Drug discovery & development - Raymond Hill & Humphrey Rang
Hoofdstuk 1: De ontwikkeling van de farmaceutische industrie
Antecedenten en oorsprong
Plagen en besmettelijke ziekten gekomen sinds begin mens → 5000 jaar geleden.
Een industrie begint te verschijnen
3 essentiële onderdelen kwamen samen:
1. Ontwikkeling van bio medicijnen: (1) vooruitgang celtheorie als wetenschappelijke
basis → (2) geboorte farmacologie als wetenschappelijke discipline → (3) kiemtheorie
van de ziekte, fermentatie → Paul Ehrlich was oprichter van chemotherapie.
2. Ontwikkeling van chemie: verdovingsmiddelen (anesthetica) als eerste synthetische
chemicaliën (1540 → eerste therapeutische medicijn was a myl nitriet (1859).
3. De apothekers handel: isoleren van actieve substanties van plantenextracten → in
1805 eerste alkaloïde → mogelijkheid tot neutraliseren van zuren en zouten vormen →
menselijk voordeel als: (1) principes bio geneeskunde en farmacologie omarmd worden
en (2) principes van chemie omarmen voorbij kleurbeschrijvingen en kristalvorming.
20ste eeuw: hypnotica, kalmerende middelen en anti-epileptic - p rocaine = eerste
synthetisch, lokale, verdovende medicijn.
Door chemie aangedreven geneesmiddelenontdekking: (1) s ynthetisch, (2) natuurlijk product
(ontwikkeling in schimmels en andere micro-organismen).
Doelgerichte medicijnontwikkeling: link tussen chemie en biologie voor medicijnontwikkeling.
Ehrlich’s ontdekking van salvarsan in 1910 → eerste verbinding voor behandeling syfilis.
Ontdekking sulfonamides zorgt voor 2 lijnen van onderzoek: (1) de structuur was rijk aan
moleculen met verschillende, bruikbare eigenschappen, (2) aanvallen van fliczuurroute bleek
succesvol voor produceren therapeutisch, bruikbare geneesmiddelen.
2 verschillende klasse van adrenerge receptor: α en β → gevarieerde effecten van epinefrine en
norepinefrine op het cardiovasculaire systeem.
Veiligheid als belangrijkste criterium voor goedkeuring medicijn → daarna b ewijs van
veiligheid, werkzaamheid en c hemische zuiverheid.
Hoofdlijnen medicijn ontdekkingsonderzoek: ( 1) klinische geneeskunde (kruidenremedies), (2)
farmacie (apotheker handel), (3) organische chemie, (4) farmacologie (effecten plantaardig).
Hoofdstuk 2: The nature of disease and the purpose of therapy
Concepten van ziekte
Gezondheid = dynamische staat van welzijn gekenmerkt door fysieke, mentale en sociale
potentie die voldoet aan de eisen van leven in overeenstemming met leeftijd, cultuur en
persoonlijke verantwoordelijkheid.
Ziekte = conditie die normale toestand organisme verstoort en wordt gekenmerkt door een
abnormale werking van één of meer systemen, onderdelen of organen van de gastheer.
De doelstellingen van therapeutica
Ziekte veroorzaakt door (1) g enerieke factoren en (2) omgevingsfactoren.
→ zorgen samen voor disfunctie → opslitsen in f enomenologie en onwaarde.
Onwaarde bestaat uit 2 componenten: (1) huidige symptomen en handicaps (morbiditeit), (2)
toekomstige p rognose (kans op toenemende morbiditeit of vroegtijdig overlijden).
→ verschillende maatregelen om morbiditeit te verminderen en prognoses te verbeteren.
Ziekte in 3 componenten: etiologie (oorzaken), f enomenologie (omgeving) en o
nwaarde.
Functie and disfunctie: het biologische perspectief
,Bioas = niveau’s in organisatorische hiërarchie van levende systemen → volgorde:
gen (geërfd) → o mgevingsfactoren: eiwit (drug level) → cel → weefsel → fysiologisch systeem →
individueel (therapeutische doelen) → familie → maatschappij (therapeutisch...).
→ b idirectioneel: veranderingen in hogere levels beïnvloeden lagere levels en andersom → 2
conclusies: (1) oorzaak ziekte moeilijk vast te stellen, (2) veranderde genexpressie speelt
cruciale rol bij pathogenese en productie van fenotypische verandering op lange termijn.
