Modelleren en Simuleren van Biosystemen
Gegeven door Prof. Michiel Stock
Hoofdstuk 1: Intro
Wat zijn systemen?
Systeem: set van componenten die coherent georganiseerd zijn en interageren in een patroon/structuur die een bepaalde set van
karakteristieke gedragingen vertoond: de functie (niet-menselijk systeem) of het doel (mens-gemaakt systeem)
Voorbeeld: zenuwcel | aquatisch ecosysteem | laboratorium
Niet alles is een systeem → collectie niet-interagerende componenten ≠ systeem (zandberg, want verandering in zand
hoeveelheid y’ = dy/dt heeft geen ander gedrag)
Natuurlijk vs menselijk vs combo
Open vs gesloten vs semi-open → afhankelijk van interactie met omgeving (input/ouput van massa en energie)
Dynamisch systeem: functie, outputs, interne toestand veranderd over tijd
Systeemcomponenten
▪ Stocks/states = voorraden/toestanden
o Gekwantificeerd op een gegeven tijdstip → veranderd per scope
o Stocks = specifieke hoeveelheid geaccumuleerd materiaal/grondstof (tastbaar/ontastbaar zoals geld in bankaccount)
▪ Fungeren ook als buffers die schokken in het systeem kunnen absorberen
o States = condities en situaties op een gegeven tijd (meest zeggend)
▪ Fysische variabelen → temperatuur, snelheid, druk, …
▪ Abstracte variabelen → promotoractiviteit, gezondheid ecosysteem, gemoed van een persoon, …
▪ Flows = stromen
o Liggen aan basis voor veranderingen in stocks
o Processen die ervoor zorgen dat een toestand toeneemt of afneemt (evaporatie, groeien, produceren, verliezen, …)
o Positieve flow = input = gaat in het systeem
o Negatieve flow = output = gaat uit het systeem
▪ Feedback
o Feedback = wanneer een toestand (state) of voorraad (stock) invloed uitoefent op een inkomende of uitgaande flow
van diezelfde stock
o Positieve feedback
▪ Hoe groter de stock, hoe sneller deze stijgt → hoe groter input stroom (stimuleert eigen activiteit)
Bevolkings groei | Investeringen (winst = stock) | Virusverspreiding
Werkt vaak destabiliserend voor een systeem
o Negatieve feedback
▪ Hoe groter de stock, hoe sneller deze daalt → hoe lager input stroom (inhibeert eigen activiteit)
Uitputting grondstoffen (olie = stock) | Prooi-roofdier (Lotka-Voltera) | veel biologische processen
Stabiliseert het systeem vaak kan leiden tot oscillatie als de feedback achterloopt (L.V.)
Voorbeeld olieveld ontginning
Hernieuwbare bron: gereedschap (stock) → positieve feedback → winst → investering → meer gereedschap
Onhernieuwbare bron: olie (stock) → negatieve feedback → meer ontgonnen → moeilijker om resterende olie te verkrijgen
Conclusie:
▪ Hernieuwbare systemen = flow-limited (visserij en hout zijn hernieuwbaar maar ze mogen niet overbelast zijn!)
▪ Niet-hernieuwbare systemen = stock-limited
,Wat zijn wiskundige modellen?
Model = vereenvoudigde representatieve voorstelling van een real world systeem met wiskundige vergelijkingen, relaties en logica om
het gedrag ervan te verstaan, voorspellen en te controleren
Moet kwantitatief zijn → uitkomst is numeriek ipv kwalitatief
Model is niet altijd wiskundig bv: windtunnel op faculteit om bodemerosie te modelleren, maquette van architecten, ball-and-
stick voorstelling van een molecule
Wiskundig modelcomponenten
Bestaat uit vergelijkingen, computationele code en numerieke hoeveelheden (numeric quantities)→ bepaald het gedrag
▪ States of variabelen
o Fundamentele quantities → beschrijven systeem op elk gegeven tijdstip (temp, waterlvl, concentratie, …)
o Veranderen doorheen tijd wanneer systeem wijzigt (dynamisch)
o Onafhankelijke variabele (X, …) → kunnen onafhankelijk veranderen van de andere componenten van het model
▪ Tijd, plaats coördinaten
o Afhankelijke variabele (Y) → veranderen afhankelijk van de andere state variabelen
▪ Concentratie/druk als functie van de onafhankelijke variabele tijd
▪ Constanten
o Gekende, gefixeerde hoeveelheden in het systeem
o Wiskunde constanten → 𝜋/𝑒
o Fysische constanten → G, R, NA
▪ Parameters
o Waarden die kunnen variëren tussen verschillende experimenten
o Moet vaak experimenteel worden vastgelegd
o Bv reactieverhouding | groeisnelheid | diffusiecoëfficiënt
o Gefixeerd binnen een bepaalde run van een model! zouden anders variabelen zijn
Input u(t) → set onafhankelijke variabelen die drijfkracht achter gedrag van systeem vormen en gebruikt worden om het te controleren
Output y(t) → hoeveelheden of variabelen dat het model voorspelt of berekend gebaseerd op de inputs, functie van inputs en states
De inputs kunnen gecontroleerd worden om de output in een zekere gewenste manier te laten gedragen
Kleine modellen → capteren de essentie van een syteem met de doel van ze te verstaan → focus deze cursus
Complexere systemen niet altijd accurater en vergen soms veel computationele resources
Bv gooien van papiertje → gebogen pad naar beneden, terwijl de luchtresistentie en spin verwaarloost wordt, krijg je toch een
geldige benadering om de basis mechanismen erachter te begrijpen
Waarom wiskundige modelen maken? Gewasmodellen
1. Voorspellen van toekomstige toestanden | yield op einde seizoen voorspellen
2. Optimaliseren en designen van systemen | optimaliseren voor optimale groei
3. Schatten en controleren van systemen via feedback en metingen | controleren van systeem voor goeie groei
4. Interpretatie en fysisch verstaan van systemen | begrijpen hoe de #processen gekoppeld zijn
, Modeleren paradigmas
Lineair niet-lineair model
Statisch dynamisch model Continu discreet model
▪ Lineair: Veranderingen zijn strikt
▪ Statisch: Het model is een
proportioneel (bv. 1e-orde ▪ Continu: Processen veranderen
momentopname (snapshot) van
verval). Dit is theoretisch vloeiend in een aaneengesloten
een systeem onder specifieke
eenvoudiger en de modellen tijd, wat doorgaans
omstandigheden. Het houdt géén
kunnen vaak analytisch ("op gemodelleerd wordt via
rekening met veranderingen
papier") worden opgelost. Differentiaalvergelijkingen
door de tijd.
