HOOFDSTUK 4 : HEMATOLOGISCHE
AANDOENINGEN
DEEL 1 : RODE BLOEDCEL PATHOLOGIE
1. Hemoglobine : structuur en geassocieerde pathologie
Functie rode bloedcellen : ze bevatten hemoglobine, het eiwit dat zuurstof en CO 2 vervoert :
zuurstof v/d longen perifere weefsels EN afvoer CO2 perifere weefsels longen
Hemoglobine bestaat uit 4 proteïnketens (globines) deze bevatten elks een heem groep met
een centraal ijzeratoom
- Heem is een ijzerbevattend porfyrine (tetrapyrrool structuur) – ijzeratoom in het
centrum gecoördineerd met 4 stikstofatomen van de tetrepyrrool en verbonden met
imidazole stikstofatoom van globineketen
1.1. Ijzer
2 vormen Fe2+ (gereduceerd) en Fe3+ (geoxideerd) kan gemakkelijk een elektron
opnemen en afstaan : cruciaal voor zuurstofbindende moleculen
Kringloop van ijzer
- Grootste deel ijzer in het lichaam in de circulerende RBC (2500 mg) en de
macrofagen (600 mg)
- Ongeveer 2/3 van het ijzer bindt zich in hemoglobine
- Per dag recirculatie van 20-25 mg : afbraak van RBC ijzer in macrofagen van de
milt en lever transport uit milt/lever in de circulatie gebonden aan transferrine
teruggave aan erytroïde voorlopercellen in beenmerg
- Dagelijks gering ijzerverlies van 1-2 mg via nieren, fysiologische cel verval huid,
haren en nagels
- Premenopauzale vrouwen : bijkomend verlies door menstruatie
- Ijzer verlies gecompenseerd door opname uit darm
10-20 mg ijzer dagelijkse voeding (slecht oplosbare anorganische Fe 3+ complexen +
betere absorbeerbaar heem uit vlees) – zure maaginhoud betere oplosbaarheid
Apicale membraan enterocyt : reductie van Fe 3+ naar Fe2+ door ferroreductase ijzer
transport in enterocyt via DMT1 (dimetal transporter 1)
Ook directe opname van ijzer gebonden aan heem via HCP-1 (haem carrier protein 1)
Opslag in enterocyt (ferritine) of transport naar portaal plasma via ferroportine en
binding van Fe3+ op transferrine
, Hepatocyt : fungeert als belangrijke ijzeropslagplaats + producent hepcidine
Rol voor ijzer regulerend hormoon hepcidine : bindt aan het ijzer exporterend eiwit
ferroportine (basolaterale membraan van dunne darmcellen en celmembraan van
macrofagen) complex wordt geïnternaliseerd en afgebroken ijzeropname vanuit de
darm naar de bloedbaan en ijzerafgifte vanuit de macrofaag naar de circulatie wordt
afgeremd.
Dus bij verminderde hepcidine productie toename circulerend ijzer door verhoogde
afgifte vanuit enterocyt en door de macrofagen. Normaal fysiologisch proces bij een
ijzerdefficiëntie doch patologisch bij een hereditaire hemochromatose
Bij ontstekingsprocessen (acute fase reactie) maakt de lever na stimulatie door IL-6 meer
hepcidine verandering ijzerdistributie met relatief meer ijzer in het reticulo-
endotheliale systeem en een lage serum ijzerconcentratie minder ijzer voor
erytropoëse : anemie van de chronische ziekte
Onder invloed van EPO maken erytroblasten erytroferrone (ERFE) : dominant negatief
effect op aanmaak van hepcidine
Ons lichaam heeft geen mechanisme om overtollig ijzer uit te scheiden (toxisch)
1.2. Heemsynthese
Ijzerporfyrinecomplex – belangrijk bestanddeel van veel lichaamseiwitten : hemoglobine,
myoglobine, cytochroom-P450 oxidase en katalase
Synthese in alle cellen die mitochondriën bevatten – meest uitgesproken in jonge cellen
van de rode reeks (productie Hb) en in de levercellen
Eerste stap is samengaan van succinyl-CoA en glycine oiv enzym ALA-synthase (ALAS)
delta-aminolevulinezuur (ALA) : pyridoxine is cofactor ! snelheidsbepalende stap
Reeks van stappen oiv specifieke enzymen vorming porfobilinogeen (PBG) vss
porfyrines binding met ijzer: HEEM
8 enzymen betrokken bij heemsynthese, die alle deficiënt kunnen zijn : PORFYRIE
Diagnose : Aantonen stapeling van ALA, PBG, porfyrines in urine, faeces en erytrocyten
- ALA,PBG en uroporfyrine zijn wateroplosbaar urine
- Protoporfyrine niet wateroplosbaar uitscheiding gal en faeces