Farmaco-economie en f armaco-epidemiologie om (1) ziektegerelateerde diswaarde en
therapeutisch voordeel in economische termen te kwantificeren en (2) de impact van ziekte
en therapie voor de bevolking als geheel te beoordelen.
Therapeutische interventies
Therapeutica = alle typen van interventies om de gevolgen van ziekten te verlichten.
→ g ewilde effect therapeutische interventies: verbeteren van symptomen of prognose of beide →
voorkomen van ziekte - verlichten van ziekteverschijnselen - permanente genezing.
Het meten van therapeutische resultaten
Effect v an medicijnen meten in bloeddruk, cholesterolgehalte in plasma, etc.
Werkzaamheid = mogelijkheid van medicijn om het gewenste effect te produceren onder
zorgvuldig gecontroleerde omstandigheden → wat medicijn kan onder optimale condities.
→ e ffect en w
erkzaamheid gemeten op niveau van cellen, weefsels, systemen en individuelen.
Effectiviteit = hoe goed medicijn werkt in het echte leven → v oordeel = effectiviteit in
monetaire waarden → effectiviteit en voordeel m eten medicijn-actie.
Farmacoepidemiologie = leer van gebruik en effecten van medicijnen in mensen populaties.
→ v ariabiliteit → essentieel voor correcte conclusies trekken uit klinische onderzoeken.
Farmaco-economie = om voordelen en kosten van medicijn-behandelingen te meten en om
een basis te geven voor het vergelijken van de geldwaarde van verschillende behandelingen.
→o mvat 4 niveaus’s van analyse:
1. Kosten identificatie: gehele kosten bepalen → verloren werkdagen en directe kosten.
2. Kosten-effectiviteitsanalyse: kwantificeren van de resultaten en kosten → gericht op
verlenging van leven, uitgedrukt in life-years saved per patient treated → geen
onderscheiding tussen gezonde en zieke jaren.
3. Kosten-gebruiksanalyse: schatting van q uality-adjusted life-years (QALYs) →
verhouding tussen kwaliteit van leven in een gegeven jaar en perfecte gezondheid →
moeilijk vaststellen hoeveel pijn gelijk is met geheugenverlies of vroegtijdige dood.
4. Kosten-voordeelanalyse: vertalen van verbeteringen in gezondheidszorg in
geldwaarden die direct tegen kosten worden afgezet → of procedure winstgevend is.
Hoofdstuk 3: Therapeutic modalities
Therapeutica: procedures gebaseerd op geaccepteerde principes van medische wetenschap,
op conventionele in plaats van alternatieve medische manier.
Therapeutische interventies categorieën binnen het gebied van conventionele geneeskunde:
Advies en begeleiding - Psychologische behandelingen - Diëten en voedingsbehandelingen -
Fysieke behandelingen (chirurgie) - Farmacologische behandelingen (alle conventionele
therapie) - Biologische en bio-farmaceutische behandelingen (vaccinatie, transplantatie).
Nutriceutica = reeks dieten → bijv. supplementen gebruiken.
Cosmeceutical = cosmetische producten aangevuld met stoffen waarvan wordt beweerd dat
ze huidrimpels verminderen, haargroei bevorderen, etc.
, → 3 hoofdvelden: (1) conventionele therapeutische medicijnen, (2) biofarmaceutica, (3)
verschillende biologische therapieën.
Conventionele, therapeutische medicijnen
Geavanceerde systemen medicijnafgifte, selectiever werken en bijwerkingen verminderen.
Biofarmaceutica
Biofarmaceutica = therapeutische eiwitten of nucleïnezuur preparaten gemaakt met
technieken waarbij gebruik wordt gemaakt van recombinant-DNA-technologie.
Voordelen biofarmaceutica Nadelen biofarmaceutica
Openen reikwijdte van eiwittherapie, Op commerciële schaal produceren is duur,
voorheen beperkt tot eiwitten uit dierlijke/ door de complexe zuivering en controles
menselijke bronnen. voor kwaliteit.