(ODE's of SDE's). Variabelen die
▪ Niet-lineair: Compelxere relaties ▪ Dynamisch: Het model beschrijft
elke waarde binnen een gegeven
tussen de variabelen. Veel range kunnen krijgen
expliciet hoe de toestanden
realistischer voor biosystemen (stocks) evolueren of oscilleren
(bijv. verzadiging via Michaelis- ▪ Discreet: Veranderingen
in de tijd
Menten of logistische groei of gebeuren abrupt in afzonderlijke
Hill-vergelijking). Omdat de stappen of sprongen,
verhoudingen continu gemodelleerd via iteraties of
veranderen, vereisen deze Lumped distributed (spatially Discrete Jump Equations (DJE's)
modellen numerieke solvers in explicit) model
Julia.
▪ Lumped: Het model gaat ervan
uit dat een systeem perfect Mechanistisch data-driven model
Deterministisch stochastisch model gemengd is, zonder ruimtelijke
info gebruikt om model te maken
volgens random + onzekerheid in model verschillen. Het hele systeem (of
compartiment) heeft dan één
homogene waarde (zoals de ▪ Mechanistisch: Het model is
▪ Deterministisch: Exact en opgebouwd vanuit fundamentele
voorspelbaar. Dezelfde concentratie in een geroerde
tank). theorieën en natuurwetten, zoals
startwaarden (parameters en massabalansen,
begincondities) leveren altijd exact thermodynamica of ecologische
dezelfde simulatie-uitkomst op. ▪ Distributed / Spatially Explicit:
Het model houdt wél expliciet principes (prooi-roofdier
rekening met ruimtelijke interacties). Je snapt waarom
▪ Stochastisch: Bevat inherente het systeem zo reageert.
randomness of onzekerheid of ruis. verdeling en transport door de
De uitkomst staat niet vast, maar is ruimte (bijv. een reactor met een
dode zone of verspreiding van ▪ Data-gedreven: Modellen die
een kansverdeling: elke simulatie puur patronen zoeken in
levert een ander, toevallig pad op hitte in een kamer). Dit is
wiskundig stukken complexer. geobserveerde datasets (zoals
en de kans hierop (via Monte Carlo regressies of AI), zonder
of SDE's) Gebouwd via partiële
differentiaalvergelijkingen of noodzakelijkerwijs de
agent-based models onderliggende fysische
processen te beschrijven.
,Wat is een simulatie?
Simulatie = imitatie van de operatie van een real-world proces of systeem in de tijd
Creëert vereenvoudigde representatie (het model)
Kan gebruikt worden om het te verstaan of andere condities/scenario’s uit te testen
Stap verder dan wiskundige modellen → focus op formuleren van vergelijkingen/algoritmes
simulatie → voert die modellen uit om nieuwe data te genereren en bekijkt de evolutie van het systeem onder
verschillende condities en inputs (vaak sneller en goedkoper dan experimenten op real-world systemen)
Emulatie = doel om het gedrag van een systeem zo goed mogelijk na te bootsen en al zijn karakteristieken en functionaliteiten
na te bootsen simulatie is vereenvoudigde versie van het doelsysteem met als doel te focussen op specifieke aspecten/gedragingen
waardoor niet alle details gecapteerd worden maar wel handig zijn voor fundamentele principes, outputs te voorspellen en hypotheses
te testen
Simulatiecyclus
1. Van de echte wereld maak je een abstractie → model (systeem in virtuele representatie omgezet)
2. In de echte wereld doe je metingen → dataset (indien niet mogelijk mechanisch gedreven model)
3. Model runnen → simulatie (virtuele experimenten)
4. Virtuele experimenten gebruiken → analuseren en hypothese testen → kennis genereren
5. Dataset en simulatie vergelijken + model waar nodig aanpassen → validatie
Na elke iteratie van de cyclus bouwt onze kennis op over het verstaan van het bestudeerde systeem
, 3 hoofdtypes differentiaalvergelijkingen in de cursus
Gewone differentiaalvergelijking – ODE Stochastische differentiaalvergelijking – SDE Discrete Jump Equations – JDE
Concept Concept Concept
ODE's worden gebruikt om de SDE's modelleren continue variabelen Waar ODE's en SDE's werken met continue
dynamiek van deterministische waaraan een ruis- of stochastische getallen, zijn DJE's ontworpen voor
systemen te modelleren op basis van component is toegevoegd. Een SDE bestaat systemen met discrete aantallen. In plaats
continue variabelen (zoals altijd uit twee delen: de deterministische van vloeiend te veranderen, "springt" de
concentraties of temperatuur) verandering (de drift) en een stochastische toestand stapsgewijs op willekeurige
toevoeging (de diffusie). De ruis wordt momenten. Dit is cruciaal om uitsterven
Dezelfde beginwaarden en parameters
wiskundig gemodelleerd als een Wiener (extinction events) realistisch te
leveren altijd exact dezelfde,
proces (of Brownse beweging), wat continue, modelleren, want een populatie kan in dit
voorspelbare uitkomst op
willekeurige fluctuaties toevoegt model tot 0 dalen bij ODE's
Algoritmes/Solvers Algoritmes/Solvers Algoritmes/Solvers
Omdat biologische modellen meestal SDE's produceren voor elke simulatie een Het centrale algoritme hiervoor is het
niet-lineair zijn, worden ze numeriek in ander pad, waardoor je ze in de praktijk Gillespie algoritme (een Stochastic
stappen opgelost oplost via Monte Carlo solvers (meerdere Simulation Algorithm of SSA)
willekeurige simulaties draaien om de
• Expliciete methoden (zoals Euler Dit algoritme berekent in elke stap twee
verdeling van de uitkomsten te analyseren)
of Runge-Kutta): Hierbij wordt de willekeurige getallen:
volgende stap direct berekend Specifieke solvers die je in de codes gebruikt
1. De tijd tot de volgende reactie
vanuit de huidige toestand. In de zijn onder andere SRIW1() en STrapezoid()
(getrokken uit een exponentiële
practica wordt voor standaard
verdeling gebaseerd op de totale
(niet-stijve) problemen vrijwel
propensity / neiging van alle
altijd de solver Tsit5() gebruikt
mogelijke reacties)
• Impliciete methoden (zoals
2. Welke specifieke reactie
Backward Euler): Deze berekenen
plaatsvindt, proportioneel aan hoe
de toekomstige staat via een
waarschijnlijk die is ten opzichte
vergelijking die iteratief opgelost
van de andere opties
moet worden. Dit is absoluut
noodzakelijk voor zogenaamde
"stijve" (stiff) systemen, waarbij
processen op enorm verschillende
tijdschalen plaatsvinden (bijv. een
explosie vs. trage bacteriegroei).
