KANKERSOORTEN
Algemeen
Subtyperingen kanker
Type cel:
● Carcinoom - epitheel
● Sarcoom – bot- of spierweefsel
● Lymfoom – lymfeweefsel (witte bloedcellen)
● Leukemie – rode bloedcellen (oorsprong in beenmerg)
● Adenocarcinomen – klierweefsel (borst)
DNA-mutaties
Een DNA-mutatie is elke verandering in de DNA-sequentie van een cel. Mutaties kunnen veroorzaakt
worden door fouten tijdens de celdeling, of kunnen worden veroorzaakt door de blootstelling aan
DNA-beschadigende factoren in de omgeving (zoals uv-straling). Mutaties kunnen schadelijk, gunstig
of neutraal zijn.
Verschillende vormen van mutaties zijn
Effect van DNA:
• Punt-mutaties: wijzigingen in het DNA doordat er in een sequentie iets veranderd,
toegevoegd of verwijderd wordt. Verandering van 1 ding (nucleotide -> en daarmee
aminozuur)
• Frame-shift mutatie: hierbij komt er een nucleotide tussen in een stuk DNA, hierdoor schuift
de hele sequentie op en veranderen meerdere aminozuren
Effect op het eiwit
• Non-sense mutatie: hierdoor verandert er door een mutatie het gegeven aminozuur waarvoor
het zou moeten coderen in een stopcodon
• Missense mutatie: hier worden er door een mutatie in de DNA-sequentie verkeerd
getranscribeerd en een aminozuur fout getransleerd
Er is ook onderscheid te maken hoe erg de mutatie het eiwit beïnvloed. Als de aminozuren op elkaar
lijken heeft het minder invloed op het eiwit. Categorieën van missense mutatie:
- Silent mutatie: mutatie zorgt niet voor de translatie van een ander aminozuur. Dit kan
doordat meerder aminozuren dezelfde sequentie hebben
- Conservatieve mutatie: de mutatie zorgt voor de translatie naar een ander aminozuur maar
het aminozuur lijkt op het aminozuur dat het eigenlijk moest zijn. Hierdoor is de verandering
klein
- Non-conservatieve mutatie: mutatie zorgt voor een compleet ander aminozuur en heeft zo
gevolgen voor het eiwit
Er is dan ook nog een onderscheid tussen neutrale en selecte mutaties
- Een neutrale mutatie is onafhankelijk van natuurlijke selectie omdat deze niet in het fenotype
tot uiting komt. Dit komt erdoor dat deze mutaties plaatsvinden in het niet coderende junk-
DNA. Ze kunnen ook zorgen voor het niet veranderen van het aminozuur in het eiwit
waarvoor ze coderen. Hierdoor zijn deze mutaties niet goed of slecht, maar neutraal. Dit gen
blijft in de gen pool.
- Selected mutaties komen voor in het coderende gen en zorgen zo ook voor een verandering
van een aminozuur in het eiwit waarvoor ze coderen. Dit zorgt voor een verandering in het
fenotype en zo een voor- of nadeel bij de natuurlijke selectie.
1
, KANKERSOORTEN
Kaplan Meier curve:
Elke daling laat het plaatsvinden van een evenement zien wat gemeten wordt, bijvoorbeeld
tumorgroei of patiënt dood.
0= event heeft niet plaatsgevonden; 1= event heeft wel plaatsgevonden
Censored patiënt moet gemarkeerd worden met een streepje of plusje -> er zal geen daling
plaatsvinden, maar het totaal aantal patiënten wordt wel kleiner, dus bij de volgende daling is de
daling groter. Een patiënt die de gebeurtenis die van belang is niet meemaakt tijdens de duur van
het onderzoek, wordt "rechts gecensureerd" genoemd. Een ander voorbeeld van rechtse censuur is
wanneer een persoon uit het onderzoek stapt voor het einde van de observatietijd van het
onderzoek en de gebeurtenis niet heeft meegemaakt. Met andere woorden, gecensureerde gegevens
zijn een soort ontbrekende gegevens.
Klein verandering in de data kan het einde van de curve al veel veranderen
Median PFS (Progression-free survival) = wanneer een helft van de trialmensen het event heeft
gehad
- Je vindt deze door bij verticale 0.5 de lijn te trekken en de horizontale tijd af te lezen en uit
de tabel de patiënt te vinden die hieraan gekoppeld is (vanwege censored patients).
