Jan De Hoon
DEEL 5: LOKALE REGULATIESYSTEMEN
FARMACOTHERAPIE VAN INFLAMMATIE
Niet Steroïdale Anti-Inflammatoire Geneesmiddelen (NSAIDs)
• Niet-opioïde analgetica
FYSIOLOGIE VAN PROSTANOÏDEN
• Arachidonzuur (eicasanoïden): 20 koolstofatomen – carboxylgroep ah uiteinde
• Kan verschillende pathways uitgaan
o Via COX (= cyclo-oxygenase) omgezet tot prostanoïden (prostaglandines +
thromboxanen)
▪ Eindproducten die rol spelen in acute inflammatie
o Via LOX (= lipoxygenase) omgezet tot leukotriënen
▪ Eindproducten die rol spelen in chronische inflammatie
• Essentie van NSAIDs = onderdrukken van acute inflammatie DUS remmen van COX
• Rol van COX in ons lichaam: fysiologische productie PG en TX die ndk zijn voor de normale
functie van onze organen
o In heel veel weefsels aanwezig
1) PPG2 en PGH2 (intermediaire PG)
2) Tussenproducten worden verder omgezet in bepaalde eindproducten afh vh weefsel
▪ Bloedvaten: PGI2 (prostacycline) door prostacyclin synthase
• Werkt in op PI-receptor → vasodilatatie
• Andere rol: remming bloedplaatjesaggregatie
▪ PGD2, PGE2, PGF2α … → binden op PG-receptor (GPCR-type)
▪ Bloedplaatjes: thromboxane door thromboxane synthase
• Bloedplaatjesaggregatie + vasoconstrictie
o DUS in normale fysiologische omstandigheden
▪ Prostacycline: anti-aggregerend + vasodilatatie
▪ Thromboxane: pro-aggregerend + vasoconstrictie
o Andere
▪ Centraal zenuwstelsel: PGE2 zorgt voor temperatuur
▪ Luchtwegen: PGI2/PGE2 → bronchodilatatie (stijging diameter)
PGF2α → bronchoconstrictie (daling diameter)
▪ Cardiovasculair: bij endotheelschade (bv roker) is er een overwicht van TX
dus overwicht van pro-aggregatie & vasoconstrictie → acuut hartinfarct
• In utero: connectie truncus pulmonalis en aortaboog (ductus botalli)
→ rechtstreekse shunt naar systeemcirculatie (PGE2/PGI2)
▪ Gastro-intestinaal
• Maag: PGE2 → cytoprotectieve rol
o Verhoogde productie mucus thv maag waardoor maagwand
beschermd wordt en maagzuur minder mucosa afbreekt
o Remmende invloed op HCl productie
o Vaatverwijdend: gunstige invloed op lokale perfusie
(bewaren integriteit maagmucosa)
• Nier: vaatverwijdende PG gaan vaatperfusie bevorderen
, Jan De Hoon
• Geslachtsorganen
o Stimuleren vrouwelijke genitalia
o Menstruatiepijn
o Rol in bevalling (!): dragen bij tot het in gang zetten van de
verweking van de cervix + contracties baarmoeder (in gang
zetten arbeid)
o Vaatverwijdende PG dragen bij tot erectie
• COX-1: constitutief aanwezig (normale fysiologische functies uitoefenen)
• COX-2: induceerbaar (komt tot expressie in situaties van weefselbeschadiging/inflammatie)
o Lokaal verhoogde productie PG bij acute ontsteking
o Vooral lokale weefselbeschadiging leidt tot verhoogde expressie COX-2
o Acute ontsteking: rubor – calor – dolor – tumor
• NSAIDs: het remmen van die COX-activiteit belet de vorming van PG en zo onderdrukken we
de acute inflammatie
o Jammer genoeg zijn de meeste NSAIDs niet COX-2 selectief waardoor ze ook leiden
tot het onderdrukken van de normale COX1-activiteit met als gevolg dat ze
interfereren met de normale fysiologische processen ➔ bijwerkingen!
CHEMIE
• Bijna allemaal zwakke zuren: sterk binden met albumine
• Verhoogde eiwitbinding → verdringingsinteracties!!