Hiervoor gebruikt men in de
cursus voornamelijk de
Rosenbrock-methode, specifiek
Rosenbrock23() of Rodas4
Implementatie in Julia Implementatie in Julia Implementatie in Julia
Modellen worden opgebouwd via Ruis kan expliciet toegevoegd worden via Catalyst.jl is het meest geschikte pakket
ModelingToolkit.jl of Catalyst.jl en @brownian in ModelingToolkit, of direct per voor het maken van dit soort partikel-
gesimuleerd met een ODEProblem reactie in Catalyst via modellen. Je simuleert ze door het systeem
@default_noise_scaling om te zetten naar JumpInputs en dit op te
Ze worden gesimuleerd als een SDEProblem lossen als een JumpProblem
,Hoofdstuk 2: Modelleren met gewone differentiaalvergelijkingen (ODEs)
Dit hoofdstuk beslaat het gedrag van complexe biosystemen wiskundig vertalen naat een stelsel gewone differentiaalvergelijkingen
Modellen op basis van behoudswetten (Conservation Laws)
De kern van ODE-modellering ligt in behoudswetten zoals behoud van massa en energie
Algemene balansvergelijking: verandering = input – output + productie – consumptie
𝑑𝑦(𝑡)
Verandering over de tijd = 𝑑𝑡
= 𝑦′(𝑡)
Modelleren gebeurt in vijf vaste stappen (casus cilindrische tank)
1. Systeemgrenzen bepalen
Alles wat de tank in of uitstroomt, passeert door de systeemgrens → cilindrische watertank
2. Grootheden kiezen die je wil volgen (bv concentratie, volume, …)
Willen weten hoeveel water er in de tank zit → Volume (V) als functie van de tijd (t), dus V(t)
3. Balansvergelijkingen opstellen → uitdrukken in woorden (“wat komt erin?”, “wat gaat eruit?”, …)
Verandering = input – output + productie – consumptie, hier blijven enkel in- en uitstroom over
𝑑𝑉(𝑡)
dus 𝑑𝑡
= instroom - uitstroom
4. Juiste biologische en natuurkundige formules opstellen → rate equations (snelheden) juist wiskundig formuleren
Instroom aan constant debiet (q) → instroom = q
De tank lekt onderaan (uit fysica en opgave: water stroomt sneller uit een gat als de waterkolom erboven hoger is)
Dus uitstroom is evenredig met de hoogte h(t) → uitstroom = r*h(t) = r*V(t)/A
!opletten we kozen in (2) om V(t) te gebruiken met h(t) = V(t)/A dus nog omzetten
5. Stop de rate expressions (4) op de plaats van de woorden (3) → systeem van d.vgl. → ODEsysteem (wiskundig model)
𝑑𝑉(𝑡) 𝑉(𝑡)
𝑑𝑡
=q-𝑟 ∗ 𝐴
Grootste challenge is alle processen in het systeem die een verband heb ben met y of de snelheid van verandering kunnen beïnvloeden
in kaart brengen en dus in vergelijkingen
Hebben nu dus systeem van differentiaalvergelijkingen ( model opgemaakt)
Wanneer de parameters en initiële waarden gevonden zijn → in Julia steken om op te lossen
Meestal niet analytisch mogelijk omdat we vooral met niet-lineaire systemen werken
Zie practicum sv voor uitwerking tankmodel bij ODE
Example 5 – Afkoelen koffie + melk erbij doen (event → zie H3) (p36)
Rekening houden met 2 zaken die wijzigen
o Het volume 𝑉’ = 𝑞(𝑡) |met q(t) = 0 of q(t) = 0.05L/min als 2 < t < 3
o De temperatuur T’ → energiebalans voor nodig
Systeem kan dus beschreven worden met volgende set gekoppelde niet-lineaire differentiaalvergelijkingen
Zie uitwerking example 5 practicum samenvatting
,Reactiesnelheden en de Law of Mass Action
Voor (bio)chemische en ecologische systemen (interacties tussen dieren) modelleren we processen vaak als reacties bv
S + E ⇌ SE → E + P
S + I → 2I
Kern is Law of Mass Action: kans op een reactie/interactie is recht evenredig met de concentraties van de ‘reagentia’ die met elkaar
moeten botsen → uitwerken via Catalyst.js in Julia (@reaction_network) → Julia vertaalt automatisch naar ODE-systeem
Bv een besmetting van een gezond persoon hangt af van de kans dat zieken en gezonden elkaar ontmoeten = Law of Mass Action
De reactiesnelheid v is dus afhankelijk van de concentraties en de snelheidparameter k en deze wijzigt
a/b/c/d zien als aantal moleculen/partikels/dieren/mensen
Voorbeelden
o Chemische reactie
o Bacteriële exponentiële groei of logistische groei (draagkracht)
o Prooi-roofdiermodel van Lotka-Voltera
,Procesdynamiek (kinetiek)
Wordt gebruikt bij het modelleren van de processen binnen je systeem waarvoor je #soorten kinetiek of ordes gebruikt
Een belangrijk deel van modelleren is het identificeren van verschillende processen in het systeem en combineren tot een ODE model
▪ Nulde-orde processen
o Processen die op vaste, constante snelheid verlopen, onafhankelijk van concentratie
𝑑𝑦
o 𝑑𝑡
= 𝑟 → 𝑦(𝑡) = 𝑟𝑡 + 𝑦0
o Bv een constante waterinstroom (input = q), reagents wordt aan een constante snelheid toegevoegd
aan de reactor, migratie van een soort naar of van een ecosysteem
o Catalyst (Julia)
▪ Productie van een stof is standaard 0de orde → r, 0 --> y
▪ Uitzondering: afbraak
• Catalyst gaat ervan uit dat afbraak standaard een 1ste orde proces is
• Moet nulde-orde afbraak forceren → constante verwijdering (bv pomp met vast debiet)
• Dit doen door gebruik van => → r, 0 => y
• Opletten! Bij constante afbraak kan deze wiskundig gezien onder 0 duiken (niet mogelijk)
opvangen door een logische conditie in te bouwen met ifelse zodat de afbraak stopt als de tank of
voorraad leeg is: ifelse (y > 0, r, 0), y => 0 ipv r, 0 => y
▪ Eerste-orde processen → lineair (als de concentratie verdubbeld, zal de rate ook verdubbelen)
o De reactiesnelheid is recht evenredig met de concentratie (ry) → exponentiële groei of verval
𝑑𝑦
o = 𝑟𝑦 → 𝑦(𝑡) = 𝑦0 𝑒 𝑟𝑡
𝑑𝑡
o Vaak niet stabiel en onderhoudbaar omdat grondstoffen opraken
o Bv lekkende watertank of vroege bacteriegroei zonder limitatie of verwijderen van cafeïne in het lichaam
o Catalyst (Julia)
▪ Afbraak en transformatie zijn standaard eerste-orde processen
• Afbraak (r<0) → r, y --> 0
