Lecture 4 orale toedieningsvormen (15-10-2024)
Inhoud
1. Algemeen oraal
2. Oraal vast
3. Oraal vloeibaar
Algemeen oraal
Orale toedieningsvormen
› Inname via de mond
§ Tabletten, capsules, dranken
› Na doorslikken
§ Absorptie via maagdarmkanaal
§ Meestal systemisch effect
› Oromucosale preparaten (werkt lokaal in de mond)
§ Mondwassingen, gorgeldranken, mucoadhesieve preparaten
› Vaste orale toedieningsvormen
› Vloeibare orale toedieningsvormen
Biofarmacie oraal
› Farmaceutische beschikbaarheid, absorptiesnelheid en biologische beschikbaarheid
sterk afhankelijk van ontwerp en formulering toedieningsvorm
› Passage: API blootgesteld aan verschillende omstandigheden
§ pH
§ Verblijftijd
§ Enzymen (spijsvertering, metabolisme)
› Mond – slokdarm – maag – dunne darm (duodenum, jejunum, ileum) – dikke darm
(colon) – rectum
De F en absorptie hangt nou samen met de formulering. Gebeurt van alles in
maagdarmkanaal wat absorptie beïnvloed, enzymen, galzouten. Dikke darm geen
absorptie meer plaats. Rectum→rectale toedieningsvormen.
Maagdarmkanaal (1+2)
› Slokdarm (oesophagus)
§ Transportfunctie
§ Tabletten / capsules met corroderende en irriterende API (doxycycline, bisfosfonaten)
kunnen schade veroorzaken als ze in de keel blijven steken: neem ruim water bij inname
› Maag
§ Zuur: pH 1,5-3,0 (extremen: 1,0-5,0)
§ Spijsverteringsenzymen
§ Verblijftijd afhankelijk van voeding en vorm geneesmiddel
- Oplossing van API op lege maag: passage binnen 30 min
- Grote, niet-desintegrerende tablet met vette maattijd: enkele uren
Geneesmiddelen kunnen plakken in de slokdarm, capsule blijft plakken in slokdarm→
geneesmiddel kan dan irritaties veroorzaken. (rechtop in bed belangrijk, en vol glas
water).
Zuur van de maag heeft invloed op de absorptie, veel geneesmiddelen zijn zwakke zuren
en basen → invloed lading⇒ invloed oplosbaarheid.
Nuchtere maag ,vrij kort. Veel gegeten, vette hap→ duurt langer dat geneesmiddel verder
gaat.
,› Dunne darm
§ In duodenum toevoeging pancreassap en gal: pH 6,4-6,8
- pH gehandhaafd in jejunum en proximale ileum
- Terminale ileum: pH 7,1-7,5
§ Verblijftijd 4,5-6 uur
§ Duodenum belangrijkste deel voor absorptie voor veel API
- Groot oppervlak, relatief grote variatie pH in lumen: API deels niet-geïoniseerd
› Dikke darm (colon)
§ pH daalt naar 6,4-7,4
- Metabole activiteit darmflora,
korteketenvetzuren
§ Verblijftijd 6-12 uur
§ Weinig tot geen absorptie API
Galsappen etc. heeft invloed op de
geneesmiddelen. Dikke darm geen opname
plaats, wel aandoening van dikke darm kun je
behandelen met orale medicatie (dat vrij komt in dikke darm cholitis,)
pH-profiel maagdarmkanaal (intelliCaps)
Studie met UMCG, pH profiel van maagdarmkanaal.
Als je die (capsule) aan iemand geeft kan je de pH
meten
Absorptie API uit maagdarmkanaal
belangrijk!
zwakke base of zuur, geneesmiddel moet
oplossen→ dan over membraan→ dan in bloed.
hoeveel is in water opgelost, afhankelijk lading→
minder of meer wateroplosbaar
evenwicht geladen en niet geladen→ over
membraan naar de bloedbaan.
Goed om even door te lezen, practical
pharmaceutics!! (boek)
First-pass metabolisme
belangrijk voor PK, first pass in darmwand en lever, 100% F is
geen firstpass effect (intravenous injectie).
Interactie met voedsel (1+2)
› Voedsel kan maaglediging vertragen
§ Vertraging in absorptie API uit dunne darm
› Voedsel kan pH in maagdarmkanaal veranderen
§ Beïnvloeding pH-afhankelijke absorptie API
› Voedingsbestanddelen kunnen onoplosbare complexen vormen met API
§ Absorptie API wordt verhinderd
› Inname van veel vloeistof verhoogt volume voor dissolutie API
§ Grotere fractie van slecht wateroplosbare API lost op
, § Biologische beschikbaarheid kan veranderen
› Vet voedsel stimuleert galsecretie
§ Emulgerend effect gal verhoogt oplosbaarheid lipofiele API
› Voedsel verhoogt bloedstroom naar maagdarmkanaal
§ Mogelijk verhoogde absorptie API
§ Hogere concentratie API in portaalsysteem lever
§ First-pass effect kan afnemen
› Bepaalde bestanddelen uit voeding en kruidenpreparaten kunnen interfereren met API
metaboliserende enzymen en transporters (P-gp)
§ Farmacokinetische interacties
Er kan heel makkelijk interactie geven van voedsel op het geneesmiddel. Voedsel zou
maagleging vertragen, ook pH veranderingen kunnen optreden (melk vs. cola). Ook weer
invloed oplossen.