- Genetisch onderzoek en counseling ! asymptomatische dragers
, 1.3. Globine
HbA = tetrameer bestaande uit 2 α- en 2 β-ketens (bij normale personen > 2 jaar : 96-
98% HbA)
HbA2 bestaat uit 2 α- en 2 δ-ketens (> 2 jaar : 2,5 – 3,5%)
Tijdens intra-uteriene leven : overwicht aan foetaal hemoglobine (HbF : hogere affiniteit
voor O2 foetus zeker genoeg O2) : bestaande uit 2 α- en 2 γ-ketens (pasgeborene : 80%
HbF en 20% HbA) na 3-4 maanden : 80% HbA
Hemoglobinopathie = verzamelnaam voor erfelijke afwijkingen door mutaties in globine
genen. Belangrijkste : alfa en bèta-thalassemie en sikkecelziekte
- Thalassemie komt voor in de kustgebieden die zich uitstrekken van het
Middellandse Zeegebied tot aan de Indonesische archipel
- Dragerschap van thalassemie beschermt tegen ernstige malaria, dit is ook het geval
voor sikkelcelanemie
- Door globale migratie wordt thalassemie net als sikkelcelanemie een mondiaal
probleem
Thalassemie : aandoening die het gevolg is van een deficiënte synthese van één van de
ketens van hemoglobine
- β-thalassemie is een ziekte van de β-ketens : pas duidelijk vanaf 6 e maand
postnataal (want bij HbA)
- α-thalassemie : α-globine is vereist tijdens intra-uteriene leven en postnatale leven
kan zich al in utero en bij geboorte manifesteren
1.3.1. α-thalassemie
4 exemplaren van het α-globine gen
Grote deleties in α-globine gen
- Deletie van alle genen : Hb Barts incompatibel met leven : hydrops foetalis
- Deletie van 3 α-globine genen : α-thalassemia intermedia
- Deletie van 2 of minder α-globine genen : beeld mild tot asymptomatisch : α-
thalassemia minor of trait
AANDOENINGEN
DEEL 1 : RODE BLOEDCEL PATHOLOGIE
1. Hemoglobine : structuur en geassocieerde pathologie
Functie rode bloedcellen : ze bevatten hemoglobine, het eiwit dat zuurstof en CO 2 vervoert :
zuurstof v/d longen perifere weefsels EN afvoer CO2 perifere weefsels longen
Hemoglobine bestaat uit 4 proteïnketens (globines) deze bevatten elks een heem groep met
een centraal ijzeratoom
- Heem is een ijzerbevattend porfyrine (tetrapyrrool structuur) – ijzeratoom in het
centrum gecoördineerd met 4 stikstofatomen van de tetrepyrrool en verbonden met
imidazole stikstofatoom van globineketen
1.1. Ijzer
2 vormen Fe2+ (gereduceerd) en Fe3+ (geoxideerd) kan gemakkelijk een elektron
opnemen en afstaan : cruciaal voor zuurstofbindende moleculen
Kringloop van ijzer
- Grootste deel ijzer in het lichaam in de circulerende RBC (2500 mg) en de
macrofagen (600 mg)
- Ongeveer 2/3 van het ijzer bindt zich in hemoglobine
- Per dag recirculatie van 20-25 mg : afbraak van RBC ijzer in macrofagen van de
milt en lever transport uit milt/lever in de circulatie gebonden aan transferrine
teruggave aan erytroïde voorlopercellen in beenmerg
- Dagelijks gering ijzerverlies van 1-2 mg via nieren, fysiologische cel verval huid,
haren en nagels
- Premenopauzale vrouwen : bijkomend verlies door menstruatie
- Ijzer verlies gecompenseerd door opname uit darm
10-20 mg ijzer dagelijkse voeding (slecht oplosbare anorganische Fe 3+ complexen +
betere absorbeerbaar heem uit vlees) – zure maaginhoud betere oplosbaarheid
Apicale membraan enterocyt : reductie van Fe 3+ naar Fe2+ door ferroreductase ijzer
transport in enterocyt via DMT1 (dimetal transporter 1)
Ook directe opname van ijzer gebonden aan heem via HCP-1 (haem carrier protein 1)
Opslag in enterocyt (ferritine) of transport naar portaal plasma via ferroportine en
binding van Fe3+ op transferrine
, Hepatocyt : fungeert als belangrijke ijzeropslagplaats + producent hepcidine
Rol voor ijzer regulerend hormoon hepcidine : bindt aan het ijzer exporterend eiwit
ferroportine (basolaterale membraan van dunne darmcellen en celmembraan van
macrofagen) complex wordt geïnternaliseerd en afgebroken ijzeropname vanuit de
darm naar de bloedbaan en ijzerafgifte vanuit de macrofaag naar de circulatie wordt
afgeremd.
