INLEIDING
Farmacologie leer der geneesmiddelen in haar meest brede betekenis
Geschiedenis herkomst fysicochemische eigenschappen werkingsmechanisme bijwerkin
kinetiek en gebruik
Engere zin wetenschap die de wisselwerking onderzoekt tussen levende organismen en scheikunde
stoffen
Derexperimentele farmacologie
Klinische farmacologie studie van GM bij de mens
onderzoek en ontwikkeling van farmaca bij gezonde vrijwilligers en pA Als
het gebruik van bestaandeGM
armacotherapie
onderdeel klinische farmacologie
Oordeelkundig gebruik vanGM iddagelijkse praktijk
onderscheid tussen causale profylactische symptomatische en substitutietherapie
aak oorzaak van bijwerkingen en iatrogene Z vage grens tssn farmacologie en toxicologie
eer van vergiften en ongewenste effecten van GM
armacie vakgebied vol apotheker kennis van GM farmacotherapie bereiding van GM
ationele farmacotherapie verantwoord gebruik van GM
SAMENVATTING DEEL 1
opm nauwe definitie
Er zijn ook medicatie
Garataaflemen E.ISfngE die werkenzonder in de
circulatie vol pt tezitten
FK FD bu GI parasieten
wat het lichaam doet met het GM p t wat het GM doet met het lichaa
wat gebeurt er met het GM ik lichaam cynyntrytegasma effect vh GM op het lichaam
FK curve FD curve
op n
Max effect
inname
Effecting in sigmgIALE
t
log p
GMinname verdwijnt uit lichaam
, Hoofdstuk 1 ABSORPTIE TRANSPORT VANFARMACA OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
wat volgt w̅ uitgegaan van een orale inname ook vantoepassing bij andere
ABSGRPTEEN pein extra vasculaire toedieningsvormen
best met water
voldoende hitheid water 240mL
bestnuchter
In de mond er gebeurtidealiter niets
niet kauwen actieve stof kan toxisch zijn voor de mucosa van de mond
GM kan chemisch onstabielzijn kan nietmeer geabsorbeerd w̅
Je kan niet zomaar GM pletten geriatrie pediatrie
LÉÉE
240ML nuchter
meest toepasselijke en
vriendelijke vorm
In 7929 j 7cjaieitdaice.ieEaoorprotonpomp k H ATPase
desolutie
tablet desintegreert als gevolg van oplossen kt in de cel
farmacon in waterig milieu beschikbaar voor opname Ht buiten de cel
duurt nu in nuchtere pt
deze fase zal vlotter verlopen naarmate het GM 1 1 97
met voldoende water is ingenomen en meer hydrofiel is
Bruistabletten farmaceutische fasevindt plaats in hetglas
kan absorptie en start vd werking versnellen
In Let duodenum absorptie over epitheel circulatie
naar distaal tov beweging van de spijsbrij
49 1 9ftp.anfftafffuseproximaae
Eigenlijke absorptie id bloedbaan oflymfevoor zeer lipofielestoffen vindt me plaats id
proximale dundarm
maag doorgeefluik door min ofmeer snel aanbieden vh GM vooral invloedheeft op
opnamesnelheid
Mechanismen bij de opname van stoffen
PARACELLULAIR TRANSPORT
Ä
beperkt want weinig poriën tight junctions
ÛfÜÛÊ FÄMÄÄMÄMÄLYgoed wateroplosbare farmacon w̅ zo
Opgenomen bv lithium zouten
2 TRANSCELLULAIR TRANSPORT
belangrijkste route voor opnamevan farmaca
eunen
passieve diffusie
carrier gemedieerd actief transport
,PASSIEVE DIFFUSIE PD
drijvende kracht concentratiegradiënt van hoognaar laag
spontane PD
groot
transportsnelheid of flux 3
aantal deeltjesdat pertijdseenheid over membraan verplaatst in
Wet van Fick D P Co i D diffusieconstante
A oppervlakte
d dikte celmembraan
lineair verband tussen diffusiesnelheid en conc gradiënt P partitiecoëfficiënt
Absorptie verloopt sneller indien
1 Molecuul klein is MW4500 Da en dus grote D
opdeling in 2 groepen
1 Small molecules niet te groot om over membraan oraal toe te dienen ofinjectie
2 Biologicals
monoclonale AS peptides
MW van een IgG 150.000 Da
