Week 16 - Humorale immuunrespons
1. Activatie van B-lymfocyt, effector mechanismen van de humorale immuunrespons
Activatie B-lymfocyten, rol van CD4+T-lymfocyten
Differentiatie tot plasmacellen of tot geheugencel
Sturing en regulatie van humorale immuunrespons
B-lymfocyten activatie, nodig:
1. Directe herkenning antigeen > antigeen bindt aan de IgM of IgD op de BCR, antigeen is
een effector molecuul
2. Co-stimulatie - activatie T-helpercel > brengt CD40L tot expressie > bindt aan B-cel eiwit
CD40
> proliferatie > differentiatie > plasmacellen en geheugencellen
Beide signalen nodig zodat B- cel niet met een autoantigeen reageert > auto-immuunreactie
Signaal 1 - Antigeen > bindt aan IgM of IgD van het BCR > signaal via CD79a/b doorgegeven
aan de B-cel > versterking signaal door B cel co-receptor: complement factor bindt met
CR2/CD21 + PAMP op het antigeen kan binden met TLR = extra signalering
Uitzondering: T-cel onafhankelijke antigenen/koolhydraten hebben voldoende aan signaal 1 >
kunnen alleen plasmacellen worden, geen geheugencellen - niet handig als vaccin
Functies en consequenties van signaal 1, Naïeve B cel:
- Gaat alvast prolifereren > grotere populatie die dezelfde antigeen herkennen
, - Brengt meer CD80 en CD86 (B7) tot expressie op het oppervlak > Later: wanneer T cel
is geactiveerd door MHC-peptide, kan CD80/86 reageren met CD28 van de T-cel >
zodat de T cel cytokines uitscheidt voor co-stimulatie B-cel
- Brengt cytokines receptoren tot expressie > cytokines T cel kunnen binden voor
stimulatie B cel
- B en T cel passen chemokine receptoren aan - CCR7 = B cel naar T cel, CXCR5 = T
cel naar B cel > chemokine signaleren specifieke locatie > B en T receptoren bewegen
naar chemokines toe
Doel: Naïeve B cel bereid zich voor op binding met CD4+ >
Rol CD4+: T cel hulp geven aan B-cellen
Antigeenpresentatie nodig > B cel neemt antigeen op die specifiek is voor het Ig > knipt
antigeen in stukjes > verschillende peptide binden met MHC’s II > B cel heeft MHC-peptide II op
het oppervlakte > Geactiveerde T helper cel reageert op peptide > meerder Th geven
verschillende specifiteiten
,Signaal 2 - Co-stimulatie - MHC-peptide
complex van de B cel bindt aan de TCR >
activatie T cel
- Brengt CD40L op het oppervlakte > bindt aan CD40
- Gaat cytokines uitscheiden > bindt aan cytokines receptoren van B cel
Differentiëren = B cel is nu geactiveerd > verplaatsen naar extra folliculaire zone
1. Transcriptiefactor BLIMP-1 > B cel wordt een kortlevend IgM/IgD plasmacel > eerste snelle
bescherming
2. Transcriptiefactor BcL-6 > B cel gaat terug naar de follikel/B-cel zone > komen in het
kiemcentrum > B cellen gaan prolifereren, donkere zone > Kiemcentrum reactie: het B-cel DNA
verandert > Langer levend + Affiniteit verhoogd + Isotypen verandert: IgG, IgA, IgE >
+ Verhogen affiniteit - Somatische hypermutatie: DNA van de variabele delen
Ig,zware/lichte keten, wordt gemuteerd > rijpen tot een ander affiniteit, hoger of lager >
hogere affiniteit wordt geselecteerd > efficiënter immuunrespons
+ Isotype switching: T cellen scheiden cytokines uit - brengt CD40L tot expressie > bindt
met CD40 B-cel > activatie AID > mutatie constante deel zware keten > Cytosine wordt
omgezet in uracil > activatie herstelmechanisme - Dubbelstrengs breuk in de zware
keten > Switching-sequenties worden geactiveerd > DNA tussen de switch regio's wordt
verwijderd > IgG, IgA of IgE komt direct aan de variabele regio van het antilichaam te
liggen > ander isotype
De B cellen verplaatsen zich naar de licht zone van het kiemcentrum > selectie van de B cellen