Ontdekkingsproces vaak sneller en Geen orale toediening en vaak korte
eenvoudiger dan synthetische → screening plasmahalfwaardetijd, waardoor speciale
en lead optimization zijn niet vereist. afleveringssystemen vereist → kunnen niet
Onverwachte t oxiciteit komt minder voor. door bloed-hersenbarrière.
Het risico van overdracht v irusinfecties Ontwikkeling kost meer en duurt langer.
wordt vermeden.
Het risico van immuunresponses door Soorten specifiek in hun effecten, waardoor
niet-menselijke eiwitten wordt vermeden. werkzaamheidstesten in dierlijke modellen
moeilijk of onmogelijk.
Gentherapie
Recombinant-DNA-technologie = genetisch materiaal van cellen veranderen en daardoor
resultaten van erfelijke of verworven genetische defecten corrigeren.
→ vaak gedaan door het nieuwe gen in een gemodificeerd virus (vector) te stoppen → deze kan
gastcel binnendringen en expressie van het geïntroduceerde gen veroorzaken.
Hoofdproblemen:
- Afleveringsvectoren vinden die efficiënt en selectief genoeg zijn om meeste of alle
doelwitcellen te transfecteren zonder andere cellen te beïnvloeden.
- Langdurige expressie van het therapeutische gen produceren.
- Ernstige, nadelige effecten vermijden.
Antisense DNA = alternatief - bestaat uit een oligonucleotide sequentie complementair aan
een deel van een bekende mRNA-sequentie → DNA bindt aan mRNA en blokkeert expressie.
Ribosomen = specifieke mRNA-sequenties die genen inactiveren door DNA-splitsing te
katalyseren.
Cel-gebaseerde therapie
Stamcel = ongedifferentieerde progenitor cellen, gehandhaafd in weefselkweek.
2 celtherapieën met FDA toestemming: (1) autologe chondrocyten om kraakbeendefecten te
herstellen, (2) autologe keratinocyten om brandwonden te behandelen.
Andere potentiële applicaties: Neuronale cellen geïnjecteerd in
hersenen (Parkinson en Huntington). I nsuline-uitscheidende
cellen (diabetes). H
artspiercellen (functies te herstellen).
→o bstakel: gebruik van embryonaal weefsel is ernstig beperkt
vanwege ethische redenen.
Hoofdstuk 1: De ontwikkeling van de farmaceutische industrie
Antecedenten en oorsprong
Plagen en besmettelijke ziekten gekomen sinds begin mens → 5000 jaar geleden.
Een industrie begint te verschijnen
3 essentiële onderdelen kwamen samen:
1. Ontwikkeling van bio medicijnen: (1) vooruitgang celtheorie als wetenschappelijke
basis → (2) geboorte farmacologie als wetenschappelijke discipline → (3) kiemtheorie
van de ziekte, fermentatie → Paul Ehrlich was oprichter van chemotherapie.
2. Ontwikkeling van chemie: verdovingsmiddelen (anesthetica) als eerste synthetische
chemicaliën (1540 → eerste therapeutische medicijn was a myl nitriet (1859).
3. De apothekers handel: isoleren van actieve substanties van plantenextracten → in
1805 eerste alkaloïde → mogelijkheid tot neutraliseren van zuren en zouten vormen →
menselijk voordeel als: (1) principes bio geneeskunde en farmacologie omarmd worden
en (2) principes van chemie omarmen voorbij kleurbeschrijvingen en kristalvorming.
20ste eeuw: hypnotica, kalmerende middelen en anti-epileptic - p rocaine = eerste
synthetisch, lokale, verdovende medicijn.
Door chemie aangedreven geneesmiddelenontdekking: (1) s ynthetisch, (2) natuurlijk product
(ontwikkeling in schimmels en andere micro-organismen).
Doelgerichte medicijnontwikkeling: link tussen chemie en biologie voor medicijnontwikkeling.
Ehrlich’s ontdekking van salvarsan in 1910 → eerste verbinding voor behandeling syfilis.
Ontdekking sulfonamides zorgt voor 2 lijnen van onderzoek: (1) de structuur was rijk aan
moleculen met verschillende, bruikbare eigenschappen, (2) aanvallen van fliczuurroute bleek
succesvol voor produceren therapeutisch, bruikbare geneesmiddelen.
2 verschillende klasse van adrenerge receptor: α en β → gevarieerde effecten van epinefrine en
norepinefrine op het cardiovasculaire systeem.