op A griot777
2 mta.itFiMaaimYm9aagncutaancmetcymse
brushborder vlokken plooien
3 stof lipotte is 1
Partitiecoëfficiënt
fame dan
schudden
qq.ae ytqsis.gs
epioundümüüa In
want celmembraan
mkhiwmowow.ee water als retorosbaar zijn
1741 4
vet
D af P AC
K AC
IsoldÎateroplosbaar
1 araan
amazon.ee als P heellaag dissolutie vh GMverloopt beter in
waterigmilieuvdmaagnaarmatehydrofielen nuchter
LÄÄÄÄ
near
goed vetoplosbaar als P heel hoog ophoping in membraan
gaatnietin oplossing als jeinneemtmetwater dus inname
Tagerasnomen issluiter
mehtproddndlgstaafiafapae.jo
500 1000 ma Dus evenwicht vinden
hoe groter dosis hoesneller in pt bv in acute situaties
Nadeel van een lipofielestof is dat wateroplosbaarheid kleiner is en dus dissolute een beperkende factor
4 concentratiegradiënt groot is tssn darmleunen en bloedbaan
concdarmeumen bepaald door oplosbaarheid en dosis vh GM
Bemerk
dissolute verloopt beter naarmate GM hydrofielen is
absorptie door diffusie over membraan verloopt sneller naarmate GM lipofielen is
,Voor dissolute en opname zijn ook pKa vhGM als omgevings pH van groot belang
verhouding is Dep voor ionisatiegraadvan farmacon
niet geïoniseerd lipofiel
geïoniseerd hydrofiel
meeste farmaca zijn zwakkebasen of zwakke zuren
in pH in ionisatiegraad in oplosbaarheid aan beidezijden vh membraan
1 PM PARTITIETHEORIE
farmacon hooptzich op waar het in overwegende geïoniseerde vorm is d i demeest water
oplosbarevorm
ongeladen niet geïoniseerde van door membraan kan diffunderen
aangezien enkel
zal zwak zuur in zure milieurol maag PH 1 2 snel geabsorbeerd w̅ terwijl zwakke base
slecht geabsorbeerd in onder dezelfde omstandigheden
bv zwak zuur acetylsalicylzuur
pKa DH log HA A naarmate DHlager is dan pkaneemt HA toe
in zure maag HA
na absorptie in plasma pH 7,4 A neemt toe
1 GM is gevangen f ion trapping
GM kan ook zijnaan de twee zijden vh membraan door affiniteit ervan voor weefsel en of
plasmaproteïnen Door binding aan proteïnekan farmacon zien ophopen in Dep weefsels of
plasma
CARRIER GEMEDIEERD ACTIEF TRANSPORT MT
gepolariseerd transport tegen een concentratiegradiënt in waarvoor energie vereist is
belang voor hydrofiele stoffen
bv glucose AZ galzouten
bv farmaca L dopa penicilline cepalosporine ACE inn methotrexaat
the dundarm galwegen niertubuli BBB
dragereiwit it substraatspecifiek verzadigbaar onderhevig aan competitie
snelheid van opname volgt de Michaëlis Menten kinetiek
translocatie
procesvan
C doorconformatieveranderinggebeurt
gat KIM zowelA als BLvd al
gebruikt bij enzymkinetiek
het gaat hier niet over metabolisme maar over de verplaatsing
Vn
t C heel klein verwaarloosbaar lineair
max
e.su ate C heel groot kmverwaarloosbaar v Nmax
leidt niet noodzakelijk naar grotereopname doorde
saturatie we gaan trea kleine dosissendoen
wetenof GM via PDof CMTbinnenkomt
Te wateroplosbaar kunnen misbruikmaken van carriers die we nodighebben om voedingsstoffen
op te nemen
, bv L DOPA gebruikt voor Parkinson
afgeleid van AZ
0H in viacarriers overgebracht dienormaalgebruikt in voor AZ
a 7 CH ÊË H nuchterinnemen om competitiemetandere AZ te vermijden
colon toedienining met decarboxylase inhibitoren
anders gedecarboxyleerd en kan dan niet meerdoor
hersenen
Vb EX vraag PD en CMTbespreken
PINOCYTOSE
via vacuool of vesikelvorming A endocytose gevolgd door BL exocytose opname hoog MWstoffen
TRANSCYTOSE
CMT waarbij na combinatie vd carrier met het substraat via endocytose plaatsvindt bv uit1312en
ijzer
GEFACILITEERDE DIFFUSIE
diffusie met tussenkomst v e dragereiwit