WERKINGSMECHANISME EN FARMACODYNAMIEK
• Werkingsmechanisme: target van het GNM is een enzyme + inhibitie daarvan
• De meeste NSAIDs = reversibele niet-selectieve COX-inhibitoren
• Inhibitie van het target (COX-1 & 2): we zien een mooie sigmoïdale curve
o IC50 = concentratie waarbij 50% van het effect optreedt (potentie vh GNM)
o Klein verschil voor de inhibitie van COX-1 en COX-2 bij het molecule Meloxicam
▪ Maar het is nog altijd niet-selectief dus je krijgt sws COX-1 inhibitie en dus
bijwerkingen
o Hoe verder de curves uit elkaar liggen, hoe beter het mogelijk is om COX-2 selectief
te inhiberen → dit is de bedoeling van COXIBS (= vrij selectief voor COX-2)
o Voor sommige NSAIDs is de IC50 voor COX-2 veel kleiner als voor COX-1 en gaat het
dus sneller COX-2 inhiberen dan COX-1
• 4 effecten van COX-inhibitie
o Anti-inflammatoir
o Anti-pyrretisch: productie PG in CZS worden stilgelegd
o Analgetisch (pijnstillend)
o Anti-aggregerend
▪ In normale omstandigheden: evenwicht tussen PGI2 en TX
▪ Gebruik NSAID: verminderde productie PGI2 en dus minder anti-aggregatie
en vasodilatatie MAAR ook minder TX en dus minder pro-aggregatie en
vasoconstrictie
▪ Bloedplaatjes zijn kernloze lichaampjes en sterven af na een dag of 10
▪ Endotheelcellen zijn volwaardige cellen met een kern
▪ NSAID: COX-inhibitie in bloedplaatjes → minder TX productie
▪ Endotheelcellen reageren door actief enzym aan te maken wat compenseert
voor inhibitie → we krijgen dus minder uitgesproken remming van PG dan TX
, Jan De Hoon
▪ PG > TX en dus overwicht van anti-aggregantie en vasodilatatie
▪ We zien dit het sterkst bij aspirine: irreversibele COX-inhibitor → blokkeert
dus voor altijd COX in bloedplaatjes en dus TX
• Dit effect duurt 1 week want daarna beginnen zich pas nieuwe bp te
vormen die TX terug aanmaken
FARMACOKINETIEK
• Hoge eiwitbinding: ze spelen een rol in verdringingsinteracties (!)
• Even goed geabsorbeerd met/zonder voedselinname: meestal aanbevolen om ze te nemen
met voedsel omwille vh feit dat ze een effect kunnen hebben op de maag
o Bij acute intense pijn gaan ze wel sneller werken als je ze nuchter neemt
• Korte vs lange t1/2
o Kort (≤ 6u; 3-4x/dag) → bv Ibuprofen
o Lang (≥ 10u; 1-2x/dag)
o Wanneer kiezen we voor wat? → afhankelijk van de situatie
▪ Chronisch: lang
▪ Acuut: kort
INDICATIES
• Locomotorische “beschadiging”
• Pijn (door weefselbeschadiging)
• Dysmenorroe (pijnlijke maandstonden)
• Persisteren ductus arteriosus
o Kindje in utero: openblijven van ductus botalli is essentieel
o Geboorte: belangrijk dat ductus sluit
o Wanneer geboren met peristerende ductus arteriosus, proberen we de ductus te
doen sluiten adhv gebruik NSAIDs
• Koorts
BIJWERKINGEN
• Gastro-intestinaal
o Cyto-protectieve effecten worden weggenomen → vaak aanleiding tot miserie
o Belangrijkste bijwerking: gastritis, maagdarmulcera, perforaties, …, overlijden
o Om lokale intolerantie te verbeteren: aanraden om dit in te nemen met voedsel
o Vooral bij oudere mensen (>65 jaar): grotere kans op ontwikkeling GI-bijwerkingen
▪ Ook bij alcoholgebruikers
▪ Preventief: PPI (proton pomp inhibitor vb. omeprazol)
→ blokkeren zuurproductie
o Combinatie NSAIDs met corticosteroïden (GC) is fout!!! Uitsluitend gedaan met
toevoeging van PPI!!
▪ Verminderde bloedplaatjes-aggregatie: ulcera in de buurt van een bloedvat
→ kans op GI-bloeding wordt groter
▪ Hoog in GI-stelsel: zwarte stoelgang (mylena) = alarmsymptoom!
▪ Laag in GI-stelsel: rode stoelgang
• Renaal/cardiovasculair
o Vocht en zoutretentie → circulerend volume kan stijgen → vervelend bij mensen die
een minder goede hartfunctie hebben
o NSAIDs: verhoogd risico op oedeem, hartfalen
o Vooral bij oudere pt belangrijk!