Veiligheid als belangrijkste criterium voor goedkeuring medicijn → daarna b ewijs van
veiligheid, werkzaamheid en c hemische zuiverheid.
Hoofdlijnen medicijn ontdekkingsonderzoek: ( 1) klinische geneeskunde (kruidenremedies), (2)
farmacie (apotheker handel), (3) organische chemie, (4) farmacologie (effecten plantaardig).
Hoofdstuk 2: The nature of disease and the purpose of therapy
Concepten van ziekte
Gezondheid = dynamische staat van welzijn gekenmerkt door fysieke, mentale en sociale
potentie die voldoet aan de eisen van leven in overeenstemming met leeftijd, cultuur en
persoonlijke verantwoordelijkheid.
Ziekte = conditie die normale toestand organisme verstoort en wordt gekenmerkt door een
abnormale werking van één of meer systemen, onderdelen of organen van de gastheer.
De doelstellingen van therapeutica
Ziekte veroorzaakt door (1) g enerieke factoren en (2) omgevingsfactoren.
→ zorgen samen voor disfunctie → opslitsen in f enomenologie en onwaarde.
Onwaarde bestaat uit 2 componenten: (1) huidige symptomen en handicaps (morbiditeit), (2)
toekomstige p rognose (kans op toenemende morbiditeit of vroegtijdig overlijden).
→ verschillende maatregelen om morbiditeit te verminderen en prognoses te verbeteren.
Ziekte in 3 componenten: etiologie (oorzaken), f enomenologie (omgeving) en o
nwaarde.
Functie and disfunctie: het biologische perspectief
,Bioas = niveau’s in organisatorische hiërarchie van levende systemen → volgorde:
gen (geërfd) → o mgevingsfactoren: eiwit (drug level) → cel → weefsel → fysiologisch systeem →
individueel (therapeutische doelen) → familie → maatschappij (therapeutisch...).
→ b idirectioneel: veranderingen in hogere levels beïnvloeden lagere levels en andersom → 2
conclusies: (1) oorzaak ziekte moeilijk vast te stellen, (2) veranderde genexpressie speelt
cruciale rol bij pathogenese en productie van fenotypische verandering op lange termijn.
Farmaco-economie en f armaco-epidemiologie om (1) ziektegerelateerde diswaarde en
therapeutisch voordeel in economische termen te kwantificeren en (2) de impact van ziekte
en therapie voor de bevolking als geheel te beoordelen.
Therapeutische interventies
Therapeutica = alle typen van interventies om de gevolgen van ziekten te verlichten.
→ g ewilde effect therapeutische interventies: verbeteren van symptomen of prognose of beide →
voorkomen van ziekte - verlichten van ziekteverschijnselen - permanente genezing.
Het meten van therapeutische resultaten
Effect v an medicijnen meten in bloeddruk, cholesterolgehalte in plasma, etc.
Werkzaamheid = mogelijkheid van medicijn om het gewenste effect te produceren onder
zorgvuldig gecontroleerde omstandigheden → wat medicijn kan onder optimale condities.
→ e ffect en w
erkzaamheid gemeten op niveau van cellen, weefsels, systemen en individuelen.
Effectiviteit = hoe goed medicijn werkt in het echte leven → v oordeel = effectiviteit in
monetaire waarden → effectiviteit en voordeel m eten medicijn-actie.
Farmacoepidemiologie = leer van gebruik en effecten van medicijnen in mensen populaties.
→ v ariabiliteit → essentieel voor correcte conclusies trekken uit klinische onderzoeken.
Farmaco-economie = om voordelen en kosten van medicijn-behandelingen te meten en om
een basis te geven voor het vergelijken van de geldwaarde van verschillende behandelingen.
→o mvat 4 niveaus’s van analyse:
1. Kosten identificatie: gehele kosten bepalen → verloren werkdagen en directe kosten.
2. Kosten-effectiviteitsanalyse: kwantificeren van de resultaten en kosten → gericht op
verlenging van leven, uitgedrukt in life-years saved per patient treated → geen
onderscheiding tussen gezonde en zieke jaren.