Voor een tijd survival doe je het omgekeerde
95% CI limits; Van een punt 95% CI is het grijze gebied in te verlengde van dat punt
Relatief risico: kans op event
Hazard ratio: = 0,29 → 71% kleiner dat je met enzalutamibe metastasering krijgt dan placebo.
Significantie: waarde 1 moet buiten het betrouwbaarheidsinterval liggen (0,29-0,35 = goed)
Mediane overleving: 50% zit boven dit aantal (want mediaan is de middelste persoon en niet
gemiddelde)
De Kaplan meier curve: curve waarin wordt gekeken naar hoe vaak een event is gebeurd. Denk
hierbij aan tumorgroei, tumor is de progressie (progression free survival). Dan gaat de lijn naar
beneden en de hoeveelheid die de lijn naar beneden gaat is (hoeveelheid event (meestal
1)/hoeveelheid patiënten in de trail). Hoeveelheid patiënten in de trail wordt bepaald door het totale
aantal markeringen dat er is in de curve. Bij elke markering is er een patiënt gestopt.
Beginnen met 11 risicopatiënten. Er is te zien dat er na 1 maand een daling is van 0,1 oftewel 10%
van de resterende hoogte: 1 event.
Op 5 maanden zijn er 6 risicopatiënten over: 2 hebben een event gehad en twee zijn gecensureerd.
Bij de volgende gebeurtenis daalt de curve met 16% van de resterende hoogte, omdat minder
mensen risico lopen dan aan het begin.
Dit gaat door tot het einde van de onderzoeksperiode of tot het aantal risicopatiënten 0 bereikt. De
laatste daling is de grootste. Bij deze laatste daling daalt de curve 50% van de resterende hoogte
(of 20% van de totale hoogte). Toch ervaart slechts 1 persoon een gebeurtenis, hetzelfde als aan
het begin van het onderzoek (toen de daling slechts 10% van de resterende (=totale) hoogte
bedroeg). Dit komt omdat slechts 2 personen op dit punt in de studie risico lopen.
2
, KANKERSOORTEN
Colonkanker
Risicofactoren
● Inflammatoire darmziekte zoals de ziekte van Crohn of Colitis Ulcerosa
● Erfelijkheid: minder dan 5%
o Familiegeschiedenis van colorectale kanker
● Een genetisch syndroom
o Lynch syndroom: patiënten hebben een kiembaanmutatie in DNA-mismatch-
reparatiegenen. Hun tumoren worden gekenmerkt door microsatellietinstabiliteit en
voorspelbare frameshiftmutaties die zeer immunogene neoantigenen genereren die bij
veel patiënten en hun tumoren voorkomen.
o Familiaire adenomateuze polyposis (FAP): patiënten met het erfelijke FAP dragen een
kiembaanmutatie in het APC-gen en ontwikkelen op jonge leeftijd grote aantallen
poliepen in de dikke darm (polyposis).
● Darmpoliepen
● Leefgewoonten: overgewicht, het eten van veel (rood) vlees, te veel alcohol, te weinig
beweging en waarschijnlijk ook roken vergroten het risico op darmkanker.
● Leeftijd: 50+
Stadia
De vroegste darmkankers wordt stadium 0 (een zeer vroege vorm van kanker) genoemd en varieert
uiteindelijk van stadium I (1) tot IV (4). In de regel geldt: hoe lager het getal, hoe minder kanker
zich heeft verspreid.
● Stadium 0: kanker ‘in situ’. Een kanker in wording bv een grotere poliep (voorloper van dikke
darmkanker).
● Stadium 1: tumor is beperkt tot de binnenste lagen van de dikke
darm. Geen uitzaaiingen.
● Stadium 2: tumor is door de spierlaag van de darmwand heen
gegroeid. De tumor zit soms in het weefsel eromheen. Geen
uitzaaiingen.
● Stadium 3: uitzaaiingen in de lymfeklieren in de buurt van de
tumor (de regionale lymfeklieren). Er zijn geen uitzaaiingen in de
lymfeklieren verder weg in het lichaam of in andere organen.