, Jan De Hoon
• Overgevoeligheid (antibiotica – NSAIDs)
o Mild: banale roodheid, jeuk
o DRESS = Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
▪ Ontwikkeling huidafwijking (“rash”) tgv gebruik geneesmiddelen
▪ Door behandeling met trimethoprim-sulfamethoxazole
▪ Eosinofilie - exantheem – koorts (drug fever) – lymfadenopathie –
orgaanaantasting (lever, nier, long…)
o APA-syndroom: nasale polyposis, astma en intolerantie tegenover acetylsalicylzuur
en NSAIDs
• Hepatotoxiciteit = vergiftiging lever
o DILI = Drug Induced Liver Injury (diclofenac)
• Myelotoxiciteit = vergiftiging beenmerg
CONTRA-INDICATIES EN RISICOPOPULATIES
• Zwangerschap
o Eenmalig/af&toe kortdurend gebruik van NSAID in 1e trimester: kan
o Vanaf 2e trimester: langer gebruik van NSAIDs kunnen leiden tot problemen
▪ Kunnen placenta passeren en zo de nierfunctie vh kindje verminderen
▪ → minder plassen en dus een tekort aan vruchtwater (oligohydramnios)
o 3 trimester: PG nodig voor ductus botalli
e
▪ NSAIDs: ductus botalli kan in utero sluiten → circulatie blokkeren → perfusie
vd longen tegen gigantische weerstand → R-hartsoverbelasting → gigantisch
probleem bij/na geboorte
▪ Kindje wilt eruit: cervixrijping en baarmoedercontracties remmen door
inname NSAIDs → arbeid uitstellen = fout
▪ NSAID is zowel bij kind als moeder en zal dus bij beide effecten hebben
• Kind: anti-aggregatie → kindje komt als smurf eruit
• Moeder: anti-aggregatie → ongewenst lange bloedingen
• Oudere mensen
o Meer kans op GI-complicaties
o Verdringingsinteracties want ze nemen meer medicatie
o Hoge bloeddruk
o Vochtdecompensatie
o …
→ preventief: PPI
INTERACTIES
• Geen NSAIDs combineren!! (uitz: paracetamol)
o Bv: SSRI (selectieve serotonine re-uptake inhibitoren) = anti-depressiva die ook een
verhoogde aanleiding kunnen geven tot GI-bloedingen
• Bent u allergisch?
• Bent u zwanger? → tot het tegendeel bewezen is!
• Hoe oud bent u? → PPI
• Voorgeschiedenis GI-ulcera → PPI
• Contra-indicatie met andere GNM → extra voorzichtig zijn!
DEEL 5: LOKALE REGULATIESYSTEMEN
FARMACOTHERAPIE VAN INFLAMMATIE
Niet Steroïdale Anti-Inflammatoire Geneesmiddelen (NSAIDs)
• Niet-opioïde analgetica
FYSIOLOGIE VAN PROSTANOÏDEN
• Arachidonzuur (eicasanoïden): 20 koolstofatomen – carboxylgroep ah uiteinde
• Kan verschillende pathways uitgaan
o Via COX (= cyclo-oxygenase) omgezet tot prostanoïden (prostaglandines +
thromboxanen)
▪ Eindproducten die rol spelen in acute inflammatie
o Via LOX (= lipoxygenase) omgezet tot leukotriënen
▪ Eindproducten die rol spelen in chronische inflammatie
• Essentie van NSAIDs = onderdrukken van acute inflammatie DUS remmen van COX
• Rol van COX in ons lichaam: fysiologische productie PG en TX die ndk zijn voor de normale
functie van onze organen
o In heel veel weefsels aanwezig
1) PPG2 en PGH2 (intermediaire PG)
2) Tussenproducten worden verder omgezet in bepaalde eindproducten afh vh weefsel
▪ Bloedvaten: PGI2 (prostacycline) door prostacyclin synthase
• Werkt in op PI-receptor → vasodilatatie
• Andere rol: remming bloedplaatjesaggregatie
▪ PGD2, PGE2, PGF2α … → binden op PG-receptor (GPCR-type)
▪ Bloedplaatjes: thromboxane door thromboxane synthase
• Bloedplaatjesaggregatie + vasoconstrictie
o DUS in normale fysiologische omstandigheden
▪ Prostacycline: anti-aggregerend + vasodilatatie
▪ Thromboxane: pro-aggregerend + vasoconstrictie
o Andere
▪ Centraal zenuwstelsel: PGE2 zorgt voor temperatuur
▪ Luchtwegen: PGI2/PGE2 → bronchodilatatie (stijging diameter)
PGF2α → bronchoconstrictie (daling diameter)
