samenvatting immuniteit en infecties, niet altijd in balans

H3: EXCESSIEVE REACTIES IN IMMUUNDEFICIËNTE SITUATIES


1. CGD
= chronische granulomateuze ziekte
Defect NADPH oxidase -> geen ROI aanmaak -> bacterien moeilijk verwijderen
ROI => fagocytose doden




Resultaat: granuloma
- Macrofagen actiever -> meer TNF en IL6 -> gezond weefsel aantasten
- Necrotische kern & bloeding

2. APECED
- Gevoelig voor candida infecties
- Misvormd gebit, nagels
- Geen zweetklieren
- Neg selectie T cellen = cellen die eigen AG herkennen weg
Hier: AIRE defect => neg selectie defect

3. IPEX syndroom (IBD)
- FOXP3 defect
- Vaak: Chron disease
- Colitis ulcerosa
- Diarree, gewichtsverlies, vermoeidheid
- Ontsteking spijsverteringskanaal
- Treg cel: veel IL2-R => wegzuigen => niet meer vrij
voor effector T cellen
Hier: geen Treg cellen => actievere T cellen




1

, 4. BLS type I
- TAP: stukken uit proteasoom in ER brengen -> presentatie op MHC I
Hier: geen TAP => lege MHC => cellen zonder MHC I => killing door NK cellen
- Infectie => minder MHC I => killing door NK cellen

5. sJIA (systemic juvenile idiopathic arthritis)
= IFNg-R deficientie
- geen auto-immuunziekte!
- Wel auto-inflammatoire ziekte
= meer pro inflammatoire cytokinen
- 1 vorm van JIA
- Kan door MAS komen
Klinisch Laboratorisch
Artritis Anemie
Dagelijkse koorts Granulocytose
Verdwijnende erythemateuze uitslag Thrombocytose
Lymfekliervergroting CRP groter
Hepato- en splenomegalie Cytokine storm
Groeiachterstand NK cellen deficient

IFNg
- Virale replicatie verstoren
- Uit NK en Th1 cellen
- Proinflammatoire & anti-inflammatoire pathways starten
- Macrofaag activerend
 Pro inflammatie in sJIA?
NEE: weinig IFNg, veel IL18 (induceert IFNg)

Muismodel maken
Aanname:
- Trigger als kind
- sJIA > genetische aanleg
DUS: ziekte in muizen door genetische deficientie te induceren
> compleet Freud adjuvans (CFA) in IFNg KO muizen

WT muis met CFA IFNg KO muis met CFA
Klinisch Lymfekliervergroting Artritis
Splenomegalie Uitslag
Lymfekliervergroting
Splenomegalie
Groeiachterstand
Hematologisch Granulocytose Anemie
Thrombocytose Granulocytose
Thrombocytose
Hemofagoytose
Immunopathologisch Cytokine storm
NK cel deficientie
DUS: IFNg afwezig => vatbaarder voor sJIA
DUS: WT minder ziek => goede controle groep!

2

, NI WT CFA WT NI KO CFA KO
IL6 Geen Weinig Weinig Veel
IL17 Geen Weinig Geen Veel
IFNg => IL17 remmen
NK cellen Actief Matig actief Weinig actief Inactief
(doden
gelabelde
tumorcellen)
CD4 cellen NI CFA CFA + CD4 neg
invloed op
symptomen?
Milt gewicht Normaal Hoger Hoogst
RBC Normaal Laag Normaal
Granulocyten Normaal Hoogst Hoger
Plaatjes Normaal Hoger Hoogst
Conclusie: CD4 cellen zijn verantwoordelijk voor deel van de symptomen

IL17 bestuderen
- ASen tegen IL17, IL23 en IL12
- IL12 en IL23 blokkeren => IL17 aanmaak blokkeren
- IL23 => CD4 wordt Th17 cel
Alle soorten ASen
- In CFA KO muizen
- Verminderde symptomen
- Geen splenomegalie
- Geen granulocytose
DUS: neutralisatie IL17 en IL23 voorkomen symptomen

Hypothese pathogenese




3

, DUS: sJIA hebben geen defect IFNg!
- Lage productie IFNg
- IL18 -> IFNg, maar IL18 hoog
- IFNg -> cytokinen, maar lage cytokinen
- DUS: fout in signaling pathway
= defect in fosforylatie IL18 => geen IFNg aanmaak
Pro inflammatie Anti inflammatie
MHC I inductie Treg cellen maken
ROS maken Th17 inhiberen
ICAM & TNF expressie => chemotaxis Oscteoclast vorming inhiberen
ZIEK: deze rol valt weg
 Vatbaarder voor infecties
 Auto inflammatie
 Triggeren immuuncellen

6. HLH
= hemophagocytic lymphohistiocytosis
1) Hemofagocytose
2) Lymfohistiocytose
 Systemische hyperinflammatie
 Multi orgaan falen
 Mortaliteit

Klinisch Laboratorisch
Koorts Pancytopenie
Spleno- hepatomegalie Te veel ijzer
Lymfadenopathie Te veel TG en bilirubine
Lever disfunctie Verhoogde leverenzymen
Oedeem, uitslag Te laag fibrinogeen
CZS disfunctie Minder cel toxiciteit
Multi orgaan falen Te weinig Na
Verhoogd IL2-R = CD25
a. Primaire HLH
Pathogenese
= mutatie in genen voor granule cytotoxiciteit




4