Dus bij verminderde hepcidine productie toename circulerend ijzer door verhoogde
afgifte vanuit enterocyt en door de macrofagen. Normaal fysiologisch proces bij een
ijzerdefficiëntie doch patologisch bij een hereditaire hemochromatose
Bij ontstekingsprocessen (acute fase reactie) maakt de lever na stimulatie door IL-6 meer
hepcidine verandering ijzerdistributie met relatief meer ijzer in het reticulo-
endotheliale systeem en een lage serum ijzerconcentratie minder ijzer voor
erytropoëse : anemie van de chronische ziekte
Onder invloed van EPO maken erytroblasten erytroferrone (ERFE) : dominant negatief
effect op aanmaak van hepcidine
Ons lichaam heeft geen mechanisme om overtollig ijzer uit te scheiden (toxisch)
1.2. Heemsynthese
Ijzerporfyrinecomplex – belangrijk bestanddeel van veel lichaamseiwitten : hemoglobine,
myoglobine, cytochroom-P450 oxidase en katalase
Synthese in alle cellen die mitochondriën bevatten – meest uitgesproken in jonge cellen
van de rode reeks (productie Hb) en in de levercellen
Eerste stap is samengaan van succinyl-CoA en glycine oiv enzym ALA-synthase (ALAS)
delta-aminolevulinezuur (ALA) : pyridoxine is cofactor ! snelheidsbepalende stap
Reeks van stappen oiv specifieke enzymen vorming porfobilinogeen (PBG) vss
porfyrines binding met ijzer: HEEM
8 enzymen betrokken bij heemsynthese, die alle deficiënt kunnen zijn : PORFYRIE
Diagnose : Aantonen stapeling van ALA, PBG, porfyrines in urine, faeces en erytrocyten
- ALA,PBG en uroporfyrine zijn wateroplosbaar urine
- Protoporfyrine niet wateroplosbaar uitscheiding gal en faeces
- Genetisch onderzoek en counseling ! asymptomatische dragers
, 1.3. Globine
HbA = tetrameer bestaande uit 2 α- en 2 β-ketens (bij normale personen > 2 jaar : 96-
98% HbA)
HbA2 bestaat uit 2 α- en 2 δ-ketens (> 2 jaar : 2,5 – 3,5%)
Tijdens intra-uteriene leven : overwicht aan foetaal hemoglobine (HbF : hogere affiniteit
voor O2 foetus zeker genoeg O2) : bestaande uit 2 α- en 2 γ-ketens (pasgeborene : 80%
HbF en 20% HbA) na 3-4 maanden : 80% HbA
Hemoglobinopathie = verzamelnaam voor erfelijke afwijkingen door mutaties in globine
genen. Belangrijkste : alfa en bèta-thalassemie en sikkecelziekte
- Thalassemie komt voor in de kustgebieden die zich uitstrekken van het
Middellandse Zeegebied tot aan de Indonesische archipel
- Dragerschap van thalassemie beschermt tegen ernstige malaria, dit is ook het geval
voor sikkelcelanemie
- Door globale migratie wordt thalassemie net als sikkelcelanemie een mondiaal
probleem
Thalassemie : aandoening die het gevolg is van een deficiënte synthese van één van de
ketens van hemoglobine
- β-thalassemie is een ziekte van de β-ketens : pas duidelijk vanaf 6 e maand
postnataal (want bij HbA)
- α-thalassemie : α-globine is vereist tijdens intra-uteriene leven en postnatale leven
kan zich al in utero en bij geboorte manifesteren
1.3.1. α-thalassemie
4 exemplaren van het α-globine gen
Grote deleties in α-globine gen
- Deletie van alle genen : Hb Barts incompatibel met leven : hydrops foetalis
- Deletie van 3 α-globine genen : α-thalassemia intermedia
- Deletie van 2 of minder α-globine genen : beeld mild tot asymptomatisch : α-
thalassemia minor of trait