▪ Cardiovasculair: bij endotheelschade (bv roker) is er een overwicht van TX
dus overwicht van pro-aggregatie & vasoconstrictie → acuut hartinfarct
• In utero: connectie truncus pulmonalis en aortaboog (ductus botalli)
→ rechtstreekse shunt naar systeemcirculatie (PGE2/PGI2)
▪ Gastro-intestinaal
• Maag: PGE2 → cytoprotectieve rol
o Verhoogde productie mucus thv maag waardoor maagwand
beschermd wordt en maagzuur minder mucosa afbreekt
o Remmende invloed op HCl productie
o Vaatverwijdend: gunstige invloed op lokale perfusie
(bewaren integriteit maagmucosa)
• Nier: vaatverwijdende PG gaan vaatperfusie bevorderen
, Jan De Hoon
• Geslachtsorganen
o Stimuleren vrouwelijke genitalia
o Menstruatiepijn
o Rol in bevalling (!): dragen bij tot het in gang zetten van de
verweking van de cervix + contracties baarmoeder (in gang
zetten arbeid)
o Vaatverwijdende PG dragen bij tot erectie
• COX-1: constitutief aanwezig (normale fysiologische functies uitoefenen)
• COX-2: induceerbaar (komt tot expressie in situaties van weefselbeschadiging/inflammatie)
o Lokaal verhoogde productie PG bij acute ontsteking
o Vooral lokale weefselbeschadiging leidt tot verhoogde expressie COX-2
o Acute ontsteking: rubor – calor – dolor – tumor
• NSAIDs: het remmen van die COX-activiteit belet de vorming van PG en zo onderdrukken we
de acute inflammatie
o Jammer genoeg zijn de meeste NSAIDs niet COX-2 selectief waardoor ze ook leiden
tot het onderdrukken van de normale COX1-activiteit met als gevolg dat ze
interfereren met de normale fysiologische processen ➔ bijwerkingen!
CHEMIE
• Bijna allemaal zwakke zuren: sterk binden met albumine
• Verhoogde eiwitbinding → verdringingsinteracties!!
WERKINGSMECHANISME EN FARMACODYNAMIEK
• Werkingsmechanisme: target van het GNM is een enzyme + inhibitie daarvan
• De meeste NSAIDs = reversibele niet-selectieve COX-inhibitoren
• Inhibitie van het target (COX-1 & 2): we zien een mooie sigmoïdale curve
o IC50 = concentratie waarbij 50% van het effect optreedt (potentie vh GNM)
o Klein verschil voor de inhibitie van COX-1 en COX-2 bij het molecule Meloxicam
▪ Maar het is nog altijd niet-selectief dus je krijgt sws COX-1 inhibitie en dus
bijwerkingen
o Hoe verder de curves uit elkaar liggen, hoe beter het mogelijk is om COX-2 selectief
te inhiberen → dit is de bedoeling van COXIBS (= vrij selectief voor COX-2)
o Voor sommige NSAIDs is de IC50 voor COX-2 veel kleiner als voor COX-1 en gaat het
dus sneller COX-2 inhiberen dan COX-1
• 4 effecten van COX-inhibitie
o Anti-inflammatoir
o Anti-pyrretisch: productie PG in CZS worden stilgelegd
o Analgetisch (pijnstillend)
o Anti-aggregerend
▪ In normale omstandigheden: evenwicht tussen PGI2 en TX
▪ Gebruik NSAID: verminderde productie PGI2 en dus minder anti-aggregatie
en vasodilatatie MAAR ook minder TX en dus minder pro-aggregatie en
vasoconstrictie
▪ Bloedplaatjes zijn kernloze lichaampjes en sterven af na een dag of 10
▪ Endotheelcellen zijn volwaardige cellen met een kern
▪ NSAID: COX-inhibitie in bloedplaatjes → minder TX productie
▪ Endotheelcellen reageren door actief enzym aan te maken wat compenseert
voor inhibitie → we krijgen dus minder uitgesproken remming van PG dan TX
, Jan De Hoon
▪ PG > TX en dus overwicht van anti-aggregantie en vasodilatatie
▪ We zien dit het sterkst bij aspirine: irreversibele COX-inhibitor → blokkeert
dus voor altijd COX in bloedplaatjes en dus TX
• Dit effect duurt 1 week want daarna beginnen zich pas nieuwe bp te
vormen die TX terug aanmaken
FARMACOKINETIEK
• Hoge eiwitbinding: ze spelen een rol in verdringingsinteracties (!)
