Samenvatting Embryologie

SAMENVATTING EMBRYOLOGIE

2de BACHELOR GENEESKUNDE

2023-2024



1. Sexuele differen a e en organogenese van het genitaal stelsel
1.1. Inleiding
- urogenitaal stelsel
o bestaat enerzijds uit het uropoë sch stelsel
o anderzijds uit het genitaal stelsel.
 gonaden (eierstokken of zaadballen),
 de inwendige genitaliën
 uitwendige genitaliën
- De ontwikkeling van beide stelsels verloopt grotendeels samen
o ontwikkeling van het uropoë sch systeem in de jd voorop loopt
- Ook is de ontwikkeling van het uropoë sch systeem iden ek bij man en vrouw
o De ontwikkeling van het genitaal systeem hangt af van het genotype
 gene sch bepaald

1.2. SRY gen
- De genitale ontwikkeling wordt gene sch bepaald
o De aanwezigheid van de “Sex-determining Region” op het Y-chromosoom
 zal leiden tot de ontwikkeling van een mannelijk genitaal fenotype
 werd vroeger ook TDF genoemd van Tes s Determining Factor
o Als er geen SRY regio aanwezig is zal er zich een vrouwelijk fenotype ontwikkelen
 Omdat de ontwikkeling van een mannelijk fenotype een transcrip e thv. de
SRY regio vereist, wordt soms gesteld dat de ontwikkeling van een vrouwelijk
fenotype de zogenaamde “default status” vertegenwoordigt
- De ontwikkeling van het geslacht of de sexe verloopt in twee fasen
o Eerst is er de primaire sex determina e die bepaald wordt door de differen a e van
de gonade
o Vervolgens is er is de secundaire sex determina e die bepaald wordt door de
fenotypische differen a e
 De secundaire sex-determina e staat echter in rela e tot de primaire sex-
determina e
o In geval er een Y chromosoom aanwezig is zal er zich een tes s als gonade ontwikkelen
o Een XX genotype daarentegen zal leiden tot de ontwikkeling van een ovarium
- 45,XO Turner syndroom
o De aanwezigheid van een XO genotype leiden tot de ontwikkeling van een afunc oneel
ovarium
o Als er geen gonade aanwezig is zal zich de “default status” ontwikkelen
 een vrouwelijk fenotype




1

,- Moleculair onderzoek van het X en het Y chromosoom
o hee geleid tot de vaststelling dat het Y-chromosoom eigenlijk een als het ware stuk
gemuteerd X-chromosoom is
o Er wordt aangenomen dat ongeveer 300 miljoen jaar geleden een rep elach ge
voorouder van de zoogdieren door muta e een nieuw voor de overleving van de soort
voordelig gen ontwikkelt op één van de autosomen
 Dit nieuwe gen komt dus maar op één van de twee autosoom paren voor
o De sexuele differen a e van rep elen is a ankelijk van de temperatuur bij het
uitbroeden van de eieren
 Een hogere temperatuur zal leiden tot een vrouwelijk individu
 Dit komt omdat aromatase dan meer tot expressie komt en/of ac ever
is
 Dit enzyme zet mannelijke hormonen om tot vrouwelijke hormonen
 Een hogere temperatuur betekent dus een betere omze ng van testosteron
naar oestrogeen
 Het door verdere muta e kan uit zulk gen dan het huidige SRY
ontstaan zijn
 door verdere fouten jdens de recombina e (dele es) zal dit
autosoom paar me er jd nog maar weinig gelijkenis vertonen
 één autosoom bevat nog slechts die genen die belangrijk zijn voor
voortplan ng en overleving
- Het actuele menselijke Y-chromosoom
o bevat wel nog enkele genen waarvan een kopij bestaat op het X-chromosoom
 Sommige van deze genen zijn klassieke housekeeping genes
 Andere zijn tes s-specifiek
 ze zijn dus enkel ac ef ter hoogte van de tes s
- De Y specifieke genen
o welke dus geen kopij op het X-chromosoom hebben
o zijn de genen die instaan voor de primaire sex-determina e (de SRY regio)
o genen die instaan voor de mannelijke gametogenese (de spermatogenese)
o De sex-determining region van het Y chromosoom
 bevindt zich op de korte arm
- SRY-gen is het sleutelgen voor de ontwikkeling van een mannelijk fenotype
o Het gen codeert voor een transcrip efactor die lid is van de HMG-box transcrip e
factor familie
 de HMG box (High Mobility Group) is een DNA bindingsdomein dat bijna
iden ek is bij alle zoogdieren
 Het betre hier een in de evolu e sterk geconserveerde familie van
transcrip efactors die niet onmiddellijk een gen ac veren maar wel een
zogenaamde “DNA bending” induceren
- Het transcrip efactor-proteïne
o herkent de sequen e ATAACAAT
o bindt zich
o vervolgens verschillende delen DNA bij mekaar brengen voor verdere transcrip e
 de DNA helix wordt dus gebogen