• Chemische transformatie → r, A --> B
+ probleem, stel je modelleert de afbraak van een pest, dan zal die aan oneindig pas concentraties
van 0 bereiken waarvan het model uit zal gaan dat als de condities terug goed zijn, de pest terug
kan vermenigvuldigen en in grote aantallen toenemen → probleem via discrete SDEs benaderd
▪ Groei (productie) is standaard nulde-orde (productie), daarom aangeven dat de toestand zichzelf vermenigv
• Groei (r>0) → r, y --> 2y of via nulde-orde syntax r*y, 0 --> y
▪ Tweede- en hogere-orde processen
o Snelheden die afhangen van de botsing of interactie van 2 of meer reactanten/deeltjes/dieren/…. → hyperbolisch
o De snelheid is proportioneel aan het product van hun concentraties (ry²)
𝑑𝑦 0 𝑦
o 𝑑𝑡
= 𝑟𝑦² → 𝑦(𝑡) = 1−𝑟𝑦
0𝑡
o Bv 2 moleculen die moeten botsen of predatie waarbij prooi en roofdierpopulatie belangrijk is, DNA hybridisatie
2de orde vindt plaats wanneer twee soorten elkaar vinden en een interactie ondergaan → Law of Mass Action
o Catalyst (Julia)
▪ Julia herkent de Law of Mass Action automatisch als je meerdere reactanten optelt in de reactivergelijking
▪ Interactie tussen 2 of meer #stoffen → r, A + B --> C
▪ Autokatalytische processen of interactie tussen 2 dezelfde deeltjes → r, 2A --> C of r, A + A --> C
, ▪ Verzadigde processen
o Biologische processen hebben altijd limieten → gebruik van niet-lineaire vergelijkingen (nooit ∞ lineair (1ste orde))
o Veel verzadigde processen zijn bij benadering 1ste orde voor lage waarden van y en 0de orde voor zeer hoge waarden
o Bv Hill-vergelijking → genregulatie (drempeleffect)
o Catalyst (Julia)
▪ Logistische groei → populatiegroei begrenst door maximale draagkracht (K) van de omgeving
𝑃
• 𝑃′ = 𝑟 (1 − 𝐾) 𝑃 met r maximale groeisnelheid, P populatie en K de draagkracht
𝐾
𝑃(𝑡) =
1+(
𝐾−𝑃0 −𝑟𝑡
𝑒 )
als oplossing
𝑃0
• 2 manieren om de begrensdheid op de exponentiële groei in Julia te geven
o Snelheidsvergelijking aanpassen → r*(1-B/K), B --> 2B
o Wiskundig in stukken breken → r, B --> 2B (groei) & r/K, B + B --> 0 (competitie)
• Kan ook opgesteld worden voor de groei van meerdere soorte zoals P1 en P2
→ zie example 13 uitwerking in practicum samenvatting
▪ Michaelis-Menten vergelijking → snelheid vlakt af bij hoge concentraties
• Voor bacteriële groei (µ) of enzymen (v) die verzadigd raken bij hoge [substraat] (S)
𝑣/µ𝑚𝑎𝑥 𝑆
• 𝑣/µ = → ingebouwde functie mm gebruiken of de volledige firmule direct als
𝐾𝑆 + 𝑆
reactiesnelheid voor de komma zetten in je @reaction_network → mm, __ --> __
• 2 stappen die in 4 ODEs kunnen omgezet worden (verandering in [ ] van E, S, ES en P)
²
▪ Omgekeerde Michaelis-Menten vergelijking → als species X een reactie inhibeert
µ𝑚𝑎𝑥 𝐾𝑆
• 𝑣= → max op X = 0
𝐾𝑆 + 𝑋
▪ Hill-vergelijking → voor verzadigde processen te beschrijven die door een ligand geactiveerd worden
• Bv binding zuurstof aan hemoglobine of binding hormoon aan receptor
𝑣 𝐿𝑛
• 𝑣 = 𝐾𝑚𝑎𝑥
𝑛 + 𝐿𝑛
𝑙
o Algemene formule reactiesnelheid v tov ligandconcentratie K
o Kl = constante die omslag in snelheid bepaald bij bepaalde concentratie
o n = Hill-coëfficiënt
• 3 fases in het model
o 𝑣≈0 als L ≈ Kl
o 𝑣 ≈ 𝑣𝑚𝑎𝑥 als L >> Kl
o Overgang tussen 0 – max vindt snel plaats rond Kl (hoe groter n, hoe abrupter)
→ biologische verklaring: receptor heeft n #bindingsplaatsen die allemaal door ligand
bezet moeten zijn voordat het proces daadwerkelijk geactiveerd wordt
• Catalyst
o Ingebouwd in Julia zodat je makkelijk dit voor komma in @reaction_netwerk kan typen
, ▪ Omgekeerde Hill-vergelijking → begint bij maximale snelheid | bij remming of negatieve genregulatie
𝑣𝑚𝑎𝑥 𝐾𝑙𝑛
• 𝑣=
𝐾𝑙𝑛 + 𝐿𝑛
• Toename van een repressor (L) zorgt dat de verdere gen-expressie afneemt (v daalt)
• Catalyst
o Ook ingebouwd met de code hillr
o Zie practicum samenvatting voor uitwerking example 12 (gen expressie + repressie)
Voorbeeld: Infectiemodel – SIR
𝑑𝐼
Balans (3) Verandering in #geïnfecteerd = 𝑑𝑡 = aantal nieuwe besmettingen – aantal genezingen
Rates (4) nieuwe besmettingen → hangt af van kans dat ziek/gezond ontmoeten → Law of Mass Action: 𝛼𝛽𝑆𝐼
aantal genezingen → eerste orde proces (constante kans per dag) → 𝛾𝐼
𝑑𝐼
Samenvoegen (5) = 𝛼𝛽𝑆𝐼 − 𝛾𝐼
𝑑𝑡
Compartimentele modellen
Vaak handig om complex systeem → opbreken in verschillende onderling verbonden compartimenten
Wat zij compartimenten?
Fysieke ruimtes |maag → bloed → weefsel
Populatiestadia |eitje → larve → rups → vlinder
Ziektetoestand |vatbaar → geïnfecteerd → genezen = SIR-model
Chemische stand |stoel → halfstoel → boot
Processen in of tussen deze compartimenten kunnen dan gemodelleerd worden via de unvirsele wetten etc
Transportproces → vloeien, diffusie, acteief transport, pompen, …
Transformatie → chemische reactie, groei, afbraak, …
Homogeniteitsassumptie is een essentiële aanname in compartimenteel ODE-modellen
=> elk compartiment is perfect en gelijkmatig gemengd en kan beschreven worden door één scalaire variabele
▪ Wat als er niet aan voldaan is?
o Overschakelen op spatiële expliciete modellen → partiële differentiaalvergelijkingen
o De componenten verder opsplitsen om de heterogeniteit te representeren (in #compartimenten dan)
BV reactor: opsplitsen in goed gemengd deel en dode zone waartussen je de massatransfer moet beschrijven
▪ Hoe compartiment modelleren?
1. Compartimenten definiëren
2. De processen erin/ertussen identificeren
3. De rate equations (hoe snel veranderen ze) formuleren
4. ODEs opstellen
Example 14 – 18 compartiment modellen: complex systeem → onderling verbonden compartimenten (elk perfect gemengd beschouwd)
=> zie practicum samenvatting
Gegeven door Prof. Michiel Stock
Hoofdstuk 1: Intro
Wat zijn systemen?