• Even goed geabsorbeerd met/zonder voedselinname: meestal aanbevolen om ze te nemen
met voedsel omwille vh feit dat ze een effect kunnen hebben op de maag
o Bij acute intense pijn gaan ze wel sneller werken als je ze nuchter neemt
• Korte vs lange t1/2
o Kort (≤ 6u; 3-4x/dag) → bv Ibuprofen
o Lang (≥ 10u; 1-2x/dag)
o Wanneer kiezen we voor wat? → afhankelijk van de situatie
▪ Chronisch: lang
▪ Acuut: kort
INDICATIES
• Locomotorische “beschadiging”
• Pijn (door weefselbeschadiging)
• Dysmenorroe (pijnlijke maandstonden)
• Persisteren ductus arteriosus
o Kindje in utero: openblijven van ductus botalli is essentieel
o Geboorte: belangrijk dat ductus sluit
o Wanneer geboren met peristerende ductus arteriosus, proberen we de ductus te
doen sluiten adhv gebruik NSAIDs
• Koorts
BIJWERKINGEN
• Gastro-intestinaal
o Cyto-protectieve effecten worden weggenomen → vaak aanleiding tot miserie
o Belangrijkste bijwerking: gastritis, maagdarmulcera, perforaties, …, overlijden
o Om lokale intolerantie te verbeteren: aanraden om dit in te nemen met voedsel
o Vooral bij oudere mensen (>65 jaar): grotere kans op ontwikkeling GI-bijwerkingen
▪ Ook bij alcoholgebruikers
▪ Preventief: PPI (proton pomp inhibitor vb. omeprazol)
→ blokkeren zuurproductie
o Combinatie NSAIDs met corticosteroïden (GC) is fout!!! Uitsluitend gedaan met
toevoeging van PPI!!
▪ Verminderde bloedplaatjes-aggregatie: ulcera in de buurt van een bloedvat
→ kans op GI-bloeding wordt groter
▪ Hoog in GI-stelsel: zwarte stoelgang (mylena) = alarmsymptoom!
▪ Laag in GI-stelsel: rode stoelgang
• Renaal/cardiovasculair
o Vocht en zoutretentie → circulerend volume kan stijgen → vervelend bij mensen die
een minder goede hartfunctie hebben
o NSAIDs: verhoogd risico op oedeem, hartfalen
o Vooral bij oudere pt belangrijk!
, Jan De Hoon
• Overgevoeligheid (antibiotica – NSAIDs)
o Mild: banale roodheid, jeuk
o DRESS = Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
▪ Ontwikkeling huidafwijking (“rash”) tgv gebruik geneesmiddelen
▪ Door behandeling met trimethoprim-sulfamethoxazole
▪ Eosinofilie - exantheem – koorts (drug fever) – lymfadenopathie –
orgaanaantasting (lever, nier, long…)
o APA-syndroom: nasale polyposis, astma en intolerantie tegenover acetylsalicylzuur
en NSAIDs
• Hepatotoxiciteit = vergiftiging lever
o DILI = Drug Induced Liver Injury (diclofenac)
• Myelotoxiciteit = vergiftiging beenmerg
CONTRA-INDICATIES EN RISICOPOPULATIES
• Zwangerschap
o Eenmalig/af&toe kortdurend gebruik van NSAID in 1e trimester: kan
o Vanaf 2e trimester: langer gebruik van NSAIDs kunnen leiden tot problemen
▪ Kunnen placenta passeren en zo de nierfunctie vh kindje verminderen
▪ → minder plassen en dus een tekort aan vruchtwater (oligohydramnios)
o 3 trimester: PG nodig voor ductus botalli
e
▪ NSAIDs: ductus botalli kan in utero sluiten → circulatie blokkeren → perfusie
vd longen tegen gigantische weerstand → R-hartsoverbelasting → gigantisch
probleem bij/na geboorte
▪ Kindje wilt eruit: cervixrijping en baarmoedercontracties remmen door
inname NSAIDs → arbeid uitstellen = fout
▪ NSAID is zowel bij kind als moeder en zal dus bij beide effecten hebben
• Kind: anti-aggregatie → kindje komt als smurf eruit
• Moeder: anti-aggregatie → ongewenst lange bloedingen
• Oudere mensen
o Meer kans op GI-complicaties
o Verdringingsinteracties want ze nemen meer medicatie
o Hoge bloeddruk
o Vochtdecompensatie
o …
→ preventief: PPI
INTERACTIES
• Geen NSAIDs combineren!! (uitz: paracetamol)
o Bv: SSRI (selectieve serotonine re-uptake inhibitoren) = anti-depressiva die ook een
verhoogde aanleiding kunnen geven tot GI-bloedingen
• Bent u allergisch?
• Bent u zwanger? → tot het tegendeel bewezen is!
• Hoe oud bent u? → PPI
• Voorgeschiedenis GI-ulcera → PPI
• Contra-indicatie met andere GNM → extra voorzichtig zijn!