Tetracycline en zuivel producten
Soms geneesmiddelen slecht water oplosbaar, geneesmiddel kan je beter opnemen door
patiënt veel te later drinken→ sneller oplossen.
vet voedsel→ stimuleert gal secretie, veel eet→ meer bloed naar darmen→ invloed first
pass
voeding en kruidenpreperaten kunnen invloed hebben PK interactie (grapefruit sap niet
met statines!)
Oraal vast
Vaste orale toedieningsvormen
› Tabletten
§ Directe afgifte, gereguleerde afgifte
› Capsules
§ Hard (poeder, granules)
§ Zacht (vloeistof)
› Poeders
§ Verdeeld, onverdeeld
› Orodispergeerbare preparaten
Ontwerp samenstelling (1)
› Eigenschappen API
§ Oplosbaarheid, deeltjesgrootte, kristalmodificatie, bevochtiging
- Deeltjesgrootte API maximaal 180 micrometer
- Zo nodig deeltjes verkleinen
› Hulpstoffen
§ API wordt nooit zonder verdere toevoeging verwerkt
§ Verkrijgen voldoende poedermassa (vulmiddel)
§ Verbeteren stroming (smeermiddel, glijmiddel)
§ Verbeteren structuur, samenhang (bindmiddel)
§ Verbeteren uiteenvallen (desintegratiemiddel)
§ Verkrijgen gewenste eigenschappen toedieningsvorm (‘performance’)
Algemeen, waar moet je rekening mee houden als je denkt aan de formulering: API, hoe
zit met wateroplosbaarheid, deeltjes grote, lipophilic geneesmiddel (moet je soms wat
aan doen)
veel geneesmiddelen zijn amphor, (minder crystal). Specifieke stoffen kunnen helpen bij
bepaald release—> hulpstoffen hebben hier invloed op.
Ontwerp samenstelling (2)
› Onverenigbaarheden
§ Adsorptie API aan hulpstof(fen) en omgekeerd
Inhoud
1. Algemeen oraal
2. Oraal vast
3. Oraal vloeibaar
Algemeen oraal
Orale toedieningsvormen
› Inname via de mond
§ Tabletten, capsules, dranken
› Na doorslikken
§ Absorptie via maagdarmkanaal
§ Meestal systemisch effect
› Oromucosale preparaten (werkt lokaal in de mond)
§ Mondwassingen, gorgeldranken, mucoadhesieve preparaten
› Vaste orale toedieningsvormen
› Vloeibare orale toedieningsvormen
Biofarmacie oraal
› Farmaceutische beschikbaarheid, absorptiesnelheid en biologische beschikbaarheid
sterk afhankelijk van ontwerp en formulering toedieningsvorm
› Passage: API blootgesteld aan verschillende omstandigheden
§ pH
§ Verblijftijd
§ Enzymen (spijsvertering, metabolisme)
› Mond – slokdarm – maag – dunne darm (duodenum, jejunum, ileum) – dikke darm
(colon) – rectum
De F en absorptie hangt nou samen met de formulering. Gebeurt van alles in
maagdarmkanaal wat absorptie beïnvloed, enzymen, galzouten. Dikke darm geen
absorptie meer plaats. Rectum→rectale toedieningsvormen.
Maagdarmkanaal (1+2)
› Slokdarm (oesophagus)
§ Transportfunctie
§ Tabletten / capsules met corroderende en irriterende API (doxycycline, bisfosfonaten)
kunnen schade veroorzaken als ze in de keel blijven steken: neem ruim water bij inname
› Maag
§ Zuur: pH 1,5-3,0 (extremen: 1,0-5,0)
§ Spijsverteringsenzymen
§ Verblijftijd afhankelijk van voeding en vorm geneesmiddel
- Oplossing van API op lege maag: passage binnen 30 min
- Grote, niet-desintegrerende tablet met vette maattijd: enkele uren
Geneesmiddelen kunnen plakken in de slokdarm, capsule blijft plakken in slokdarm→
geneesmiddel kan dan irritaties veroorzaken. (rechtop in bed belangrijk, en vol glas
water).
Zuur van de maag heeft invloed op de absorptie, veel geneesmiddelen zijn zwakke zuren
en basen → invloed lading⇒ invloed oplosbaarheid.
Nuchtere maag ,vrij kort. Veel gegeten, vette hap→ duurt langer dat geneesmiddel verder
gaat.