● Stadium 4: uitzaaiingen verder in het lichaam, bv in de lever of
longen.
Symptomen: afhankelijk van de plaats van de tumor.
● Veranderingen in het ontlastingspatroon, bijvoorbeeld
verstopping of afwisselend verstopping en diarree.
● Bloed of slijm bij de ontlasting.
● Vermoeidheid en duizeligheid. Dat komt door bloedarmoede, door langdurig bloedverlies in de
dikke darm. Het bloedverlies zelf merkt u niet.
● Vage buikpijn. Een gevoelige plek in de buik. Bij lichamelijk onderzoek constateert de arts
soms een zwelling in de buik.
Levensverwachting:
● 5-jaaroverlevingskans: 70%; 10-jaaroverlevingskans: 57%
Diagnose:
● Endoscopie (kijkonderzoek in de darm): rectoscopie,
sigmoïdscopie, coloscopie
● Bloedonderzoek
● Biopsie
● Aanvullende onderzoeken: CT- en MRI-scan
Preventie:
● Bevolkingsonderzoek (55-75 j. eens in de 2 jaar): ontlasting checken, soms coloscopie
● Leefgewoonten verbeteren: overgewicht, het eten van veel (rood) vlees, te veel alcohol, te
weinig beweging en waarschijnlijk ook roken vergroten het risico op darmkanker.
Incidentie: In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 12.000 mensen darmkanker. De meeste
mensen krijgen dikkedarmkanker. 305 mensen krijgen dunnedarmkanker.
3
, KANKERSOORTEN
Van dikke darmkanker kunnen vier verschillende moleculaire subtypes onderscheiden worden.
De subtypes verschillen onder andere in hun genomische en epigenomische eigenschappen, waarbij
wordt gekeken naar CIMP (CpG island methylator phenotype), SCNA, (somatic copy number
alterations), MSI (microsatellite instability) en CIN (chromosomal instability).
De (epi)genomische instabiliteit in colorectale kanker (CRC).
CpG island methylator fenotype (CIMP) is een subset van colorectale kankers die optreden via
een epigenetische instabiliteitsroute en die worden gekenmerkt door enorme hypermethylering van
promotor CpG island sites, resulterend in de inactivatie van verschillende tumorsuppressorgenen of
andere tumorgerelateerde genen.
Somatic copy number alterations (SCNA's) zijn een eigenschap van kanker bij de mens die
bijdraagt aan het ontstaan van tumoren door de dosering van meerdere genen tegelijkertijd te
beïnvloeden. Mutaties waarbij bepaalde stukken te weinig of te veel aanwezig zijn (DNA-
fragmenten) -> kopienummer veranderingen via amplificaties of deleties.
Verhoogde expressie van oncogenen en verlies van tumorsupressorgenen.
Microsatelliet Instabiliteit (MSI) verwijst naar een genetisch fenomeen waarbij korte, repetitieve
DNA-sequenties (zogenaamde microsatellieten) instabiel worden en variabel in lengte zijn in
tumorcellen. Dit komt door defecten in het DNA mismatch repair-systeem (MMR), dat normaal
gesproken fouten corrigeert die optreden tijdens DNA-replicatie. MSI leidt tot accumulatie van
mutaties in genen die betrokken zijn bij celgroei en apoptose, wat tumorvorming bevordert.
RTumoren met MSI zijn beter aan te grijpen waardoor de prognose beter wordt.
Chromosome instabiliteit (CIN): wordt vooral uit een functioneel standpunt gezien en verwijst
naar een aanhoudend hoge mate van mis-segregatie van chromosomen. Dit wordt veroorzaakt door
een mutatie in APC en andere genen die het Wnt pathway stimuleren. CIN leidt tot veranderingen in
het aantal chromosomen, zoals toename of verlies van chromosomen. Als zodanig verwijzen CIN-
fenotype en aneuploïdie naar een vergelijkbare of identieke aandoening (dit is verkeerd verdelen
chromosomen bij mitose). Draagt bij aan tumorheterogeniteit.
