en ledematen
- Veratrum californicum (californisch nieskruid) en andere alkaloïde bevattende planten (tabaksplant bv.: nicotine)
o Gekend voor hun teratogeniciteit
o Het alkaloïde cyclopamine (genoemd naar het effect dat het veroorzaakt: cyclopia) speelt een centrale rol
o Cyclopamine & stoffen die cholesterolsynthese verhinderen interfereren met de normale werking van Sonic hedgehog
o SHH is oa verantwoordelijk voor het opsplitsen van het prosencephalon in beide telencephalische hersenblaasjes
o Verstoring van dit proces resulteert in holoprosencephalie (het prosencephalon blijft als één geheel bestaan) waarbij
ook cyclopia voorkomt  de aanwezigheid van een enkel, centraal gelegen oog

B3.2.7] Infectieuze agentia
- Veel infectieuze agentia veroorzaken sterfte van de vrucht gevolgd door abortus, mummificatie of resorptie
- De effecten van oa parvovirus en PRRS-virus bij varken worden vaak samengevat als SMEDI:
o = Stillbirth (doodgeboorte), Mummification, Embryonic Death and Infertility (bij het moederdier)



8

,- Ook bij varkenspest & bij het inenten van drachtige zeugen met levend verzwakt vaccin tegenover varkenspest wordt een
verhoogde embryonale sterfte waargenomen
- Andere virussen veroorzaken naast sterfte en afhankelijk vh tijdstip vd besmetting typische letsels vh CZS
o BVD-virus (rund)  cerebellaire hypoplasie
o Blauwtongvirus (herkauwers)  hydrocephalie
o Akabane-virus (herkauwers)  hydranencephalie
o Border disease (schaap)  cerebrale dysplasie en hypomyelinogenese,
o Kattenziekte (feliene panleukopenie)  cerebellaire hypoplasie en retinale afwijkingen
- Bacteriën
o Brucella spp (bv. Brucella abortus (abortus Bang), rund  veroorzaken abortus en ook infertiliteit bij het mannelijk dier
o Sommige Leptospira- soorten, net als Campylobacter en Chlamydophila (vnl. kleine HKW)  kunnen abortus uitlokken
o Bij vele andere bacteriën die een effect hebben op de fertiliteit komt abortus eerder sporadisch voor
- Transplacentaire protozoaire infectie van Toxoplasma gondii bij niet-immune moederdieren
o Leidt bij vele diersoorten alsook de mens tot ernstige hersenafwijkingen van de vrucht
o Bij vele diersoorten volgt hierop spontane abortus
- Neospora caninum  zeer belangrijke veroorzaker van abortus bij grote huisdieren

Opmerkingen
- Vaccinatie/immuunstatus moederdier = bepalend of infectieuze agens al dan niet de vrucht(en) via placenta kan bereiken
- Toxines geproduceerd door schimmels (mycotoxines) bv. Aspergillus flavus (aflatoxines) kunnen resulteren in teratogenese

B3.2.8] Voedingsfouten
- Zowel tekort als overaanbod aan vitamine A (retinoiden in het algemeen) kan interfereren met de normale ontwikkeling
o Bij een tekort wordt voornamelijk blindheid bij de vrucht waargenomen
o Bij een overaanbod een breed gamma aan afwijkingen veroorzaakt: gespleten gehemelte, schildklieraplasie,
hartafwijkingen, afwijkingen van het centrale zenuwstelsel...
o (zie de rol van vitamine-A-derivaten in de differentiatie langsheen de cranio-caudale lichaamsas)
- Tekort aan foliumzuur (vitamine B11)  zorgt vr abnormale sluiting van de neuraalbuis
- Ook tekorten aan koper (bij schaap) en mangaan (bij rund) kunnen afwijkingen van myelinisatie en/of prikkelgeleiding vd
zenuwen naar de achterste ledematen veroorzaken

B4] Factoren die het teratogeen effect bepalen
B4.1] Dosis
- Eénzelfde teratogeen agens kan, afhankelijk van de situatie, verschillende teratogene effecten uitlokken
- Hoe hoger de dosis vh agens, hoe frequenter aandoeningen kunnen aangetroffen worden en hoe erger ze in voorkomen zijn
- Gaat vd zogenaamde NOAEL tot LD100
o NOAEL = NO Adverse Effect Level: hoogste dosis waarbij geen afwijkingen worden waargenomen
o LD100 = Lethal Dose 100%  dosis waarbij 100% sterfte wordt waargenomen

B4.2] Tijdstip & duur van blootstelling
- Tijdstip van bloodstelling  zeer belangrijke factor die het teratogene effect mee bepaald
- Vb: infectie met het Boviene Virale Diarree-virus (BVD) tijdens de dracht resulteert bij de vrucht in:
o Dag 0-30: Embryonale sterfte en resorptie
o Dag 30-90: abortus of mummificatie vd vrucht met ernstige congenitale afwijkingen, vnl vh CZS
o Dag 90-125: indien de vrucht het overleeft  groeivertraging, verschillende congenitale afwijkingen (vnl. CZS),
immunotolerantie tegenover het BVD-virus waarvan het levenslang drager blijft bij infectie
o Dag 125-160: evt nog congenitale afwijkingen, zelden sterfte
o Dag 160-geboorte: ontwikkeling van een normale, immunocompetente vrucht

Verklaring
- Vele teratogene agentia verstoren niet 1 welbepaald, gespecialiseerd deel vd embryonale ontwikkeling specifiek, maar gaan
eerder interfereren met algemeen kenmerkende processen die toevallig net op dat specifieke ogenblik plaatsvinden
- Hierbij denken we onder meer aan processen zoals celdeling, genactivatie, weefseldifferentiatie, uitbouw van een adequate
doorbloeding, cel-cel communicatie, aanleg van concentratiegradiënten van morfogenen, weefselfusie of - herschikking,
cellulaire metabolisatieprocessen,...