,› Dunne darm
§ In duodenum toevoeging pancreassap en gal: pH 6,4-6,8
- pH gehandhaafd in jejunum en proximale ileum
- Terminale ileum: pH 7,1-7,5
§ Verblijftijd 4,5-6 uur
§ Duodenum belangrijkste deel voor absorptie voor veel API
- Groot oppervlak, relatief grote variatie pH in lumen: API deels niet-geïoniseerd
› Dikke darm (colon)
§ pH daalt naar 6,4-7,4
- Metabole activiteit darmflora,
korteketenvetzuren
§ Verblijftijd 6-12 uur
§ Weinig tot geen absorptie API
Galsappen etc. heeft invloed op de
geneesmiddelen. Dikke darm geen opname
plaats, wel aandoening van dikke darm kun je
behandelen met orale medicatie (dat vrij komt in dikke darm cholitis,)
pH-profiel maagdarmkanaal (intelliCaps)
Studie met UMCG, pH profiel van maagdarmkanaal.
Als je die (capsule) aan iemand geeft kan je de pH
meten
Absorptie API uit maagdarmkanaal
belangrijk!
zwakke base of zuur, geneesmiddel moet
oplossen→ dan over membraan→ dan in bloed.
hoeveel is in water opgelost, afhankelijk lading→
minder of meer wateroplosbaar
evenwicht geladen en niet geladen→ over
membraan naar de bloedbaan.
Goed om even door te lezen, practical
pharmaceutics!! (boek)
First-pass metabolisme
belangrijk voor PK, first pass in darmwand en lever, 100% F is
geen firstpass effect (intravenous injectie).
Interactie met voedsel (1+2)
› Voedsel kan maaglediging vertragen
§ Vertraging in absorptie API uit dunne darm
› Voedsel kan pH in maagdarmkanaal veranderen
§ Beïnvloeding pH-afhankelijke absorptie API
› Voedingsbestanddelen kunnen onoplosbare complexen vormen met API
§ Absorptie API wordt verhinderd
› Inname van veel vloeistof verhoogt volume voor dissolutie API
§ Grotere fractie van slecht wateroplosbare API lost op
, § Biologische beschikbaarheid kan veranderen
› Vet voedsel stimuleert galsecretie
§ Emulgerend effect gal verhoogt oplosbaarheid lipofiele API
› Voedsel verhoogt bloedstroom naar maagdarmkanaal
§ Mogelijk verhoogde absorptie API
§ Hogere concentratie API in portaalsysteem lever
§ First-pass effect kan afnemen
› Bepaalde bestanddelen uit voeding en kruidenpreparaten kunnen interfereren met API
metaboliserende enzymen en transporters (P-gp)
§ Farmacokinetische interacties
Er kan heel makkelijk interactie geven van voedsel op het geneesmiddel. Voedsel zou
maagleging vertragen, ook pH veranderingen kunnen optreden (melk vs. cola). Ook weer
invloed oplossen.
Tetracycline en zuivel producten
Soms geneesmiddelen slecht water oplosbaar, geneesmiddel kan je beter opnemen door
patiënt veel te later drinken→ sneller oplossen.
vet voedsel→ stimuleert gal secretie, veel eet→ meer bloed naar darmen→ invloed first
pass
voeding en kruidenpreperaten kunnen invloed hebben PK interactie (grapefruit sap niet
met statines!)
Oraal vast
Vaste orale toedieningsvormen
› Tabletten
§ Directe afgifte, gereguleerde afgifte
› Capsules
§ Hard (poeder, granules)
§ Zacht (vloeistof)
› Poeders
§ Verdeeld, onverdeeld
› Orodispergeerbare preparaten
Ontwerp samenstelling (1)
› Eigenschappen API
§ Oplosbaarheid, deeltjesgrootte, kristalmodificatie, bevochtiging
- Deeltjesgrootte API maximaal 180 micrometer
- Zo nodig deeltjes verkleinen
› Hulpstoffen
§ API wordt nooit zonder verdere toevoeging verwerkt
§ Verkrijgen voldoende poedermassa (vulmiddel)
§ Verbeteren stroming (smeermiddel, glijmiddel)
§ Verbeteren structuur, samenhang (bindmiddel)
§ Verbeteren uiteenvallen (desintegratiemiddel)
§ Verkrijgen gewenste eigenschappen toedieningsvorm (‘performance’)
Algemeen, waar moet je rekening mee houden als je denkt aan de formulering: API, hoe
zit met wateroplosbaarheid, deeltjes grote, lipophilic geneesmiddel (moet je soms wat
aan doen)
veel geneesmiddelen zijn amphor, (minder crystal). Specifieke stoffen kunnen helpen bij
bepaald release—> hulpstoffen hebben hier invloed op.
Ontwerp samenstelling (2)
› Onverenigbaarheden
§ Adsorptie API aan hulpstof(fen) en omgekeerd