3. Kosten-gebruiksanalyse: schatting van q uality-adjusted life-years (QALYs) →
verhouding tussen kwaliteit van leven in een gegeven jaar en perfecte gezondheid →
moeilijk vaststellen hoeveel pijn gelijk is met geheugenverlies of vroegtijdige dood.
4. Kosten-voordeelanalyse: vertalen van verbeteringen in gezondheidszorg in
geldwaarden die direct tegen kosten worden afgezet → of procedure winstgevend is.
Hoofdstuk 3: Therapeutic modalities
Therapeutica: procedures gebaseerd op geaccepteerde principes van medische wetenschap,
op conventionele in plaats van alternatieve medische manier.
Therapeutische interventies categorieën binnen het gebied van conventionele geneeskunde:
Advies en begeleiding - Psychologische behandelingen - Diëten en voedingsbehandelingen -
Fysieke behandelingen (chirurgie) - Farmacologische behandelingen (alle conventionele
therapie) - Biologische en bio-farmaceutische behandelingen (vaccinatie, transplantatie).
Nutriceutica = reeks dieten → bijv. supplementen gebruiken.
Cosmeceutical = cosmetische producten aangevuld met stoffen waarvan wordt beweerd dat
ze huidrimpels verminderen, haargroei bevorderen, etc.
, → 3 hoofdvelden: (1) conventionele therapeutische medicijnen, (2) biofarmaceutica, (3)
verschillende biologische therapieën.
Conventionele, therapeutische medicijnen
Geavanceerde systemen medicijnafgifte, selectiever werken en bijwerkingen verminderen.
Biofarmaceutica
Biofarmaceutica = therapeutische eiwitten of nucleïnezuur preparaten gemaakt met
technieken waarbij gebruik wordt gemaakt van recombinant-DNA-technologie.
Voordelen biofarmaceutica Nadelen biofarmaceutica
Openen reikwijdte van eiwittherapie, Op commerciële schaal produceren is duur,
voorheen beperkt tot eiwitten uit dierlijke/ door de complexe zuivering en controles
menselijke bronnen. voor kwaliteit.
Ontdekkingsproces vaak sneller en Geen orale toediening en vaak korte
eenvoudiger dan synthetische → screening plasmahalfwaardetijd, waardoor speciale
en lead optimization zijn niet vereist. afleveringssystemen vereist → kunnen niet
Onverwachte t oxiciteit komt minder voor. door bloed-hersenbarrière.
Het risico van overdracht v irusinfecties Ontwikkeling kost meer en duurt langer.
wordt vermeden.
Het risico van immuunresponses door Soorten specifiek in hun effecten, waardoor
niet-menselijke eiwitten wordt vermeden. werkzaamheidstesten in dierlijke modellen
moeilijk of onmogelijk.
Gentherapie
Recombinant-DNA-technologie = genetisch materiaal van cellen veranderen en daardoor
resultaten van erfelijke of verworven genetische defecten corrigeren.
→ vaak gedaan door het nieuwe gen in een gemodificeerd virus (vector) te stoppen → deze kan
gastcel binnendringen en expressie van het geïntroduceerde gen veroorzaken.
Hoofdproblemen:
- Afleveringsvectoren vinden die efficiënt en selectief genoeg zijn om meeste of alle
doelwitcellen te transfecteren zonder andere cellen te beïnvloeden.
- Langdurige expressie van het therapeutische gen produceren.
- Ernstige, nadelige effecten vermijden.
Antisense DNA = alternatief - bestaat uit een oligonucleotide sequentie complementair aan
een deel van een bekende mRNA-sequentie → DNA bindt aan mRNA en blokkeert expressie.
Ribosomen = specifieke mRNA-sequenties die genen inactiveren door DNA-splitsing te
katalyseren.
Cel-gebaseerde therapie
Stamcel = ongedifferentieerde progenitor cellen, gehandhaafd in weefselkweek.
2 celtherapieën met FDA toestemming: (1) autologe chondrocyten om kraakbeendefecten te
herstellen, (2) autologe keratinocyten om brandwonden te behandelen.
Andere potentiële applicaties: Neuronale cellen geïnjecteerd in
hersenen (Parkinson en Huntington). I nsuline-uitscheidende
cellen (diabetes). H
artspiercellen (functies te herstellen).
→o bstakel: gebruik van embryonaal weefsel is ernstig beperkt
vanwege ethische redenen.