Afhankelijk van het ontwikkelingsstadium kunnen we dan ook verschillende effecten verwachten (zie hieronder)


9

, B4.2.1] De pre-embryonale fase (van de bevruchting tot de gastrulatie)
- Fase gekenmerkt door intense deling van alle cellen van het (pre-)embryo
- Dergelijke cellen ondergaan nu nog weinig differentiatie, waardoor blootstelling aan een bepaald agens éénzelfde effect op
alle cellen zal teweegbrengen  antimitotica, ioniserende of radioactieve straling en andere stoffen die interfereren met de
celdeling en DNA-synthese veroorzaken een zodanige schade aan de cellen dat het volledige embryo afsterft en
geresorbeerd wordt (embryotoxiciteit: vroeg-embryonale sterfte)
- Anderzijds, indien één of meerdere cellen overleven zullen ze, dankzij hun totipotente eigenschappen, nog steeds aanleiding
geven tot het uitgroeien van een volledig normaal individu
- De ontwikkeling van congenitale malformaties wordt in de vroeg embryonale periode nauwelijks waargenomen
o Uitzondering: het ontstaan van dubbelmonsters (onderliggende oorzaak niet gekend)

B4.2.2] De embryonale periode: periode van de organogenese
- Er gebeurt een intensieve celdeling & ook het delicate proces van organogenese  de aanleg van de verschillende organen
vereist een uiterst goed georkestreerde cel- en weefseldifferentiatie met differentiële genexpressie, een gebalanceerde
coördinatie tussen weefseluitbouw, bloedvoorziening en bezenuwing, een goede communicatie tussen cellen en weefsels,...:
o Stuk voor stuk uiterst delicate processen die enorm gevoelig zijn voor verschillende noxen
o Embryonale fase is bijgevolg de meest delicate periode voor eventuele teratogenese
- Tijdsspanne van deze periode bij mens  van 4e tot 8e week van de zwangerschap (voor huisdieren zie tabel 6 pg 187)

- De aanleg vd organen begint niet op hetzelfde tijdstip
o Hierdoor ligt de hoogste gevoeligheid vd verschillende stelsels voor teratogene agentia niet op hetzelfde tijdstip van de
dracht  ieder orgaan of stelsel heeft een specifieke kritische periode.
o Een teratogeen agens verwekt verschillende afwijkingen naargelang het ogenblik van inwerking

Voorbeeld: Bij de rat veroorzaakt foliumzuurtekort in het dieet van de moeder tussen de 7º en de 9º dag van de
ontwikkeling afwijkingen van het centrale zenuwstelsel en het hart, tussen de 9º en 11ª dag skeletafwijkingen en
misvormingen van de nieren en het vaatstelsel, en tussen de 11 en 14 dag enkel en alleen nog botdefecten.

- Kritische periode voor welbepaald systeem is sterk verschillend naargelang
o De diersoort
o In functie van de drachtduur
o De relatieve lengte van de embryonale periode

Voorbeeld: kritische periode voor ontwikkeling van ledematen is bij mens de 4-7° week na bevruchting, bij rund en paard
de 4º-6º week, bij schaap en kat de 4 week, bij hond en varken de 3º-4º week en bij rat en konijn de 2º-3º week.


B4.2.3] De foetale fase
- Na embryonale fase  gevoeligheid voor teratogene invloeden neemt geleidelijk af, omdat de voornaamste
differentiatieverschijnselen geleidelijk ten einde lopen
- De verdere ontwikkeling van de vrucht is steeds meer terug te brengen tot een zuiver groeiverschijnsel
- Er gebeurt een verdere rijping en organisatie van de voorheen aangelegde weefsels en organen plaats
o Vnl bij de ontwikkeling van de grote en kleine hersenen vindt er nog een voortdurende celvermenigvuldiging plaats
 Bij de hond tot 3 maanden na de geboorte, bij de mens tot de leeftijd van 3 jaar!
o Ook de synaptische verbindingen tussen de verschillende neuronen worden aangelegd en uitgetest
o Teratogene agentia die hierop inwerken kunnen bijgevolg onderontwikkeling van de hersenen veroorzaken, met
mentale achterstand, ataxie en incoördinatie, gedragsstoornissen,... als gevolg
- Beweging van de vrucht
o Is een ander belangrijke aspect van de ontwikkeling dat hoort plaats te vinden tijdens de foetale periode
o Beweging is noodzakelijk om de spieren te trainen en gewrichten soepel te houden
o Als beweging niet mogelijk is, bv.door een verkeerde positie vd vrucht in de baarmoeder, dan verstarren de gewrichten
en evolueren de spieren tot bindweefselige structuren (arthrogryposis).

B4.3] Diersoort
- Opvallende diersoortverschillen wat betreft gevoeligheid voor teratogene agentia

10