door de regulerende folliculaire DC’s: deze vangen extracellulaire antigenen en presenteren
ze aan de B-cellen > B-cellen herkennen antigen > B cel met hoogste affiniteit duwen de lagere
,affiniteiten weg + nemen groter stukjes antigeen van de FDC op > presenteert het meeste
antigeen aan de Th > meer co-stimulatie > worden geselecteerd
1. Geheugen B-cellen kunnen tientallen jaren door het lichaam circuleren
2. De verbeterde B cellen verplaatsen naar extra folliculaire zone > differentieert tot
verbeterde langlevende plasmacellen > Ig moet worden afgegeven, verankering in het
membraan moet verdwijnen > mRNA knipt verankering eruit
Primaire immuunrespons: eerste blootstelling aan
een antigeen worden B-cellen geactiveerd > prolifereren en produceren eerst IgM > door
blootstelling aan T-helpercellen en cytokinen, ondergaan ze isotype switching naar IgG, IgA of
IgE en Affiniteitsmaturatie
Secundaire immuunrespons: tweede blootstelling aan hetzelfde antigeen reageren de
geheugen B-cellen snel > produceren ze snel antilichamen, vaak IgG - respons is sneller en
krachtiger doordat hogere affiniteit
,2.De activatie van T lymfocyten en de functie van CD4+ en CD8+ T-lymfocyten
Activatie van CD4+ T cellen: fenotypische veranderingen, proliferatie, differentiatie
Vorming en functie van de verschillende CD4+ effector T cellen, werkingsmechanismen
Vorming en functie van CD8+ effector T-cellen en hun werkingsmechanismen.
Vorming T-lymfocyt - beenmerg stamcellen naar de thymus: Cortex, meeste onrijpe cellen +
epitheelcellen met MHC I/II + Medulla, meeste rijpen cellen >
1. Cortex - T-cel is dubbel negatief - geen TCR, CD4+ of CD8+
2. Herschikking: eerst de beta-keten, daarna de alfa-keten > dubbel positief
3. T-cel is dubbel positief: brengt CD4 en CD8 tot expressie + heeft een TCR -
In de cortex vindt de positieve reactie plaats
- Geen MHC-TCR interactie > apoptose
- Sterke MHC-TCR interactie > gevaarlijk cel > dood of wordt Treg CD4+
> onderdrukken de T cel responsen, gemaakt in de thymus
- Matige reactie = gaat door naar de Medulla als enkelstrengs CD4+ of CD8+
, 4. Medulla - Hier vindt de extra controle plaats: negatieve selectie
DC’s en corticale epitheelcellen brengen AIRE tot expressie: transcriptiefactor >
breed-spectrum aan MHC-peptide complex komen op de DC’s tot expressie - enkel positieve
cel =
- Sterke binding MHC-peptide = Autoreactief > worden reg T-lymfocyten, remmen andere
cellen
- Lichte binding met MHC II peptide > CD4+ enkelstrengs
- Lichte binding met MHC I peptide > CD8+ enkelstrengs
Cellulaire immuunrespons
DC presenteert antigeen op MHC > Naïeve T cellen komen voor het eerst in aanraking met
antigeen > activatie T cellen > prolifereren/klonale expansie > uitrijping tot effectorcellen,
schakelen antigeen uit > contractiefase: lichaam keert terug naar homeostase, overbodige T
cellen gaan dood, T-geheugencellen blijven > differentiëren tot effectorcellen: geheugencellen,
CD4+ > verschillende T helpercellen die verschillende cytokines gaan uitscheiden voor activatie
B-cellen en macrofagen
CD8+ > cytotoschische celle scheiden de cytokines perforine en granzyme uit > doden cellen
Activatie CD4+
Signaal 1, Antigeenherkenning - TCR bindt met antigeen > een signaal aan de T cel via CD3,
slappe interactie > CD4 van de T cel bindt aan de MHC van de APC > stabilisering verbinding
Door TCR binding aan peptide > uitscheiding chemokinen > hogere affiniteit LFA-1 integrines >
de adhesiemoleculen interactie wordt steviger - dit vormt samen een immuun synaps
Signaal 2, Co-stimulatie - CD28 op de T cel bindt aan de CD80/86 op de APC - B7 komt tot
expressie wanneer een microben wordt herkent door de PRR op de DC’s
