ONTWIKKELING VAN CIMETIDINE
In dit document wordt de ontwikkeling van de eerste H 2-antagonist besproken. Men wou in
de jaren 60 graag een behandeling voor maagzweren, aangezien dat een groot probleem
was. Bedrijven hadden toen nog geen toegang tot receptorexperimenten en hadden toen
ook nog geen bewijs dat er twee histaminereceptoren waren. Men heeft de “nieuwe” H 2-
receptor ontdekt tijdens de ontwikkeling van cimetidine.
Bekomen van een antagonist
Er waren reeds oude antihistaminica ontwikkeld, maar deze hadden nooit een effect op de
maagzuursecretie. Men vroeg zich af of deze op een manier toch een effect konden hebben
en ging terug naar de structuur van histamine om zo aan de hand van modificaties (trial-
and-error) uiteindelijk een antagonist te bekomen. Eerst volgde men de theorie van
Charnière, waarbij er een hydrofobe zesring op de imidazool werd geplaatst (een
benzimidazool) om extra hydrofobe bindingsplaatsen te bezetten. Dit had geen
antagonistisch effect.
Hierna probeerde men om alkylgroepen te introduceren aan histamine op positie 4 of 5 van
de imidazool. Men bekwam zo een selectieve H 2-agonist! De verbinding zorgde voor meer
maagzuursecretie.
Er werden verdere pogingen gedaan om de aminegroep in de zijketen te vervangen door
een andere basische, polaire groep. Men introduceerde een guanidinegroep die zorgde voor
een partieel agonistisch effect. Men bekwam dus een verbinding die antagonistisch effect
vertoonde. Men zag een antagonistisch effect bij hoge concentraties histamine en een
agonistisch effect bij lage concentraties aan histamine (zoals het principe van een partieel
agonist). De partieel agonist was de eerste lead en noemt N-guanylhistamine.
Om verder te werken, moest men vertrekken vanuit een aantal hypothesen. Een hypothese
om het partieel agonistisch karakter uit te leggen is dat er twee verschillende
bindingsplaatsen zijn in de receptor: een voor agonisten en een voor antagonisten. Men
ging ervan uit dat men door verlenging van de zijketen zowel de agonistische als
antagonistische bindingsplaats (die iets verder ligt) kon bezetten. De partieel agonist kon
dus dankzij de verlengde zijketen beide bindingsplaatsen bereiken en zo een gemengd
effect hebben.
1
, De volgende hypothese was gebaseerd op de vorige (die over de twee bindingsplaatsen) en
stelde dat er bij een eindstandige lading op de zijketen zou leiden tot een betere
antagonistische activiteit. Deze hypothese is ontstaan na het zien van de partieel
agonistische activiteit door introductie van de guanidinegroep. Men weet dat guanidine
sterk geladen is (het is een sterke base met hoge pKa) en dat de lading verdeeld wordt over
de drie stikstoffen, dus eigenlijk overheen een groot deel van de zijketen. Men probeerde de
lading op het einde van de keten te houden door invoeren van een zwavel (isothioureum
derivaat). Dit leverde een toegenomen antagonistische activiteit op, maar de verbinding
was nog altijd een partieel agonist: dit duidde erop dat de verbinding nog steeds kon
binden aan de agonist-bindingsplaats. Om dan te testen of het wel degelijk de eindstandige
groepen zijn die interageren met de antagonist-bindingsplaats heeft men een verbinding
gemaakt die slechts één geladen groep had op het einde van de keten en heeft men de
activiteit bekeken. Deze had wel degelijk een gedaalde antagonistische activiteit! Dit
leverde bewijs dat beide eindstandige stikstoffen van de guanidine betrokken zijn bij de
binding aan de antagonist-bindingsplaats.
Verhogen van de antagonistische activiteit
Hierna had men snel een volgende hypothese klaar, namelijk dat de geladen
guanidinegroep interageert met een carboxylaat via twee waterstofbruggen. Men stelde
dus dat beide terminale aminogroepen nodig zijn om de antagonist-bindingsplaats te
binden en dat er bij ontbreken van een amine een waterstofbrug wegvalt en er bijgevolg
lagere antagonistische activiteit is. Dit bleek later inderdaad het geval, maar toen was het
nog allemaal volledig hypothetische wetenschap.