kwantitatief onbelangrijk voor de opname van farmaca
Mechanismen die de opname van stoffen over membranen beïnvloeden
Effluxmechanismen en transportmoleculen
aan
IImser.ie gyImees ynaams
genproduct van het multiple drug resistancegene MDR gen
belang ontstaan resistentietegencytostatica
tot familie vd membraangebonden ATP afhankelijke transporteiwitten
terug te vinden indundarm lever BBB nieren placenta
behoren tot ATP Binding Casette ABC transportmoleculen
kunnen met ATPverbruik stoffen over celmembraan transporteren tegen concentratiegradiënt in
7 gp thv brush borden vd dundarm beperkt voor sommige geneesmiddelenzodanig hun orale innon
dat parenterale toediening noodzakelijk is bvpaclitaxel docetaxel
leidde tot ontwikkeling vanPgp inhibitoren Pgp substraten toch oraal kunnen innemen
Nu 400 transportmolecules beschreven 2 superfamilies
1 ABC superfamilie
2 Oplosbare carriers solutecarriers SLC
bu Breast Cancer Resistance Protein BCRP
belangrijke effluxpomp t.h.v BBB beschermt CZS tegen toxische stoffen
geeft ook de toegankelijkheid vh CZS voor potentieel therapeutische stoffen
bemoeilijkt ontwikkeling van nieuwe GM voor CZS
chemotherapie soms intrathecaal toegediend
Dus transportmoleculen
Beperken opname van GM in bep weefsels e g CZS maagdarmstelsel
Efficiënt verwijderen van GM en potentiële toxische stoffen 1.9 nieren lever hersenvliezen
Klaring vdstof
Metabole enzymen vooral CYP3A4
Thv darmwand beperkenmetabole enzymen de systemische beschikbaarheid door hetOM af te breken voor
ze portaalcirculatie bereikt
Metaboleenzymen en efflux pompen verminderen
opname on GM biologische beschikbaarheid
dragen bij tot eerstepassage effect firstpass effect Ctr intra
, Opname vanuit GI stelsel interfererende factoren
Zuurtegraad of pH
Zure pH vol maag is voor sommige GM een vereiste voor het in oplossing gaan succesvoallemapte
bv azolesantimicotica zwakke base
Indien pt gelijktijdig in behandeld met Maagzuursecretieremmers PP ze PH tot 5 6
Door onder die omstandigheden het GM in te nemen dranken maagvocht tijdelijk opnieuw
aangezuurd oplosbaarheidverbetert My juf
betereoplossen
minder
gaan pyy
Sommige farmaca afgebroken in zuur milieu degradatie in maag buomeprazole erythromycin penici
kan omzeild in door GM te verpakken in zuurweerstandigetabletten of aanbieden didanosine
id vorm van prodrug dat welstabielis in zuur milieu
Meeste GM zijn organische moleculen die zich gedragen als baseof zuur
1 Aspirine acetye salicylzuur
JÄEPH OOH
kan afgesplitstworden
HA of A meeste id
maag HA H A
neutraal
betervoorabsorptie MELITTIAteroplosbaar en dus beter voor de dissolute
pka 3
pka DH log
17 3 1 2 logEffy 10 ftp.t 100 A HA dus one
gaat
HA
bestover de membraan
Als pH 7.4 in id circulatie dus in al geabsorbeerd
3 7 4 10 YAGI 1000 LA dan HA 1 Shift
Maar A kan niet over membraan trapping van ionen
preferentieel ophopen in circulatie zittenvast
ophopingvooralaande kant
waar ze geïoniseerd
PH PARTITIE THEORIE waar ze hun
Tiwkdkunkenciygantie
PIET0M 3 5 2 10.2 geladenmoleculen kunnen niet over membraan maar er kan
100A voor 1 am voor 100 geladenmoleculen wel nog altijd 1 over
dundarm A app is zo groot dat de absorptie welnog
altijd val in dundarm plaatsvindt
Maaglediging entransittijd
Wat als we ons GM niet nuchter innemen
pH 1 voedsel heeft bufferend effect op pH vd
maag
tijd id maag GMvermengd metvoedsel trage aankomst aan dundarm
CP nuchter dus AC opnameefficiëntie
rechtse
voedsel
shift vd curve
Als je snel effectnodighebt nuchter
Vezels kunnen deel van GM adsorberen
GM om in te werken