1. Activatie van B-lymfocyt, effector mechanismen van de humorale immuunrespons
Activatie B-lymfocyten, rol van CD4+T-lymfocyten
Differentiatie tot plasmacellen of tot geheugencel
Sturing en regulatie van humorale immuunrespons
B-lymfocyten activatie, nodig:
1. Directe herkenning antigeen > antigeen bindt aan de IgM of IgD op de BCR, antigeen is
een effector molecuul
2. Co-stimulatie - activatie T-helpercel > brengt CD40L tot expressie > bindt aan B-cel eiwit
CD40
> proliferatie > differentiatie > plasmacellen en geheugencellen
Beide signalen nodig zodat B- cel niet met een autoantigeen reageert > auto-immuunreactie
Signaal 1 - Antigeen > bindt aan IgM of IgD van het BCR > signaal via CD79a/b doorgegeven
aan de B-cel > versterking signaal door B cel co-receptor: complement factor bindt met
CR2/CD21 + PAMP op het antigeen kan binden met TLR = extra signalering
Uitzondering: T-cel onafhankelijke antigenen/koolhydraten hebben voldoende aan signaal 1 >
kunnen alleen plasmacellen worden, geen geheugencellen - niet handig als vaccin
Functies en consequenties van signaal 1, Naïeve B cel:
- Gaat alvast prolifereren > grotere populatie die dezelfde antigeen herkennen
, - Brengt meer CD80 en CD86 (B7) tot expressie op het oppervlak > Later: wanneer T cel
is geactiveerd door MHC-peptide, kan CD80/86 reageren met CD28 van de T-cel >
zodat de T cel cytokines uitscheidt voor co-stimulatie B-cel
- Brengt cytokines receptoren tot expressie > cytokines T cel kunnen binden voor
stimulatie B cel
- B en T cel passen chemokine receptoren aan - CCR7 = B cel naar T cel, CXCR5 = T
cel naar B cel > chemokine signaleren specifieke locatie > B en T receptoren bewegen
naar chemokines toe
Doel: Naïeve B cel bereid zich voor op binding met CD4+ >
Rol CD4+: T cel hulp geven aan B-cellen
Antigeenpresentatie nodig > B cel neemt antigeen op die specifiek is voor het Ig > knipt
antigeen in stukjes > verschillende peptide binden met MHC’s II > B cel heeft MHC-peptide II op
het oppervlakte > Geactiveerde T helper cel reageert op peptide > meerder Th geven
verschillende specifiteiten
,Signaal 2 - Co-stimulatie - MHC-peptide
complex van de B cel bindt aan de TCR >
activatie T cel
- Brengt CD40L op het oppervlakte > bindt aan CD40
- Gaat cytokines uitscheiden > bindt aan cytokines receptoren van B cel
Differentiëren = B cel is nu geactiveerd > verplaatsen naar extra folliculaire zone
1. Transcriptiefactor BLIMP-1 > B cel wordt een kortlevend IgM/IgD plasmacel > eerste snelle
bescherming
2. Transcriptiefactor BcL-6 > B cel gaat terug naar de follikel/B-cel zone > komen in het
kiemcentrum > B cellen gaan prolifereren, donkere zone > Kiemcentrum reactie: het B-cel DNA
verandert > Langer levend + Affiniteit verhoogd + Isotypen verandert: IgG, IgA, IgE >
+ Verhogen affiniteit - Somatische hypermutatie: DNA van de variabele delen
Ig,zware/lichte keten, wordt gemuteerd > rijpen tot een ander affiniteit, hoger of lager >
hogere affiniteit wordt geselecteerd > efficiënter immuunrespons
+ Isotype switching: T cellen scheiden cytokines uit - brengt CD40L tot expressie > bindt
met CD40 B-cel > activatie AID > mutatie constante deel zware keten > Cytosine wordt
omgezet in uracil > activatie herstelmechanisme - Dubbelstrengs breuk in de zware
keten > Switching-sequenties worden geactiveerd > DNA tussen de switch regio's wordt
verwijderd > IgG, IgA of IgE komt direct aan de variabele regio van het antilichaam te
liggen > ander isotype
De B cellen verplaatsen zich naar de licht zone van het kiemcentrum > selectie van de B cellen
door de regulerende folliculaire DC’s: deze vangen extracellulaire antigenen en presenteren