Systeem: set van componenten die coherent georganiseerd zijn en interageren in een patroon/structuur die een bepaalde set van
karakteristieke gedragingen vertoond: de functie (niet-menselijk systeem) of het doel (mens-gemaakt systeem)
Voorbeeld: zenuwcel | aquatisch ecosysteem | laboratorium
Niet alles is een systeem → collectie niet-interagerende componenten ≠ systeem (zandberg, want verandering in zand
hoeveelheid y’ = dy/dt heeft geen ander gedrag)
Natuurlijk vs menselijk vs combo
Open vs gesloten vs semi-open → afhankelijk van interactie met omgeving (input/ouput van massa en energie)
Dynamisch systeem: functie, outputs, interne toestand veranderd over tijd
Systeemcomponenten
▪ Stocks/states = voorraden/toestanden
o Gekwantificeerd op een gegeven tijdstip → veranderd per scope
o Stocks = specifieke hoeveelheid geaccumuleerd materiaal/grondstof (tastbaar/ontastbaar zoals geld in bankaccount)
▪ Fungeren ook als buffers die schokken in het systeem kunnen absorberen
o States = condities en situaties op een gegeven tijd (meest zeggend)
▪ Fysische variabelen → temperatuur, snelheid, druk, …
▪ Abstracte variabelen → promotoractiviteit, gezondheid ecosysteem, gemoed van een persoon, …
▪ Flows = stromen
o Liggen aan basis voor veranderingen in stocks
o Processen die ervoor zorgen dat een toestand toeneemt of afneemt (evaporatie, groeien, produceren, verliezen, …)
o Positieve flow = input = gaat in het systeem
o Negatieve flow = output = gaat uit het systeem
▪ Feedback
o Feedback = wanneer een toestand (state) of voorraad (stock) invloed uitoefent op een inkomende of uitgaande flow
van diezelfde stock
o Positieve feedback
▪ Hoe groter de stock, hoe sneller deze stijgt → hoe groter input stroom (stimuleert eigen activiteit)
Bevolkings groei | Investeringen (winst = stock) | Virusverspreiding
Werkt vaak destabiliserend voor een systeem
o Negatieve feedback
▪ Hoe groter de stock, hoe sneller deze daalt → hoe lager input stroom (inhibeert eigen activiteit)
Uitputting grondstoffen (olie = stock) | Prooi-roofdier (Lotka-Voltera) | veel biologische processen
Stabiliseert het systeem vaak kan leiden tot oscillatie als de feedback achterloopt (L.V.)
Voorbeeld olieveld ontginning
Hernieuwbare bron: gereedschap (stock) → positieve feedback → winst → investering → meer gereedschap
Onhernieuwbare bron: olie (stock) → negatieve feedback → meer ontgonnen → moeilijker om resterende olie te verkrijgen
Conclusie:
▪ Hernieuwbare systemen = flow-limited (visserij en hout zijn hernieuwbaar maar ze mogen niet overbelast zijn!)
▪ Niet-hernieuwbare systemen = stock-limited
,Wat zijn wiskundige modellen?
Model = vereenvoudigde representatieve voorstelling van een real world systeem met wiskundige vergelijkingen, relaties en logica om
het gedrag ervan te verstaan, voorspellen en te controleren
Moet kwantitatief zijn → uitkomst is numeriek ipv kwalitatief
Model is niet altijd wiskundig bv: windtunnel op faculteit om bodemerosie te modelleren, maquette van architecten, ball-and-
stick voorstelling van een molecule
Wiskundig modelcomponenten
Bestaat uit vergelijkingen, computationele code en numerieke hoeveelheden (numeric quantities)→ bepaald het gedrag
▪ States of variabelen
o Fundamentele quantities → beschrijven systeem op elk gegeven tijdstip (temp, waterlvl, concentratie, …)
o Veranderen doorheen tijd wanneer systeem wijzigt (dynamisch)
o Onafhankelijke variabele (X, …) → kunnen onafhankelijk veranderen van de andere componenten van het model
▪ Tijd, plaats coördinaten
o Afhankelijke variabele (Y) → veranderen afhankelijk van de andere state variabelen
▪ Concentratie/druk als functie van de onafhankelijke variabele tijd
▪ Constanten
o Gekende, gefixeerde hoeveelheden in het systeem
o Wiskunde constanten → 𝜋/𝑒
o Fysische constanten → G, R, NA
▪ Parameters
o Waarden die kunnen variëren tussen verschillende experimenten
o Moet vaak experimenteel worden vastgelegd
o Bv reactieverhouding | groeisnelheid | diffusiecoëfficiënt
o Gefixeerd binnen een bepaalde run van een model! zouden anders variabelen zijn
Input u(t) → set onafhankelijke variabelen die drijfkracht achter gedrag van systeem vormen en gebruikt worden om het te controleren
Output y(t) → hoeveelheden of variabelen dat het model voorspelt of berekend gebaseerd op de inputs, functie van inputs en states
De inputs kunnen gecontroleerd worden om de output in een zekere gewenste manier te laten gedragen
Kleine modellen → capteren de essentie van een syteem met de doel van ze te verstaan → focus deze cursus
Complexere systemen niet altijd accurater en vergen soms veel computationele resources
Bv gooien van papiertje → gebogen pad naar beneden, terwijl de luchtresistentie en spin verwaarloost wordt, krijg je toch een
geldige benadering om de basis mechanismen erachter te begrijpen
Waarom wiskundige modelen maken? Gewasmodellen
1. Voorspellen van toekomstige toestanden | yield op einde seizoen voorspellen
2. Optimaliseren en designen van systemen | optimaliseren voor optimale groei
3. Schatten en controleren van systemen via feedback en metingen | controleren van systeem voor goeie groei
4. Interpretatie en fysisch verstaan van systemen | begrijpen hoe de #processen gekoppeld zijn
, Modeleren paradigmas
Lineair niet-lineair model
Statisch dynamisch model Continu discreet model
▪ Lineair: Veranderingen zijn strikt
▪ Statisch: Het model is een
proportioneel (bv. 1e-orde ▪ Continu: Processen veranderen
momentopname (snapshot) van
verval). Dit is theoretisch vloeiend in een aaneengesloten
een systeem onder specifieke
eenvoudiger en de modellen tijd, wat doorgaans
omstandigheden. Het houdt géén
kunnen vaak analytisch ("op gemodelleerd wordt via
rekening met veranderingen
papier") worden opgelost. Differentiaalvergelijkingen
door de tijd.