Vogelgram – stapsgewijze ontwikkeling van de normale cel tot een kankercel
● De eerste stap in het ontstaan van colonkanker is vaak een mutatie in het APC-gen
(Adenomateuze Polyposis Coli). Het APC-gen is een tumorsuppressorgen, dat wil zeggen
dat het de deling van de cel remt en reguleert. Wanneer APC geblokkeerd is wordt de
celdeling niet afgeremd. Hierdoor ontstaat een verhoogde deling.
● De volgende stappen kunnen in verschillende volgorde plaatsvinden: door de versnelde deling
wordt de kans op verder voorkomen van mutaties groter. Een stap die in vrijwel iedere vorm
van colonkanker wordt aangetroffen is de mutatie van het RAS-gen in kRAS. kRAS is een
oncogen, dat wil zeggen dat het een gen is dat de cel aanzet tot snellere deling of de cel remt
in het plegen van apoptose (geprogrammeerde celdood). Hypometylatie van het oncogen:
meer expressie van dat kRAS-gen.
● Hierna volgen een reeks van elkaar opvolgende mutaties waarin de cel langzaam overgaat
van sneldelende cel tot adenoom, tot kankercel. Belangrijk is dat aan het eind van deze reeks
meestal de mutatie van het p53-gen staat. Het p53-gen is een tumorsuppressorgen dat
fouten in het DNA bij de celdeling repareert, maar ook als de schade niet hersteld kan
worden, de apoptose op gang kan brengen: P53 stimuleert p21, het Bax gen en het MDM2
gen. Het gen p21 remt de celcyclus. Wanneer p53 gemuteerd is en daardoor niet meer
aan p21 kan binden wordt de celcyclus niet meer geremd waardoor er een ongeremde
celdeling gaat plaatsvinden. Bax zorgt voor apoptose ('opruiming') van cellen met
mutaties. Zonder een ongemuteerd p53 eiwit komt er dus een overvloed aan gemuteerde
cellen die niet opgeruimd worden. MDM2 zorgt voor negatieve terugkoppeling; het
breekt p53 eiwitten af. Wanneer MDM2 een mutatie heeft waardoor het MDM2 beter of sneller
werkt, blijven er nauwelijks p53 eiwitten over. Dit heeft dus een positieve invloed op de
ontwikkeling van kanker.
4
Algemeen
Subtyperingen kanker
Type cel:
● Carcinoom - epitheel
● Sarcoom – bot- of spierweefsel
● Lymfoom – lymfeweefsel (witte bloedcellen)
● Leukemie – rode bloedcellen (oorsprong in beenmerg)
● Adenocarcinomen – klierweefsel (borst)
DNA-mutaties
Een DNA-mutatie is elke verandering in de DNA-sequentie van een cel. Mutaties kunnen veroorzaakt
worden door fouten tijdens de celdeling, of kunnen worden veroorzaakt door de blootstelling aan
DNA-beschadigende factoren in de omgeving (zoals uv-straling). Mutaties kunnen schadelijk, gunstig
of neutraal zijn.
Verschillende vormen van mutaties zijn
Effect van DNA:
• Punt-mutaties: wijzigingen in het DNA doordat er in een sequentie iets veranderd,
toegevoegd of verwijderd wordt. Verandering van 1 ding (nucleotide -> en daarmee
aminozuur)
• Frame-shift mutatie: hierbij komt er een nucleotide tussen in een stuk DNA, hierdoor schuift
de hele sequentie op en veranderen meerdere aminozuren
Effect op het eiwit
• Non-sense mutatie: hierdoor verandert er door een mutatie het gegeven aminozuur waarvoor
het zou moeten coderen in een stopcodon
• Missense mutatie: hier worden er door een mutatie in de DNA-sequentie verkeerd
getranscribeerd en een aminozuur fout getransleerd
Er is ook onderscheid te maken hoe erg de mutatie het eiwit beïnvloed. Als de aminozuren op elkaar
lijken heeft het minder invloed op het eiwit. Categorieën van missense mutatie:
- Silent mutatie: mutatie zorgt niet voor de translatie van een ander aminozuur. Dit kan
doordat meerder aminozuren dezelfde sequentie hebben
- Conservatieve mutatie: de mutatie zorgt voor de translatie naar een ander aminozuur maar
het aminozuur lijkt op het aminozuur dat het eigenlijk moest zijn. Hierdoor is de verandering
klein
- Non-conservatieve mutatie: mutatie zorgt voor een compleet ander aminozuur en heeft zo
gevolgen voor het eiwit
Er is dan ook nog een onderscheid tussen neutrale en selecte mutaties
- Een neutrale mutatie is onafhankelijk van natuurlijke selectie omdat deze niet in het fenotype
tot uiting komt. Dit komt erdoor dat deze mutaties plaatsvinden in het niet coderende junk-
DNA. Ze kunnen ook zorgen voor het niet veranderen van het aminozuur in het eiwit
waarvoor ze coderen. Hierdoor zijn deze mutaties niet goed of slecht, maar neutraal. Dit gen
blijft in de gen pool.