ze aan de B-cellen > B-cellen herkennen antigen > B cel met hoogste affiniteit duwen de lagere
,affiniteiten weg + nemen groter stukjes antigeen van de FDC op > presenteert het meeste
antigeen aan de Th > meer co-stimulatie > worden geselecteerd
1. Geheugen B-cellen kunnen tientallen jaren door het lichaam circuleren
2. De verbeterde B cellen verplaatsen naar extra folliculaire zone > differentieert tot
verbeterde langlevende plasmacellen > Ig moet worden afgegeven, verankering in het
membraan moet verdwijnen > mRNA knipt verankering eruit
Primaire immuunrespons: eerste blootstelling aan
een antigeen worden B-cellen geactiveerd > prolifereren en produceren eerst IgM > door
blootstelling aan T-helpercellen en cytokinen, ondergaan ze isotype switching naar IgG, IgA of
IgE en Affiniteitsmaturatie
Secundaire immuunrespons: tweede blootstelling aan hetzelfde antigeen reageren de
geheugen B-cellen snel > produceren ze snel antilichamen, vaak IgG - respons is sneller en
krachtiger doordat hogere affiniteit
,2.De activatie van T lymfocyten en de functie van CD4+ en CD8+ T-lymfocyten
Activatie van CD4+ T cellen: fenotypische veranderingen, proliferatie, differentiatie
Vorming en functie van de verschillende CD4+ effector T cellen, werkingsmechanismen
Vorming en functie van CD8+ effector T-cellen en hun werkingsmechanismen.
Vorming T-lymfocyt - beenmerg stamcellen naar de thymus: Cortex, meeste onrijpe cellen +
epitheelcellen met MHC I/II + Medulla, meeste rijpen cellen >
1. Cortex - T-cel is dubbel negatief - geen TCR, CD4+ of CD8+
2. Herschikking: eerst de beta-keten, daarna de alfa-keten > dubbel positief
3. T-cel is dubbel positief: brengt CD4 en CD8 tot expressie + heeft een TCR -
In de cortex vindt de positieve reactie plaats
- Geen MHC-TCR interactie > apoptose
- Sterke MHC-TCR interactie > gevaarlijk cel > dood of wordt Treg CD4+
> onderdrukken de T cel responsen, gemaakt in de thymus
- Matige reactie = gaat door naar de Medulla als enkelstrengs CD4+ of CD8+
, 4. Medulla - Hier vindt de extra controle plaats: negatieve selectie
DC’s en corticale epitheelcellen brengen AIRE tot expressie: transcriptiefactor >
breed-spectrum aan MHC-peptide complex komen op de DC’s tot expressie - enkel positieve
cel =
- Sterke binding MHC-peptide = Autoreactief > worden reg T-lymfocyten, remmen andere
cellen
- Lichte binding met MHC II peptide > CD4+ enkelstrengs
- Lichte binding met MHC I peptide > CD8+ enkelstrengs
Cellulaire immuunrespons
DC presenteert antigeen op MHC > Naïeve T cellen komen voor het eerst in aanraking met
antigeen > activatie T cellen > prolifereren/klonale expansie > uitrijping tot effectorcellen,
schakelen antigeen uit > contractiefase: lichaam keert terug naar homeostase, overbodige T
cellen gaan dood, T-geheugencellen blijven > differentiëren tot effectorcellen: geheugencellen,
CD4+ > verschillende T helpercellen die verschillende cytokines gaan uitscheiden voor activatie
B-cellen en macrofagen
CD8+ > cytotoschische celle scheiden de cytokines perforine en granzyme uit > doden cellen
Activatie CD4+
Signaal 1, Antigeenherkenning - TCR bindt met antigeen > een signaal aan de T cel via CD3,
slappe interactie > CD4 van de T cel bindt aan de MHC van de APC > stabilisering verbinding
Door TCR binding aan peptide > uitscheiding chemokinen > hogere affiniteit LFA-1 integrines >
de adhesiemoleculen interactie wordt steviger - dit vormt samen een immuun synaps
Signaal 2, Co-stimulatie - CD28 op de T cel bindt aan de CD80/86 op de APC - B7 komt tot
expressie wanneer een microben wordt herkent door de PRR op de DC’s