(ODE's of SDE's). Variabelen die
▪ Niet-lineair: Compelxere relaties ▪ Dynamisch: Het model beschrijft
elke waarde binnen een gegeven
tussen de variabelen. Veel range kunnen krijgen
expliciet hoe de toestanden
realistischer voor biosystemen (stocks) evolueren of oscilleren
(bijv. verzadiging via Michaelis- ▪ Discreet: Veranderingen
in de tijd
Menten of logistische groei of gebeuren abrupt in afzonderlijke
Hill-vergelijking). Omdat de stappen of sprongen,
verhoudingen continu gemodelleerd via iteraties of
veranderen, vereisen deze Lumped distributed (spatially Discrete Jump Equations (DJE's)
modellen numerieke solvers in explicit) model
Julia.
▪ Lumped: Het model gaat ervan
uit dat een systeem perfect Mechanistisch data-driven model
Deterministisch stochastisch model gemengd is, zonder ruimtelijke
info gebruikt om model te maken
volgens random + onzekerheid in model verschillen. Het hele systeem (of
compartiment) heeft dan één
homogene waarde (zoals de ▪ Mechanistisch: Het model is
▪ Deterministisch: Exact en opgebouwd vanuit fundamentele
voorspelbaar. Dezelfde concentratie in een geroerde
tank). theorieën en natuurwetten, zoals
startwaarden (parameters en massabalansen,
begincondities) leveren altijd exact thermodynamica of ecologische
dezelfde simulatie-uitkomst op. ▪ Distributed / Spatially Explicit:
Het model houdt wél expliciet principes (prooi-roofdier
rekening met ruimtelijke interacties). Je snapt waarom
▪ Stochastisch: Bevat inherente het systeem zo reageert.
randomness of onzekerheid of ruis. verdeling en transport door de
De uitkomst staat niet vast, maar is ruimte (bijv. een reactor met een
dode zone of verspreiding van ▪ Data-gedreven: Modellen die
een kansverdeling: elke simulatie puur patronen zoeken in
levert een ander, toevallig pad op hitte in een kamer). Dit is
wiskundig stukken complexer. geobserveerde datasets (zoals
en de kans hierop (via Monte Carlo regressies of AI), zonder
of SDE's) Gebouwd via partiële
differentiaalvergelijkingen of noodzakelijkerwijs de
agent-based models onderliggende fysische
processen te beschrijven.
,Wat is een simulatie?
Simulatie = imitatie van de operatie van een real-world proces of systeem in de tijd
Creëert vereenvoudigde representatie (het model)
Kan gebruikt worden om het te verstaan of andere condities/scenario’s uit te testen
Stap verder dan wiskundige modellen → focus op formuleren van vergelijkingen/algoritmes
simulatie → voert die modellen uit om nieuwe data te genereren en bekijkt de evolutie van het systeem onder
verschillende condities en inputs (vaak sneller en goedkoper dan experimenten op real-world systemen)
Emulatie = doel om het gedrag van een systeem zo goed mogelijk na te bootsen en al zijn karakteristieken en functionaliteiten
na te bootsen simulatie is vereenvoudigde versie van het doelsysteem met als doel te focussen op specifieke aspecten/gedragingen
waardoor niet alle details gecapteerd worden maar wel handig zijn voor fundamentele principes, outputs te voorspellen en hypotheses
te testen
Simulatiecyclus
1. Van de echte wereld maak je een abstractie → model (systeem in virtuele representatie omgezet)
2. In de echte wereld doe je metingen → dataset (indien niet mogelijk mechanisch gedreven model)
3. Model runnen → simulatie (virtuele experimenten)
4. Virtuele experimenten gebruiken → analuseren en hypothese testen → kennis genereren
5. Dataset en simulatie vergelijken + model waar nodig aanpassen → validatie
Na elke iteratie van de cyclus bouwt onze kennis op over het verstaan van het bestudeerde systeem
, 3 hoofdtypes differentiaalvergelijkingen in de cursus
Gewone differentiaalvergelijking – ODE Stochastische differentiaalvergelijking – SDE Discrete Jump Equations – JDE
Concept Concept Concept
ODE's worden gebruikt om de SDE's modelleren continue variabelen Waar ODE's en SDE's werken met continue
dynamiek van deterministische waaraan een ruis- of stochastische getallen, zijn DJE's ontworpen voor
systemen te modelleren op basis van component is toegevoegd. Een SDE bestaat systemen met discrete aantallen. In plaats
continue variabelen (zoals altijd uit twee delen: de deterministische van vloeiend te veranderen, "springt" de
concentraties of temperatuur) verandering (de drift) en een stochastische toestand stapsgewijs op willekeurige
toevoeging (de diffusie). De ruis wordt momenten. Dit is cruciaal om uitsterven
Dezelfde beginwaarden en parameters
wiskundig gemodelleerd als een Wiener (extinction events) realistisch te
leveren altijd exact dezelfde,
proces (of Brownse beweging), wat continue, modelleren, want een populatie kan in dit
voorspelbare uitkomst op
willekeurige fluctuaties toevoegt model tot 0 dalen bij ODE's
Algoritmes/Solvers Algoritmes/Solvers Algoritmes/Solvers
Omdat biologische modellen meestal SDE's produceren voor elke simulatie een Het centrale algoritme hiervoor is het
niet-lineair zijn, worden ze numeriek in ander pad, waardoor je ze in de praktijk Gillespie algoritme (een Stochastic
stappen opgelost oplost via Monte Carlo solvers (meerdere Simulation Algorithm of SSA)
willekeurige simulaties draaien om de
• Expliciete methoden (zoals Euler Dit algoritme berekent in elke stap twee
verdeling van de uitkomsten te analyseren)
of Runge-Kutta): Hierbij wordt de willekeurige getallen:
volgende stap direct berekend Specifieke solvers die je in de codes gebruikt
1. De tijd tot de volgende reactie
vanuit de huidige toestand. In de zijn onder andere SRIW1() en STrapezoid()
(getrokken uit een exponentiële
practica wordt voor standaard
verdeling gebaseerd op de totale
(niet-stijve) problemen vrijwel
propensity / neiging van alle
altijd de solver Tsit5() gebruikt
mogelijke reacties)
• Impliciete methoden (zoals
2. Welke specifieke reactie
Backward Euler): Deze berekenen
plaatsvindt, proportioneel aan hoe
de toekomstige staat via een
waarschijnlijk die is ten opzichte
vergelijking die iteratief opgelost
van de andere opties
moet worden. Dit is absoluut
noodzakelijk voor zogenaamde
"stijve" (stiff) systemen, waarbij
processen op enorm verschillende
tijdschalen plaatsvinden (bijv. een
explosie vs. trage bacteriegroei).