- Selected mutaties komen voor in het coderende gen en zorgen zo ook voor een verandering
van een aminozuur in het eiwit waarvoor ze coderen. Dit zorgt voor een verandering in het
fenotype en zo een voor- of nadeel bij de natuurlijke selectie.
1
, KANKERSOORTEN
Kaplan Meier curve:
Elke daling laat het plaatsvinden van een evenement zien wat gemeten wordt, bijvoorbeeld
tumorgroei of patiënt dood.
0= event heeft niet plaatsgevonden; 1= event heeft wel plaatsgevonden
Censored patiënt moet gemarkeerd worden met een streepje of plusje -> er zal geen daling
plaatsvinden, maar het totaal aantal patiënten wordt wel kleiner, dus bij de volgende daling is de
daling groter. Een patiënt die de gebeurtenis die van belang is niet meemaakt tijdens de duur van
het onderzoek, wordt "rechts gecensureerd" genoemd. Een ander voorbeeld van rechtse censuur is
wanneer een persoon uit het onderzoek stapt voor het einde van de observatietijd van het
onderzoek en de gebeurtenis niet heeft meegemaakt. Met andere woorden, gecensureerde gegevens
zijn een soort ontbrekende gegevens.
Klein verandering in de data kan het einde van de curve al veel veranderen
Median PFS (Progression-free survival) = wanneer een helft van de trialmensen het event heeft
gehad
- Je vindt deze door bij verticale 0.5 de lijn te trekken en de horizontale tijd af te lezen en uit
de tabel de patiënt te vinden die hieraan gekoppeld is (vanwege censored patients).
Voor een tijd survival doe je het omgekeerde
95% CI limits; Van een punt 95% CI is het grijze gebied in te verlengde van dat punt
Relatief risico: kans op event
Hazard ratio: = 0,29 → 71% kleiner dat je met enzalutamibe metastasering krijgt dan placebo.
Significantie: waarde 1 moet buiten het betrouwbaarheidsinterval liggen (0,29-0,35 = goed)
Mediane overleving: 50% zit boven dit aantal (want mediaan is de middelste persoon en niet
gemiddelde)
De Kaplan meier curve: curve waarin wordt gekeken naar hoe vaak een event is gebeurd. Denk
hierbij aan tumorgroei, tumor is de progressie (progression free survival). Dan gaat de lijn naar
beneden en de hoeveelheid die de lijn naar beneden gaat is (hoeveelheid event (meestal
1)/hoeveelheid patiënten in de trail). Hoeveelheid patiënten in de trail wordt bepaald door het totale
aantal markeringen dat er is in de curve. Bij elke markering is er een patiënt gestopt.
Beginnen met 11 risicopatiënten. Er is te zien dat er na 1 maand een daling is van 0,1 oftewel 10%
van de resterende hoogte: 1 event.
Op 5 maanden zijn er 6 risicopatiënten over: 2 hebben een event gehad en twee zijn gecensureerd.
Bij de volgende gebeurtenis daalt de curve met 16% van de resterende hoogte, omdat minder
mensen risico lopen dan aan het begin.
Dit gaat door tot het einde van de onderzoeksperiode of tot het aantal risicopatiënten 0 bereikt. De
laatste daling is de grootste. Bij deze laatste daling daalt de curve 50% van de resterende hoogte
(of 20% van de totale hoogte). Toch ervaart slechts 1 persoon een gebeurtenis, hetzelfde als aan
het begin van het onderzoek (toen de daling slechts 10% van de resterende (=totale) hoogte
bedroeg). Dit komt omdat slechts 2 personen op dit punt in de studie risico lopen.