2
In dit document wordt de ontwikkeling van de eerste H 2-antagonist besproken. Men wou in
de jaren 60 graag een behandeling voor maagzweren, aangezien dat een groot probleem
was. Bedrijven hadden toen nog geen toegang tot receptorexperimenten en hadden toen
ook nog geen bewijs dat er twee histaminereceptoren waren. Men heeft de “nieuwe” H 2-
receptor ontdekt tijdens de ontwikkeling van cimetidine.
Bekomen van een antagonist
Er waren reeds oude antihistaminica ontwikkeld, maar deze hadden nooit een effect op de
maagzuursecretie. Men vroeg zich af of deze op een manier toch een effect konden hebben
en ging terug naar de structuur van histamine om zo aan de hand van modificaties (trial-
and-error) uiteindelijk een antagonist te bekomen. Eerst volgde men de theorie van
Charnière, waarbij er een hydrofobe zesring op de imidazool werd geplaatst (een
benzimidazool) om extra hydrofobe bindingsplaatsen te bezetten. Dit had geen
antagonistisch effect.
Hierna probeerde men om alkylgroepen te introduceren aan histamine op positie 4 of 5 van
de imidazool. Men bekwam zo een selectieve H 2-agonist! De verbinding zorgde voor meer
maagzuursecretie.
Er werden verdere pogingen gedaan om de aminegroep in de zijketen te vervangen door
een andere basische, polaire groep. Men introduceerde een guanidinegroep die zorgde voor
een partieel agonistisch effect. Men bekwam dus een verbinding die antagonistisch effect
vertoonde. Men zag een antagonistisch effect bij hoge concentraties histamine en een
agonistisch effect bij lage concentraties aan histamine (zoals het principe van een partieel
agonist). De partieel agonist was de eerste lead en noemt N-guanylhistamine.
Om verder te werken, moest men vertrekken vanuit een aantal hypothesen. Een hypothese
om het partieel agonistisch karakter uit te leggen is dat er twee verschillende
bindingsplaatsen zijn in de receptor: een voor agonisten en een voor antagonisten. Men
ging ervan uit dat men door verlenging van de zijketen zowel de agonistische als
antagonistische bindingsplaats (die iets verder ligt) kon bezetten. De partieel agonist kon
dus dankzij de verlengde zijketen beide bindingsplaatsen bereiken en zo een gemengd
effect hebben.
1
, De volgende hypothese was gebaseerd op de vorige (die over de twee bindingsplaatsen) en
stelde dat er bij een eindstandige lading op de zijketen zou leiden tot een betere
antagonistische activiteit. Deze hypothese is ontstaan na het zien van de partieel
agonistische activiteit door introductie van de guanidinegroep. Men weet dat guanidine
sterk geladen is (het is een sterke base met hoge pKa) en dat de lading verdeeld wordt over
de drie stikstoffen, dus eigenlijk overheen een groot deel van de zijketen. Men probeerde de
lading op het einde van de keten te houden door invoeren van een zwavel (isothioureum
derivaat). Dit leverde een toegenomen antagonistische activiteit op, maar de verbinding
was nog altijd een partieel agonist: dit duidde erop dat de verbinding nog steeds kon
binden aan de agonist-bindingsplaats. Om dan te testen of het wel degelijk de eindstandige
groepen zijn die interageren met de antagonist-bindingsplaats heeft men een verbinding
gemaakt die slechts één geladen groep had op het einde van de keten en heeft men de
activiteit bekeken. Deze had wel degelijk een gedaalde antagonistische activiteit! Dit
leverde bewijs dat beide eindstandige stikstoffen van de guanidine betrokken zijn bij de
binding aan de antagonist-bindingsplaats.
Verhogen van de antagonistische activiteit
Hierna had men snel een volgende hypothese klaar, namelijk dat de geladen
guanidinegroep interageert met een carboxylaat via twee waterstofbruggen. Men stelde
dus dat beide terminale aminogroepen nodig zijn om de antagonist-bindingsplaats te
binden en dat er bij ontbreken van een amine een waterstofbrug wegvalt en er bijgevolg
lagere antagonistische activiteit is. Dit bleek later inderdaad het geval, maar toen was het
nog allemaal volledig hypothetische wetenschap.
2