Hiervoor gebruikt men in de
cursus voornamelijk de
Rosenbrock-methode, specifiek
Rosenbrock23() of Rodas4
Implementatie in Julia Implementatie in Julia Implementatie in Julia
Modellen worden opgebouwd via Ruis kan expliciet toegevoegd worden via Catalyst.jl is het meest geschikte pakket
ModelingToolkit.jl of Catalyst.jl en @brownian in ModelingToolkit, of direct per voor het maken van dit soort partikel-
gesimuleerd met een ODEProblem reactie in Catalyst via modellen. Je simuleert ze door het systeem
@default_noise_scaling om te zetten naar JumpInputs en dit op te
Ze worden gesimuleerd als een SDEProblem lossen als een JumpProblem
,Hoofdstuk 2: Modelleren met gewone differentiaalvergelijkingen (ODEs)
Dit hoofdstuk beslaat het gedrag van complexe biosystemen wiskundig vertalen naat een stelsel gewone differentiaalvergelijkingen
Modellen op basis van behoudswetten (Conservation Laws)
De kern van ODE-modellering ligt in behoudswetten zoals behoud van massa en energie
Algemene balansvergelijking: verandering = input – output + productie – consumptie
𝑑𝑦(𝑡)
Verandering over de tijd = 𝑑𝑡
= 𝑦′(𝑡)
Modelleren gebeurt in vijf vaste stappen (casus cilindrische tank)
1. Systeemgrenzen bepalen
Alles wat de tank in of uitstroomt, passeert door de systeemgrens → cilindrische watertank
2. Grootheden kiezen die je wil volgen (bv concentratie, volume, …)
Willen weten hoeveel water er in de tank zit → Volume (V) als functie van de tijd (t), dus V(t)
3. Balansvergelijkingen opstellen → uitdrukken in woorden (“wat komt erin?”, “wat gaat eruit?”, …)
Verandering = input – output + productie – consumptie, hier blijven enkel in- en uitstroom over
𝑑𝑉(𝑡)
dus 𝑑𝑡
= instroom - uitstroom
4. Juiste biologische en natuurkundige formules opstellen → rate equations (snelheden) juist wiskundig formuleren
Instroom aan constant debiet (q) → instroom = q
De tank lekt onderaan (uit fysica en opgave: water stroomt sneller uit een gat als de waterkolom erboven hoger is)
Dus uitstroom is evenredig met de hoogte h(t) → uitstroom = r*h(t) = r*V(t)/A
!opletten we kozen in (2) om V(t) te gebruiken met h(t) = V(t)/A dus nog omzetten
5. Stop de rate expressions (4) op de plaats van de woorden (3) → systeem van d.vgl. → ODEsysteem (wiskundig model)
𝑑𝑉(𝑡) 𝑉(𝑡)
𝑑𝑡
=q-𝑟 ∗ 𝐴
Grootste challenge is alle processen in het systeem die een verband heb ben met y of de snelheid van verandering kunnen beïnvloeden
in kaart brengen en dus in vergelijkingen
Hebben nu dus systeem van differentiaalvergelijkingen ( model opgemaakt)
Wanneer de parameters en initiële waarden gevonden zijn → in Julia steken om op te lossen
Meestal niet analytisch mogelijk omdat we vooral met niet-lineaire systemen werken
Zie practicum sv voor uitwerking tankmodel bij ODE
Example 5 – Afkoelen koffie + melk erbij doen (event → zie H3) (p36)
Rekening houden met 2 zaken die wijzigen
o Het volume 𝑉’ = 𝑞(𝑡) |met q(t) = 0 of q(t) = 0.05L/min als 2 < t < 3
o De temperatuur T’ → energiebalans voor nodig
Systeem kan dus beschreven worden met volgende set gekoppelde niet-lineaire differentiaalvergelijkingen
Zie uitwerking example 5 practicum samenvatting
,Reactiesnelheden en de Law of Mass Action
Voor (bio)chemische en ecologische systemen (interacties tussen dieren) modelleren we processen vaak als reacties bv
S + E ⇌ SE → E + P
S + I → 2I
Kern is Law of Mass Action: kans op een reactie/interactie is recht evenredig met de concentraties van de ‘reagentia’ die met elkaar
moeten botsen → uitwerken via Catalyst.js in Julia (@reaction_network) → Julia vertaalt automatisch naar ODE-systeem
Bv een besmetting van een gezond persoon hangt af van de kans dat zieken en gezonden elkaar ontmoeten = Law of Mass Action
De reactiesnelheid v is dus afhankelijk van de concentraties en de snelheidparameter k en deze wijzigt
a/b/c/d zien als aantal moleculen/partikels/dieren/mensen
Voorbeelden
o Chemische reactie
o Bacteriële exponentiële groei of logistische groei (draagkracht)
o Prooi-roofdiermodel van Lotka-Voltera
,Procesdynamiek (kinetiek)
Wordt gebruikt bij het modelleren van de processen binnen je systeem waarvoor je #soorten kinetiek of ordes gebruikt
Een belangrijk deel van modelleren is het identificeren van verschillende processen in het systeem en combineren tot een ODE model
▪ Nulde-orde processen
o Processen die op vaste, constante snelheid verlopen, onafhankelijk van concentratie
𝑑𝑦
o 𝑑𝑡
= 𝑟 → 𝑦(𝑡) = 𝑟𝑡 + 𝑦0
o Bv een constante waterinstroom (input = q), reagents wordt aan een constante snelheid toegevoegd
aan de reactor, migratie van een soort naar of van een ecosysteem
o Catalyst (Julia)
▪ Productie van een stof is standaard 0de orde → r, 0 --> y
▪ Uitzondering: afbraak
• Catalyst gaat ervan uit dat afbraak standaard een 1ste orde proces is
• Moet nulde-orde afbraak forceren → constante verwijdering (bv pomp met vast debiet)
• Dit doen door gebruik van => → r, 0 => y
• Opletten! Bij constante afbraak kan deze wiskundig gezien onder 0 duiken (niet mogelijk)
opvangen door een logische conditie in te bouwen met ifelse zodat de afbraak stopt als de tank of
voorraad leeg is: ifelse (y > 0, r, 0), y => 0 ipv r, 0 => y
▪ Eerste-orde processen → lineair (als de concentratie verdubbeld, zal de rate ook verdubbelen)
o De reactiesnelheid is recht evenredig met de concentratie (ry) → exponentiële groei of verval
𝑑𝑦
o = 𝑟𝑦 → 𝑦(𝑡) = 𝑦0 𝑒 𝑟𝑡
𝑑𝑡
o Vaak niet stabiel en onderhoudbaar omdat grondstoffen opraken
o Bv lekkende watertank of vroege bacteriegroei zonder limitatie of verwijderen van cafeïne in het lichaam
o Catalyst (Julia)
▪ Afbraak en transformatie zijn standaard eerste-orde processen