2

, o Deze bending is het startsignaal om een cascade andere genen te ac veren
 die uiteindelijk de ongedifferen eerde gonade tot een tes s zullen maken
 = primaire sex-determina e
 De ontwikkeling van een tes s zal op zijn beurt leiden tot de ontwikkeling van
een mannelijk fenotype
 =secundaire sex-determina e
 Wanneer SRY afwezig is of de cascade die door SRY geac veerd dient te
worden deficiënt is (bijvoorbeeld door muta es in SRY)
 zal er zich een ovarium ontwikkelen of zal er zich helemaal geen
gonade ontwikkelen
 In beide gevallen zal de secundaire sex-determina e van het
vrouwelijke type zijn

1.3. Hermafrodi sme en pseudohermafrodi sme
- Hermafrodi sme en pseudohermafrodi sme
o zijn beide vormen van intersexualiteit
- Bij interseksualiteit
o vertoont een lichaam zowel mannelijke als vrouwelijke kenmerken, hetzij fenotypisch,
hetzij geslachtelijk
- Hermafrodi sme
o is een status waarbij een individu beide types gonaden bezit
 dus zowel ovaria als testes
o In de Griekse mythologie
 was Hermaphroditos de zoon van Hermes en Aphrodite
 De nymfe Salmakis werd verliefd op hem en bad tot Zeus dat Hermaphroditos
haar steeds zou lie ebben en bij haar zou blijven
 Braaf als ze was, zorgde de godheid ervoor dat haar wens vervuld werd en
aldus versmolten ze beiden tot één individu
o In de natuur bestaan talrijke voorbeelden van dieren met deze status
 slakken, wormen, sommige vissen,...
- Pseudohermafrodi sme
o is een situa e waarbij de gonade van één geslacht gepaard gaan met de fenotypsiche
kenmerken van het andere geslacht
 Een vrouw bezit bijvoorbeeld testes i.p.v. ovaria
- Vooral hermafrodi sme, maar ook pseudohermafrodi sme
o zijn bij de mens zeldzame klinische en teiten die het gevolg zijn van genotypische
fouten
o sporadisch een man aantreffen met testes doch met afwezigheid van zaadcellen in zijn
ejaculaat (
 = azoöspermie
 Bij verder nazicht kan deze een 46,XX (vrouwelijk dus) karyotype vertonen
 Dankzij moleculaire studies kan men vaak een SRY regio aantonen




3

,  Deze man zal dus zijn ongedifferen ëerde gonade differen ëren in een tes s,
maar zal geen zaadcellen kunnen aanmaken omdat hij de genen die
noodzakelijk zijn voor de spermatogenese niet hee
 Dit uitzonderlijk genotype is het gevolg door een recombina e in de
pseudo-autosomale regio van de korte arm van het Y-chromosoom
met het X-chromosoom
 Hierdoor ontstaat een X-chromosoom die de SRY regio incorporeerde.
 Wanneer een zaadcel met een X-chromosoom dat deze fou eve
recombina e onderging een eicel bevrucht ontstaat dus een 46,XX
individu dat evenwel SRY posi ef is
- Deze uitzonderlijke situa e kan bij muizen geïnduceerd worden
o De 14 kb regio van een muis SRY gen kan geïnjecteerd worden in de pronuclei van
pasbevruchte muizeneicellen.
o Als gevolg hiervan ontstaat een transgene XX/SRY+ muis
 die externe genitaliën vertoont welke iden ek zijn aan een wild-type XY muis
- Bij de mens werden echter eveneens individuen beschreven met een mannelijk fenotype en
een 46,XX SRY nega ef genotype
o Hierdoor ontstond de hypothese dat er onder (“downstream”) het SRY gen een
regulatoir gen-netwerk bestaat
 dat uiteindelijk zal leiden tot de primaire sex-determina e
o aan de hand van zeer zeldzame klinische syndromen
o welke gepaard gaan met discongruen e tussen de primaire en de secundaire sex-
determina e
 een aantal genen van dit regulatoire netwerk beschreven
- De belangrijkste gene sche hoofdrolspelers in het netwerk van de primaire sex-determina e
o het SRY gen
o het SOX-9 gen (SRY-BOX-9)
o SF–1 (Steroidogenic Factor 1)
o het DAX-1 gen (Dosage sensi ve sex reversal Adrenal hypoplasia congenital – cri cal
region of the X chromosome)
o het WNT-4 (Wingless iNTegrated 4)
- Deze genen bevinden zich niet alleen op het X- of het Y-chromosoom maar ook op verschillende
autosomen
o Het DAX-1 gen
 an -tes s gen genoemd
 het codeert voor een nucleaire hormoon receptor
 bevindt zich op het X-chromosoom
 Het gaat als het ware in compe e met het SRY gen dat zich op het Y-
chromosoom bevindt
o Onder normale omstandigheden zal het SRY gen
 zorgen voor een inac va e van het DAX-1 gen
 ac va e van het SF-1 gen
 SF-1 codeert eveneens voor een nucleaire hormoon receptor
 dat op zijn beurt het SOX-9 gen ac veert
 Stroomafwaarts in het netwerk worden hierdoor een aantal andere
transcrip efactoren geac veerd



4