2
, KANKERSOORTEN
Colonkanker
Risicofactoren
● Inflammatoire darmziekte zoals de ziekte van Crohn of Colitis Ulcerosa
● Erfelijkheid: minder dan 5%
o Familiegeschiedenis van colorectale kanker
● Een genetisch syndroom
o Lynch syndroom: patiënten hebben een kiembaanmutatie in DNA-mismatch-
reparatiegenen. Hun tumoren worden gekenmerkt door microsatellietinstabiliteit en
voorspelbare frameshiftmutaties die zeer immunogene neoantigenen genereren die bij
veel patiënten en hun tumoren voorkomen.
o Familiaire adenomateuze polyposis (FAP): patiënten met het erfelijke FAP dragen een
kiembaanmutatie in het APC-gen en ontwikkelen op jonge leeftijd grote aantallen
poliepen in de dikke darm (polyposis).
● Darmpoliepen
● Leefgewoonten: overgewicht, het eten van veel (rood) vlees, te veel alcohol, te weinig
beweging en waarschijnlijk ook roken vergroten het risico op darmkanker.
● Leeftijd: 50+
Stadia
De vroegste darmkankers wordt stadium 0 (een zeer vroege vorm van kanker) genoemd en varieert
uiteindelijk van stadium I (1) tot IV (4). In de regel geldt: hoe lager het getal, hoe minder kanker
zich heeft verspreid.
● Stadium 0: kanker ‘in situ’. Een kanker in wording bv een grotere poliep (voorloper van dikke
darmkanker).
● Stadium 1: tumor is beperkt tot de binnenste lagen van de dikke
darm. Geen uitzaaiingen.
● Stadium 2: tumor is door de spierlaag van de darmwand heen
gegroeid. De tumor zit soms in het weefsel eromheen. Geen
uitzaaiingen.
● Stadium 3: uitzaaiingen in de lymfeklieren in de buurt van de
tumor (de regionale lymfeklieren). Er zijn geen uitzaaiingen in de
lymfeklieren verder weg in het lichaam of in andere organen.
● Stadium 4: uitzaaiingen verder in het lichaam, bv in de lever of
longen.
Symptomen: afhankelijk van de plaats van de tumor.
● Veranderingen in het ontlastingspatroon, bijvoorbeeld
verstopping of afwisselend verstopping en diarree.
● Bloed of slijm bij de ontlasting.
● Vermoeidheid en duizeligheid. Dat komt door bloedarmoede, door langdurig bloedverlies in de
dikke darm. Het bloedverlies zelf merkt u niet.
● Vage buikpijn. Een gevoelige plek in de buik. Bij lichamelijk onderzoek constateert de arts
soms een zwelling in de buik.
Levensverwachting:
● 5-jaaroverlevingskans: 70%; 10-jaaroverlevingskans: 57%
Diagnose:
● Endoscopie (kijkonderzoek in de darm): rectoscopie,
sigmoïdscopie, coloscopie
● Bloedonderzoek
● Biopsie
● Aanvullende onderzoeken: CT- en MRI-scan
Preventie:
● Bevolkingsonderzoek (55-75 j. eens in de 2 jaar): ontlasting checken, soms coloscopie
● Leefgewoonten verbeteren: overgewicht, het eten van veel (rood) vlees, te veel alcohol, te
weinig beweging en waarschijnlijk ook roken vergroten het risico op darmkanker.
Incidentie: In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 12.000 mensen darmkanker. De meeste
mensen krijgen dikkedarmkanker. 305 mensen krijgen dunnedarmkanker.
3
, KANKERSOORTEN
Van dikke darmkanker kunnen vier verschillende moleculaire subtypes onderscheiden worden.
De subtypes verschillen onder andere in hun genomische en epigenomische eigenschappen, waarbij
wordt gekeken naar CIMP (CpG island methylator phenotype), SCNA, (somatic copy number
alterations), MSI (microsatellite instability) en CIN (chromosomal instability).
De (epi)genomische instabiliteit in colorectale kanker (CRC).