• Afbraak (r<0) → r, y --> 0
• Chemische transformatie → r, A --> B
+ probleem, stel je modelleert de afbraak van een pest, dan zal die aan oneindig pas concentraties
van 0 bereiken waarvan het model uit zal gaan dat als de condities terug goed zijn, de pest terug
kan vermenigvuldigen en in grote aantallen toenemen → probleem via discrete SDEs benaderd
▪ Groei (productie) is standaard nulde-orde (productie), daarom aangeven dat de toestand zichzelf vermenigv
• Groei (r>0) → r, y --> 2y of via nulde-orde syntax r*y, 0 --> y
▪ Tweede- en hogere-orde processen
o Snelheden die afhangen van de botsing of interactie van 2 of meer reactanten/deeltjes/dieren/…. → hyperbolisch
o De snelheid is proportioneel aan het product van hun concentraties (ry²)
𝑑𝑦 0 𝑦
o 𝑑𝑡
= 𝑟𝑦² → 𝑦(𝑡) = 1−𝑟𝑦
0𝑡
o Bv 2 moleculen die moeten botsen of predatie waarbij prooi en roofdierpopulatie belangrijk is, DNA hybridisatie
2de orde vindt plaats wanneer twee soorten elkaar vinden en een interactie ondergaan → Law of Mass Action
o Catalyst (Julia)
▪ Julia herkent de Law of Mass Action automatisch als je meerdere reactanten optelt in de reactivergelijking
▪ Interactie tussen 2 of meer #stoffen → r, A + B --> C
▪ Autokatalytische processen of interactie tussen 2 dezelfde deeltjes → r, 2A --> C of r, A + A --> C
, ▪ Verzadigde processen
o Biologische processen hebben altijd limieten → gebruik van niet-lineaire vergelijkingen (nooit ∞ lineair (1ste orde))
o Veel verzadigde processen zijn bij benadering 1ste orde voor lage waarden van y en 0de orde voor zeer hoge waarden
o Bv Hill-vergelijking → genregulatie (drempeleffect)
o Catalyst (Julia)
▪ Logistische groei → populatiegroei begrenst door maximale draagkracht (K) van de omgeving
𝑃
• 𝑃′ = 𝑟 (1 − 𝐾) 𝑃 met r maximale groeisnelheid, P populatie en K de draagkracht
𝐾
𝑃(𝑡) =
1+(
𝐾−𝑃0 −𝑟𝑡
𝑒 )
als oplossing
𝑃0
• 2 manieren om de begrensdheid op de exponentiële groei in Julia te geven
o Snelheidsvergelijking aanpassen → r*(1-B/K), B --> 2B
o Wiskundig in stukken breken → r, B --> 2B (groei) & r/K, B + B --> 0 (competitie)
• Kan ook opgesteld worden voor de groei van meerdere soorte zoals P1 en P2
→ zie example 13 uitwerking in practicum samenvatting
▪ Michaelis-Menten vergelijking → snelheid vlakt af bij hoge concentraties
• Voor bacteriële groei (µ) of enzymen (v) die verzadigd raken bij hoge [substraat] (S)
𝑣/µ𝑚𝑎𝑥 𝑆
• 𝑣/µ = → ingebouwde functie mm gebruiken of de volledige firmule direct als
𝐾𝑆 + 𝑆
reactiesnelheid voor de komma zetten in je @reaction_network → mm, __ --> __
• 2 stappen die in 4 ODEs kunnen omgezet worden (verandering in [ ] van E, S, ES en P)
²
▪ Omgekeerde Michaelis-Menten vergelijking → als species X een reactie inhibeert
µ𝑚𝑎𝑥 𝐾𝑆
• 𝑣= → max op X = 0
𝐾𝑆 + 𝑋
▪ Hill-vergelijking → voor verzadigde processen te beschrijven die door een ligand geactiveerd worden
• Bv binding zuurstof aan hemoglobine of binding hormoon aan receptor
𝑣 𝐿𝑛
• 𝑣 = 𝐾𝑚𝑎𝑥
𝑛 + 𝐿𝑛
𝑙
o Algemene formule reactiesnelheid v tov ligandconcentratie K
o Kl = constante die omslag in snelheid bepaald bij bepaalde concentratie
o n = Hill-coëfficiënt
• 3 fases in het model
o 𝑣≈0 als L ≈ Kl
o 𝑣 ≈ 𝑣𝑚𝑎𝑥 als L >> Kl
o Overgang tussen 0 – max vindt snel plaats rond Kl (hoe groter n, hoe abrupter)
→ biologische verklaring: receptor heeft n #bindingsplaatsen die allemaal door ligand
bezet moeten zijn voordat het proces daadwerkelijk geactiveerd wordt
• Catalyst
o Ingebouwd in Julia zodat je makkelijk dit voor komma in @reaction_netwerk kan typen
, ▪ Omgekeerde Hill-vergelijking → begint bij maximale snelheid | bij remming of negatieve genregulatie
𝑣𝑚𝑎𝑥 𝐾𝑙𝑛
• 𝑣=
𝐾𝑙𝑛 + 𝐿𝑛
• Toename van een repressor (L) zorgt dat de verdere gen-expressie afneemt (v daalt)
• Catalyst
o Ook ingebouwd met de code hillr
o Zie practicum samenvatting voor uitwerking example 12 (gen expressie + repressie)
Voorbeeld: Infectiemodel – SIR
𝑑𝐼
Balans (3) Verandering in #geïnfecteerd = 𝑑𝑡 = aantal nieuwe besmettingen – aantal genezingen
Rates (4) nieuwe besmettingen → hangt af van kans dat ziek/gezond ontmoeten → Law of Mass Action: 𝛼𝛽𝑆𝐼
aantal genezingen → eerste orde proces (constante kans per dag) → 𝛾𝐼
𝑑𝐼
Samenvoegen (5) = 𝛼𝛽𝑆𝐼 − 𝛾𝐼
𝑑𝑡
Compartimentele modellen
Vaak handig om complex systeem → opbreken in verschillende onderling verbonden compartimenten
Wat zij compartimenten?
Fysieke ruimtes |maag → bloed → weefsel
Populatiestadia |eitje → larve → rups → vlinder
Ziektetoestand |vatbaar → geïnfecteerd → genezen = SIR-model
Chemische stand |stoel → halfstoel → boot
Processen in of tussen deze compartimenten kunnen dan gemodelleerd worden via de unvirsele wetten etc
Transportproces → vloeien, diffusie, acteief transport, pompen, …
Transformatie → chemische reactie, groei, afbraak, …
Homogeniteitsassumptie is een essentiële aanname in compartimenteel ODE-modellen
=> elk compartiment is perfect en gelijkmatig gemengd en kan beschreven worden door één scalaire variabele
▪ Wat als er niet aan voldaan is?
o Overschakelen op spatiële expliciete modellen → partiële differentiaalvergelijkingen
o De componenten verder opsplitsen om de heterogeniteit te representeren (in #compartimenten dan)
BV reactor: opsplitsen in goed gemengd deel en dode zone waartussen je de massatransfer moet beschrijven
▪ Hoe compartiment modelleren?
1. Compartimenten definiëren
2. De processen erin/ertussen identificeren
3. De rate equations (hoe snel veranderen ze) formuleren
4. ODEs opstellen
Example 14 – 18 compartiment modellen: complex systeem → onderling verbonden compartimenten (elk perfect gemengd beschouwd)
=> zie practicum samenvatting