CpG island methylator fenotype (CIMP) is een subset van colorectale kankers die optreden via
een epigenetische instabiliteitsroute en die worden gekenmerkt door enorme hypermethylering van
promotor CpG island sites, resulterend in de inactivatie van verschillende tumorsuppressorgenen of
andere tumorgerelateerde genen.
Somatic copy number alterations (SCNA's) zijn een eigenschap van kanker bij de mens die
bijdraagt aan het ontstaan van tumoren door de dosering van meerdere genen tegelijkertijd te
beïnvloeden. Mutaties waarbij bepaalde stukken te weinig of te veel aanwezig zijn (DNA-
fragmenten) -> kopienummer veranderingen via amplificaties of deleties.
Verhoogde expressie van oncogenen en verlies van tumorsupressorgenen.
Microsatelliet Instabiliteit (MSI) verwijst naar een genetisch fenomeen waarbij korte, repetitieve
DNA-sequenties (zogenaamde microsatellieten) instabiel worden en variabel in lengte zijn in
tumorcellen. Dit komt door defecten in het DNA mismatch repair-systeem (MMR), dat normaal
gesproken fouten corrigeert die optreden tijdens DNA-replicatie. MSI leidt tot accumulatie van
mutaties in genen die betrokken zijn bij celgroei en apoptose, wat tumorvorming bevordert.
RTumoren met MSI zijn beter aan te grijpen waardoor de prognose beter wordt.
Chromosome instabiliteit (CIN): wordt vooral uit een functioneel standpunt gezien en verwijst
naar een aanhoudend hoge mate van mis-segregatie van chromosomen. Dit wordt veroorzaakt door
een mutatie in APC en andere genen die het Wnt pathway stimuleren. CIN leidt tot veranderingen in
het aantal chromosomen, zoals toename of verlies van chromosomen. Als zodanig verwijzen CIN-
fenotype en aneuploïdie naar een vergelijkbare of identieke aandoening (dit is verkeerd verdelen
chromosomen bij mitose). Draagt bij aan tumorheterogeniteit.
Vogelgram – stapsgewijze ontwikkeling van de normale cel tot een kankercel
● De eerste stap in het ontstaan van colonkanker is vaak een mutatie in het APC-gen
(Adenomateuze Polyposis Coli). Het APC-gen is een tumorsuppressorgen, dat wil zeggen
dat het de deling van de cel remt en reguleert. Wanneer APC geblokkeerd is wordt de
celdeling niet afgeremd. Hierdoor ontstaat een verhoogde deling.
● De volgende stappen kunnen in verschillende volgorde plaatsvinden: door de versnelde deling
wordt de kans op verder voorkomen van mutaties groter. Een stap die in vrijwel iedere vorm
van colonkanker wordt aangetroffen is de mutatie van het RAS-gen in kRAS. kRAS is een
oncogen, dat wil zeggen dat het een gen is dat de cel aanzet tot snellere deling of de cel remt
in het plegen van apoptose (geprogrammeerde celdood). Hypometylatie van het oncogen:
meer expressie van dat kRAS-gen.
● Hierna volgen een reeks van elkaar opvolgende mutaties waarin de cel langzaam overgaat
van sneldelende cel tot adenoom, tot kankercel. Belangrijk is dat aan het eind van deze reeks
meestal de mutatie van het p53-gen staat. Het p53-gen is een tumorsuppressorgen dat
fouten in het DNA bij de celdeling repareert, maar ook als de schade niet hersteld kan
worden, de apoptose op gang kan brengen: P53 stimuleert p21, het Bax gen en het MDM2
gen. Het gen p21 remt de celcyclus. Wanneer p53 gemuteerd is en daardoor niet meer
aan p21 kan binden wordt de celcyclus niet meer geremd waardoor er een ongeremde
celdeling gaat plaatsvinden. Bax zorgt voor apoptose ('opruiming') van cellen met
mutaties. Zonder een ongemuteerd p53 eiwit komt er dus een overvloed aan gemuteerde
cellen die niet opgeruimd worden. MDM2 zorgt voor negatieve terugkoppeling; het
breekt p53 eiwitten af. Wanneer MDM2 een mutatie heeft waardoor het MDM2 beter of sneller
werkt, blijven er nauwelijks p53 eiwitten over. Dit heeft dus een positieve invloed op de
ontwikkeling van kanker.
4
